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. 2021 Nov 1;117(5):1056–1059. [Article in Portuguese] doi: 10.36660/abc.20210103
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Hipertrofia Ventricular Esquerda: Um Fenótipo, Duas Hipóteses, Três Lições

Patrícia Rodrigues 1,✉, Ana Rita Soares 1, Ricardo Taipa 1, Sofia Ferreira 1, Hipólito Reis 1
PMCID: PMC8682104  PMID: 34817018

Histórico médico

Uma mulher de 58 anos com polineuropatia amiloidótica familiar causada pela mutação Val30Met (p.Val50Met) no gene da transtirretina (TTR) começou a apresentar sintomas neuropáticos aos 37 anos e uma biópsia da glândula salivar confirmou a deposição de amiloide TTR. Foi submetida a transplante hepático sete anos após o início dos sintomas e fazia uso de imunossupressores, com alterações neurológicas estáveis desde então. Ela também apresentava insuficiência renal crônica (estágio 3b) e um marcapasso implantado devido a doença do nó sinusal.

História da apresentação

A paciente foi encaminhada ao Ambulatório de Cardiologia 14 anos após o transplante hepático, por apresentar dispneia progressiva e edema nos dois pés. Ao exame físico, apresentava sinais de congestão periférica e pulmonar.

Os resultados do ECG e a interrogação do marcapasso revelaram fibrilação atrial e estimulação ventricular com frequência cardíaca controlada.

O ecocardiograma transtorácico revelou hipertrofia ventricular esquerda (HVE) importante, função sistólica preservada e disfunção diastólica - Figura 1.

Figura 1. Achados da ecocardiografia transtorácica. Os painéis A (projeção paraesternal de eixo longo) e B (apical de 4 câmaras) mostram aumento da espessura da parede (máximo de 15 mm no septo interventricular basal) e átrio esquerdo levemente dilatado (volume indexado pela superfície corporal de 40 mL / m2). O painel C mostra uma razão E/A aumentada de 3,4. O painel D mostra uma velocidade de e' lateral de 9 cm/s e o painel E uma e' septal de 5 cm/s, dando uma média E/e' de 15. No painel F, a velocidade de regurgitação tricúspide é estimada em 2,9 m/s com Cw Doppler. Portanto, a paciente preenchia os critérios para disfunção diastólica.

Figura 1

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Iniciou anticoagulação oral e diuréticos, com melhora clínica.

Diagnóstico diferencial

Na presença de insuficiência cardíaca com HVE, devemos primeiro considerar as condições de carga, como hipertensão ou doença valvar, que não foram observadas nesta paciente.

A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) sarcomérica era um diagnóstico possível, que pode se apresentar com diferentes padrões de HVE, sendo a causa genética mais comum de HVE. A doença de Fabry poderia ser outra possibilidade, embora mais rara.

Contudo, nesta paciente com uma mutação conhecida, o diagnóstico mais provável era Cardiomiopatia Amiloidótica por Transtirretina (CM-ATTR). Pacientes sem cardiomiopatia significativa no momento do transplante de fígado, particularmente se sua mutação não era Val30Met, podem progredir depois, devido à deposição aumentada de proteína do tipo selvagem.1

Investigações

Surpreendentemente, a cintilografia com Tecnécio-99m (Tc-99m) com ácido 3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxílico (DPD) foi negativa (escore zero de Perugini) - Figura 2.

Figura 2. Imagens de cintilografia com Tecnécio-99m (Tc-99m) com DPD (99mTc-DPD). As imagens à esquerda foram obtidas 10 minutos após a administração do 99mTc-DPD e as imagens à direita 2 horas depois. O escore de Perugini foi zero, o que significa ausência de captação cardíaca e captação óssea normal.

Figura 2

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A amiloidose AL foi excluída após análise de imunofixação (urina de 24h e soro) e cadeias leves livres no soro.

A ressonância magnética cardiovascular (RMC) não foi realizada, uma vez que os eletrodos e gerador do marcapasso não eram condicionais para a RMC e a paciente era claustrofóbica. Foi solicitada biópsia endomiocárdica, que foi negativa para amiloide e não mostrou alterações significativas. Nesse ponto, outros diagnósticos foram reconsiderados para HVE.

