核医学分子影像探针应用于神经内分泌肿瘤的研究进展

Abstract

神经内分泌肿瘤起源于神经嵴来源的神经内分泌细胞，可分泌多种胺和多肽激素进入全身循环。核医学分子影像探针在神经内分泌肿瘤的早期诊断、临床分期、治疗方案选择、复发和转移病灶的探查中具有重要意义，临床可根据神经内分泌肿瘤细胞增殖及分化程度、细胞表面的分子表达、肿瘤部位选择分子影像探针进行个体化显像。本文就葡萄糖类似物显像剂、生长抑素类似物显像剂、胺前体类显像剂、激素类似物显像剂和酶抑制剂类显像剂等核医学分子影像探针在神经内分泌肿瘤诊断和治疗中的发展及应用进行综述。

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NET）;计算机断层扫描（computed tomography，CT）;磁共振（magnetic resonance，MR）;生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）;生长抑素类似物（somatostatin analogs，SSA）;氟-氟代脱氧葡萄糖（F-fluorodeoxyglucose，F-FDG）;正电子发射断层显像（positron emission tomography，PET）;最大标准摄取值（maximum standard uptake value，SUV）;碘（I）;铟（In）;锝（Tc）;单光子发射计算机体层摄影（single-photon emission computed tomography，SPECT）;镓（Ga）;食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）;多肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）;钆（Y）;镥（Lu）;多巴胺（dopamine，DOPA）;碳（C）;F-L-6-氟-3，4-二羟基苯丙氨酸（6-F-fluoro-L-3,4-dihydroxyphenylalanine，F-FDOPA）;1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸（1，4，7，10-tetraazacyclodode-cane-1，4，7，10-tetraacetic acid,DOTA）;1，4，7-三氮杂环壬烷-1，4，7-四乙酸（1,4,7-triazacyclononane-1，4，7-tri-acetic acid,NOTA）;

NET起源于神经嵴来源的神经内分泌细胞，具有神经内分泌表型并可产生多肽类激素。NET可发生在全身各个部位，以胃肠胰最多见（约67%），其次是肺（约20%），也可在甲状腺、胆管和肝脏、支气管和肺、肾上腺髓质、副神经节、甲状旁腺以及其他部位零星出现 ^{[ 1- 2]} 。根据有丝分裂计数及Ki-67标记指数，NET可分为低级别G1（Ki-67≤2%，核分裂数<2）、中级别G2（2%<Ki-67≤ 20%，核分裂数为2~20）及高级别G3（Ki-67>20%或核分裂数>20）。2017年世界卫生组织在此基础上将G3期胃肠胰NET分为高级别NET（20%≤Ki-67<55%）和低分化神经内分泌癌（Ki-67≥ 55%） ^[3] 。NET异质性明显，G1~G3级肿瘤均可发生全身转移，且部分肿瘤的原发灶和转移灶也存在不同分级 ^[4] 。NET临床早期诊断率较低，多数患者为检查中偶然发现，确诊时常处于临床晚期，且约20%的NET无法明确原发灶 ^[5] 。

增强CT和MR可为明确原发灶位置、局部和远处转移等提供详细、准确的解剖学信息，对确定最佳手术方案及治疗选择至关重要。NET原发灶和转移灶常规表现为动脉期明显强化，延迟强化减退，但解剖成像的准确性受到病变大小和形态的限制，细微病灶易漏诊。超声成像对浅表脏器如甲状腺、乳腺、肝脏等的诊断具有无创、便捷、准确率高的优点，是胰腺和十二指肠肿瘤最灵敏的检查方法之一，但检测结果受检查者的经验影响较大，在NET患者的疗效评估及预后随访中应用局限 ^[6] 。

核医学可以利用放射性核素标记分子探针进行全身显像，并可根据肿瘤细胞增殖及分化程度、SSTR表达提供个体化显像方案。核医学显像用于NET的探针主要包括葡萄糖类似物显像剂、SSA显像剂、胺前体类显像剂、激素类似物显像剂和酶抑制剂类显像剂等（ 表1）。本文就上述核医学分子影像探针在NET诊断中的应用研究进展进行综述。

表 1 神经内分泌肿瘤（NET）分子影像探针及其临床应用

Table 1 Application of molecular probes in nuclear imaging of neuroendocrine tumors （NET）

探针类型	显像剂	检查方法	适用类型	优点	缺点
葡萄糖类似物	18F-FDG	PET/CT、PET/MR	中高级别NET	广谱肿瘤显像剂，能用于高级别（G3）NET	对低级别（G1~G2）NET敏感度低
生长抑素类似物	123I/ 111In-奥曲肽（喷曲肽）	γ相机、SPECT、SPECT/CT	SSTR表达NET，包括胃肠胰NET、肺类癌、嗜铬细胞瘤及副交感神经节瘤；PRRT治疗前影像学评估	最早进入临床的生长抑素受体类显像剂	受显像设备影响，分辨率较低、肝脏生理性摄取高
	68Ga-DOTA-多肽	PET/CT、PET/MR	可与SSTR高表达的NET特异性结合，PRRT治疗前影像评估	合成成本较高，产量较低
	18F-AlF-NOTA-奥曲肽	PET/CT、PET/MR	肝脏本底较低， 18F半衰期较长，利于临床推广	相关文献报道较少
胺前体类	11C-5-羟色胺	PET/CT、PET/MR	所有类型的NET，包括类癌及胰腺内分泌瘤	适用于SSTR表达不确定NET	11C半衰期短，生产复杂，产量较低，应用受限
	18F-FDOPA	PET/CT、PET/MR	分化好、血清素A升高的NET，尤其是低SSTR表达或表达不确定的 NET	适用于SSTR表达不确定的或中肠型NET	胰腺本底较高
激素类似物	131I/ 123I/间碘卞胍	SPECT、SPECT/CT	嗜铬细胞瘤及神经节瘤	肾上腺髓质显像剂，核素治疗评估	所标记放射性核素生物半衰期过短或过长
11C-羟基麻黄碱	PET/CT、PET/MR	嗜铬细胞瘤	在嗜铬细胞瘤中的敏感度和特异性高	对染色体遗传相关的NET不敏感
酶抑制剂	11C-依托咪酯	PET/CT、PET/MR	肾上腺皮质来源肿瘤	肾上腺皮质来源的NET	11C半衰期短，不利于储存及运输
	123I-碘甲咪唑	SPECT、SPECT/CT	肾上腺皮质癌	123I半衰期长（13.2 h）

¹⁸F-FDG： ¹⁸氟-氟代脱氧葡萄糖；PET：正电子发射断层显像；CT：计算机断层扫描；MR：磁共振； ¹²³I： ¹²³碘； ¹¹¹In： ¹¹¹铟；SPECT：单光子发射计算机体层摄影； ⁶⁸Ga： ⁶⁸镓；SSTR：生长抑素受体；PRRT：多肽受体放射性核素治疗； ¹¹C： ¹¹碳； ¹⁸F-FDOPA： ¹⁸F-L-6-氟-3，4-二羟基苯丙氨酸；DOTA：1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸；NOTA：1，4，7-三氮杂环壬烷-1，4，7-四乙酸

1葡萄糖类似物显像剂

¹⁸F-FDG是临床最常用的广谱肿瘤显像剂，其摄取和滞留主要取决于葡萄糖转运体的表达及磷酸化水平 ^[7] ，对分化程度低、恶性程度高的肿瘤敏感度较高。对 ¹⁸F-FDG PET显像阳性的中高级别NET分析发现，PET的半定量参数SUV _max与肿瘤体积及Ki-67水平呈正相关，与缺氧诱导因子信号通路激活相关的希佩尔-林道病肿瘤抑制蛋白呈负相关 ^[8] ，即SUV _max较大的高级别NET细胞增殖能力更强，更具恶性潜能，且更易出现治疗后乏氧抵抗。高级别NET（如肺小细胞癌、甲状腺髓样癌等）具有高度侵袭性，糖代谢水平高， ¹⁸F-FDG PET/CT诊断高级别NET的敏感度高 ^[9] 。研究显示， ¹⁸F-FDG PET/CT对肺小细胞癌的原发灶和转移灶均表现为明显高摄取，可改变约10%患者的治疗前分期 ^[10] 。目前， ¹⁸F-FDG普遍用于甲状腺髓样癌患者的术前诊断和术后随访。Kauhanen 等 ^[11] 对1995至2010年发表的关于 ¹⁸F-FDG在甲状腺髓样癌患者术后复发及转移评估荟萃分析发现， ¹⁸F-FDG PET或PET/CT显像在甲状腺髓样癌患者术后复发转移灶探寻中的敏感度可达80%，尤其适用于术后伴降钙素水平升高（>1000 pg/mL）、降钙素倍增时间缩短、癌胚抗原水平升高及术后病理组织Ki-67高水平的患者。