Um estudo genético com um painel de CMH (incluindo doença de Fabry) foi solicitado e uma variante provavelmente patogênica em heterozigose foi encontrada no gene MYH7 (p.Arg783Leu). Isso nos fez questionar se o fenótipo poderia ser atribuído à CMH.

No entanto, a paciente necessitava de altas doses de diuréticos (pelo menos 120 mg de furosemida por dia para permanecer euvolêmica), embora não houvesse obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo e era dependente de marcapasso. Revisando o ecocardiograma (Figura 1), ela apresentava um padrão de fluxo transmitral restritivo, baixas velocidades da onda S' no Doppler tecidual e ligeiro derrame pericárdico. Todos esses achados não são típicos de CMH.

Foi solicitada revisão da biópsia endomiocárdica por um patologista mais experiente, a qual na verdade mostrou infiltração amiloide grave (Figura 3).

Figura 3. Biópsia endomiocárdica, mostrando infiltração amiloide no interstício miocárdico e particularmente no endocárdio. Coloração com Vermelho Congo (A) e coloração com Vermelho Congo sob luz polarizada (B); amplificação 200x.

Figura 3

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Discussão

Faltam critérios universalmente aceitos para o diagnóstico de cardiomiopatia amiloide, especificamente para CM-ATTR, e o algoritmo proposto por Gillmore et al.2 ajuda a determinar o tipo de amiloidose, mas parte de achados “sugestivos de amiloidose cardíaca”, que são bastante amplos. Uma recente declaração de posição europeia propõe um algoritmo mais claro para a suspeita e diagnóstico de amiloidose cardíaca.3

Geralmente, o diagnóstico requer aumento da espessura da parede ventricular (usualmente >12 mm), combinado com os resultados de exames hematológicos, cintilografia óssea e, às vezes, biópsia.

A cintilografia com 99mTc-DPD mostrou excelente sensibilidade e especificidade para detectar CM-ATTR, muitas vezes dispensando a confirmação histológica,2 particularmente quando um escore de Perugini de 2 ou 3 (captação cardíaca moderada ou intensa) é observado.4,5 No entanto, mais recentemente, achados falso-negativos em imagens de radionuclídeos foram encontrados em pacientes com a mutação TTR Val30Met e início precoce de sintomas neurológicos.6 A causa parece estar relacionada ao fato de que esses pacientes apresentam exclusivamente fibrilas do tipo B (comprimento total), com baixa avidez por 99mTc-DPD, ao contrário de pacientes com início tardio ou outras mutações, que também têm fibrilas do tipo A (truncadas).7 Nos primeiros casos, uma investigação adicional, incluindo biópsia endomiocárdica, pode ser necessária.

Curiosamente, nesta paciente, a biópsia endomiocárdica foi inicialmente negativa, levando-nos a explorar outros diagnósticos, a saber, CMH (como as biópsias eram muito pequenas e provenientes do ventrículo direito, a hipertrofia dos cardiomiócitos pode passar despercebida). Entretanto, devemos reconhecer que um patologista com experiência no diagnóstico de amiloidose é crucial.

Nosso grupo e vários outros descreveram o desenvolvimento de CM-ATTR anos após o transplante de fígado, não apenas em pacientes com início tardio ou mutações não-Val30Met, como relatado inicialmente, mas também em pacientes com Val30Met de início precoce. Esse fenômeno foi atribuído a mecanismos de semeadura: pequenos depósitos de fibrilas amiloides com um precursor de TTR mutado podem promover o acúmulo tardio de fibrilas de tipo selvagem. No entanto, ainda não entendemos por que esses pacientes não têm um escore positivo na cintilografia com 99mTc-DPD com mais frequência, similar a pacientes com doença do tipo selvagem. Por fim, o teste genético tem sido cada vez mais útil na investigação das cardiomiopatias, mas os resultados precisam ser discutidos com cautela, pois podem ter implicações no diagnóstico e no rastreamento familiar. O conhecimento acumulado sobre cardiogênese vai esclarecer a classificação de algumas variantes. Quando uma variante patogênica ou provavelmente patogênica é encontrada, o rastreamento genético é geralmente oferecido aos membros da família.