2生长抑素类似物显像剂

生长抑素是广泛分布于神经系统的多肽，具有抑制生长激素释放、抑制胰腺和胃肠激素释放的作用。NET细胞表面可表达丰富的SSTR，放射性核素标记的生长抑素可以与肿瘤细胞膜上的SSTR特异性结合，通过放射性核素的介导作用对肿瘤进行定位和诊断。

自20世纪90年代以来， ¹²³I、 ¹¹¹In、 ^99mTc标记的SSA如 ¹²³I-奥曲肽、 ¹¹¹In-喷曲肽不断涌入，应用于γ照相机、SPECT或SPECT/CT单光子核素显像。但该类SSTR显像技术受γ照相机及SPECT分辨率较低、肝脏高生理性摄取及放射性药物物理特征不理想等因素的影响，虽然诊断敏感度高（82%~95%），但特异度低（50%~80%），对小病灶的检出率低 ^[12] 。

⁶⁸Ga标记的DOTA结合生长抑素类似物（DOTATOC、DOTANOC、DOTATATE）是一组能够与NET细胞过量表达的SSTR特异性结合的PET显像剂，其PET/CT显像具有更高的特异性和图像分辨率，在病灶检出和临床分期中具有明显优势。通过对22篇文献共2015例患者荟萃分析发现， ⁶⁸Ga-DOTA-SSA诊断胸腹部NET的敏感度和特异度分别为93%（95% CI：91%~94%）和96%（95% CI：95%~98%） ^[12] 。 ⁶⁸Ga-DOTATOC于2016年被美国FDA批准上市。与 ⁶⁸Ga-DOTATOC相比， ⁶⁸Ga-DOTATATE是更具特异性的2型SSTR PET示踪剂，其对2型SSTR的亲和力是 ¹¹¹In-喷曲肽的100倍。 ⁶⁸Ga-DOTATOC、 ⁶⁸Ga-DOTANOC虽然也能与2型SSTR结合，但对其他SSTR亚型也存在一定的亲和力。例如， ⁶⁸Ga-DOTANOC对SSTR 3型和5型具有良好的亲和力， ⁶⁸Ga-DOTATOC 亦能与SSTR 5型结合（亲和力低于 ⁶⁸Ga-DOTANOC） ^[13] 。除胃肠胰NET外， ⁶⁸Ga-DOTA-SSA PET/CT显像还可应用于肺类癌 ^[14] 、嗜铬细胞瘤及副神经节瘤的定位和诊断以及甲状腺髓样癌患者的术后随访 ^[15] 。Herrmann等 ^[16] 选取了100例NET疑似患者进行 ⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT显像（应答率为88%），发现该检查结果改变了53例（60%）患者的临床分期，其中20例（23%）原计划接受化疗的患者转为非化疗治疗，6例（7%）患者由观察随访转为其他治疗方案，在很大程度上改变了NET患者的治疗决策。

然而 ⁶⁸Ga的半衰期相对较短（68 min），总活性产量低；此外， ⁶⁸Ga正电子能量较高，图像质量不如 ¹⁸F。 ¹⁸F作为临床PET显像中最为常见的放射性核素，其半衰期较长（110 min），可通过回旋加速器大量生产并远距离运输，并具有更高的空间分辨率。但 ¹⁸F标记SSA技术要求较高，之前一直停留在临床前基础实验阶段。2019年，中南大学湘雅医学院在国内首次合成 ¹⁸F-AlF-NOTA-奥曲肽，其病灶检出率明显优于 ¹⁸F-FDG PET/CT，尤其是对于G2期NET患者 ^[17] 。此外， ¹⁸F-AlF-NOTA-奥曲肽的肝脏生理性摄取较 ⁶⁸Ga-DOTATATE低，在肝转移瘤的诊断方面可能更具优势，但需要进一步研究。

与核医学SSTR显像同时发展的还有放射性核素治疗。目前以SSTR为靶点，通过PET或SPECT显像进行诊断和评估，并在此指导下进行PRRT；这种一体化、个体化的精准诊疗模式疗效显著且安全性良好 ^[18] 。治疗性放射性核素（ ⁹⁰Y或 ¹⁷⁷Lu）标记DOTATOC形成的治疗性探针可特异性结合SSTR表达阳性的NET及其转移灶 ^[19] ，从而起到靶向治疗的作用。2018年2月美国FDA批准将 ¹⁷⁷Lu-DOTATATE用于NET患者，标志着这种精准诊疗一体化的核医学新技术成为被临床认可的NET的有效治疗手段。临床上，SSTR-PET可作为初诊、选择接受PRRT患者首选的影像学检查方法。随着NET分级上升，肿瘤细胞的异型性及增殖活力变强，细胞表面表达的SSTR减少，SSTR-PET对NET的检出率降低，FDG-PET检出率逐渐增加，两者存在互补关系。 ¹⁸F-FDG PET联合SSTR-PET功能影像可进行全身肿瘤分级和肿瘤异质性评估（包括SSTR的表达）。与传统的组织病理学肿瘤分级方法相比，这种联合功能影像的评估方式具有整体性、便捷性、无侵袭性及可避免采样误差等优点，可为患者制订治疗方案提供更精准的参考。如仅SSTR-PET阳性的患者采用生长抑素化疗方法及PRRT即可获得较好的治疗效果；但对于SSTR-PET和FDG-PET均阳性的患者，则须在靶向治疗的基础上增加其他细胞毒性化疗方案。

3胺前体类显像剂

NET能够从细胞外摄取胺前体，并通过氨基脱羧酶的作用生成相应的胺，如DOPA、5-羟色胺和多肽激素等。利用NET肿瘤细胞能吸收及转化胺前体物质这一特性，可有选择性地使用放射性核素标记胺前体类似物作为显像剂。 ¹¹C-5-羟色胺和 ¹⁸F-FDOPA是较早研制的胺前体类显像剂。

3.1C-5-羟色胺

5-羟色胺受体显像适用于几乎所有类型的NET，其对类癌和胰腺内分泌瘤均可显像，对良性胰岛素瘤、无功能性胰腺NET及神经内分泌癌敏感度较低，但整体优于SSTR显像及常规CT扫描 ^[20] 。由于 ¹¹C-5-羟色胺标记合成复杂、半衰期较短，限制了其在临床中的应用，相关研究报道也较少。

3.2多巴胺类显像剂

L-DOPA是神经递质多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素的前体， ¹⁸F-FDOPA是L-DOPA类似物，进入人体后参与中枢及外周代谢并显像，其摄取和滞留与L氨基酸转运蛋白的表达及氨基酸脱羧酶的活动有关 ^[21] 。

多巴胺类显像剂适用于大部分的NET，尤其是分化较好或血清素A明显升高的NET ^[22] 。有文献报道在嗜铬细胞瘤、副神经节瘤中，18F-DOPA PET/CT优于常规 ¹³¹I-间碘卞胍平面闪烁成像 ^{[ 23- 24]} 。目前，使用 ¹⁸F-FDOPA进行NET成像的主要适应证为SSTR表达低或不确定的肿瘤，如神经外胚层肿瘤。此外， ¹⁸F-FDOPA作为儿茶酚胺代谢途径的示踪剂，可作为甲状腺髓样癌、空肠回肠NET、嗜铬细胞瘤、怀疑转移的神经母细胞瘤和副神经节瘤的分子影像探针 ^[25] 。Imperial等 ^[26] 对27例常规影像检查及SSTR显像阴性的NET患者进行 ¹⁸F-FDOPA PET/CT显像，共发现12例患者（均经手术证实，敏感度为44%）的原发灶，其对转移灶的检出能力也优于SSTR荧光显像。此外，研究人员通过不同的合成方法增加放射性药物的性能。Kuik等 ^[27] 通过非载体添加的 ¹⁸F-氟化物的亲核取代方法合成6- ¹⁸F-F-3，4-二羟基-L-苯丙氨酸，并通过体外试验及动物实验证明该显像剂的生物特性及显像特性与常规 ¹⁸F-DOPA相似，但比活度提高了3个数量级。

卡比多巴是一种脱羧酶抑制类药物，能抑制5-羟色胺向5-羟吲哚乙酸转化，降低胰腺组织L-DOPA的摄取，从而提高胺前体类显像剂对小病灶及胰腺病灶的检出率 ^[28] 。但卡比多巴在降低胰腺对 ¹⁸F-DOPA生理摄取的同时，会使基底节、肺、心肌和肝脏对 ¹⁸F-FDOPA的摄取增加。此外，药物干预后 ¹⁸F-FDOPA显像仍可见胆道导管、胆囊和泌尿系明显的生理排泄性摄取，因此其在临床应用中仍存在较大争议，尤其是应用在神经系统病变患者中。

4其他类型显像剂

4.1激素类似物显像剂

间碘卞胍是一种胍乙啶衍生物，结构类似于去甲肾上腺素，能被交感神经元摄取，用于肾上腺髓质显像。I ^123/131标记的间碘卞胍主要应用于成人嗜铬细胞瘤、副神经节瘤和儿童神经母细胞瘤。I ^123/131-间碘卞胍显像诊断儿童神经母细胞瘤及其复发转移灶的特异度为100%，敏感度为90%~ 95% ^[29] ，是神经母细胞瘤分期和疗效评价的标准方法，并可为儿童神经母细胞瘤的 ¹³¹I-间碘卞胍核素治疗提供参考依据。

羟色胺是去甲肾上腺素类似物， ¹¹C-羟色胺可用于嗜铬细胞瘤及副交感神经节瘤的诊断。 ¹¹C-羟色胺 PET或PET/CT显像在嗜铬细胞瘤中的敏感度约为91%，特异度达100%；但在染色体遗传相关NET中， ¹¹C-羟色胺的敏感度只有73%，可能与该类肿瘤体积较小从而儿茶酚胺分泌较少 相关 ^[30] 。

4.2酶抑制剂类显像剂

依托咪酯与醛固酮合成酶（CYP11B）具有高度特异性和亲和性，仅在肾上腺皮质细胞中表达，因此 ¹¹C-依托咪酯对肾上腺皮质起源的肿瘤具有高度特异性，不仅能鉴别肾上腺皮质和非肾上腺皮质病变（如肾上腺转移癌与肾上腺皮质瘤/癌），还能够观察肾上腺皮质癌的转移灶 ^[31] 。目前， ¹²³I标记的酶抑制剂碘甲咪唑已用于临床肾上腺皮质癌显像 ^[32] 。

5结　语

NET具有病灶小、位置隐匿的特点，且任何分级的NET都可能出现远处转移，是较为棘手的一类肿瘤。根据神经内分泌细胞具有神经内分泌表型、可产生多种激素这一特征，核素显像剂的研发逐渐变得更有针对性和特异性。原有的广谱肿瘤显像剂 ¹⁸F-FDG主要反映肿瘤的糖代谢特征，适用于高级别的NET。对于低级别（G1~G2）NET患者，临床可根据肿瘤分化及增殖程度、肿瘤部位、肿瘤表面SSTR受体表达及激素分泌特点等选择分子影像探针进行个体化显像。如大部分G1~G2期NET可选择SSTR显像，中肠NET及SSTR表达不确定的NET可选择 ¹⁸F-FDOPA显像，肾上腺髓质来源的NET可选择 ¹³¹I-间碘卞胍显像等。随着PET/CT、PET/MR的发展，正电子核素 ¹⁸F、 ⁶⁸Ga标记的显像剂近年来发展迅速。 ¹⁸F是目前最受青睐的放射性核素，具有适宜的生物半衰期及正电子能量，是药物研发的方向之一。此外，在SSTR为靶点的核素显像评估基础上进行PRRT治疗是今后NET诊疗一体化的主要方向之一，但其目前仍处于临床试验阶段，前景可期。