Conclusão

Nosso diagnóstico final foi CM-ATTR, embora os primeiros exames parecessem ter afastado essa hipótese, destacando o fato de que as biópsias endomiocárdicas são altamente dependentes do patologista e a cintilografia com 99mTc-DPD pode apresentar resultados falso-negativos. Além disso, os resultados dos testes genéticos em CMH precisam ser interpretados no contexto clínico, uma vez que o achado de uma mutação, principalmente se ela não for claramente patogênica, não significa que a mesma seja a causadora do fenótipo.

Infelizmente, atualmente não há medicamentos aprovados para o tratamento da cardiomiopatia amiloide em pacientes transplantados; contudo, esperamos que isso mude em um futuro próximo.

O que já se sabe sobre esse assunto? O que este estudo adiciona?

Este caso fornece três lições importantes:

  • –

    a identificação da causa da HVE é frequentemente negligenciada, mas buscar hipóteses diferentes e identificar a etiologia tem implicações clínicas para o paciente e sua família;

  • –

    devemos estar cientes das armadilhas da identificação de amiloide em biópsias, particularmente a importância de um patologista experiente;

  • –

    A cintilografia com 99mTc-DPD também tem limitações, principalmente em pacientes com mutação Val30Met de início precoce; combinar a história clínica com os resultados de diferentes exames é fundamental para o diagnóstico da amiloidose cardíaca.

Footnotes

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Centro Hospitalar do Porto sob o número de protocolo 2017.219 (189-DEFI/181-CES). Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

Referências

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Arq Bras Cardiol. 2021 Nov 1;117(5):1056–1059. [Article in English]

Left Ventricular Hypertrophy: One Phenotype, Two Hypotheses, Three Lessons

Patrícia Rodrigues 1,✉, Ana Rita Soares 1, Ricardo Taipa 1, Sofia Ferreira 1, Hipólito Reis 1

Past medical history

A 58-year-old woman with familial amyloid polyneuropathy caused by the Val30Met (p.Val50Met) mutation in the transthyretin (TTR) gene started showing neuropathic symptoms by the age of 37 and a salivary gland biopsy confirmed TTR amyloid deposition. She was submitted to liver transplantation 7 years after symptom onset and was under immunosuppressive drugs, with stable neurological changes since then. She also had chronic kidney failure (stage 3b) and a pacemaker implanted due to sick sinus syndrome.

History of presentation

The patient was referred to the Cardiology outpatient clinic 14 years after liver transplantation, due to progressive dyspnea and bipedal edema. On physical examination, she had signs of peripheral and pulmonary congestion.

The ECG results and pacemaker interrogation revealed atrial fibrillation and ventricular pacing with controlled heart rate.

A transthoracic echocardiogram showed significant left ventricular hypertrophy (LVH), preserved systolic function and diastolic dysfunction - Figure 1.

Figure 1. Transthoracic echocardiogram findings. Panel A (parasternal long axis view) and B (apical 4-chamber view) show increased wall thickness (maximum 15 mm in the basal interventricular septum) and mildly dilated left atrium (body-surface indexed volume of 40 mL/m2). Panel C shows increased E/A ratio of 3,4. Panel D shows a lateral e' velocity of 9 cm/s and panel E a septal e' of 5 cm/s, giving an average E/e' of 15. In panel F, tricuspid regurgitation velocity is estimated at 2,9 m/s with Cw Doppler. Therefore, the patient met the criteria for diastolic dysfunction.

Figure 1

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She was started on oral anticoagulation and diuretics, with clinical improvement.

Differential diagnosis

In the presence of heart failure with LVH, we should first consider loading conditions such as hypertension or valvular disease, that were not observed in this patient.

Sarcomeric hypertrophic cardiomyopathy (HCM) was a possible diagnosis, which can present with different LVH patterns, being the most common genetic cause of LVH. Fabry disease could be another possibility, although rarer.

However, in this patient with a known mutation, the most likely diagnosis was

Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy (ATTR-CM). Patients without significant cardiomyopathy at the time of liver transplantation, particularly if their mutation was not Val30Met, can subsequently progress, due to enhanced deposition of wild-type protein.1

Investigations

Surprisingly, the technetium-99m 3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylic acid (99mTc-DPD) scintigraphy was negative (Perugini grade of zero) - Figure 2.

Figure 2. Technetium-99m 3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylic acid (99mTc-DPD) scintigraphy images. The pictures on the left were obtained 10 minutes after 99mTc-DPD administration and the images on the right were obtained 2 hours after. The Perugini grading score was zero, meaning no cardiac uptake and normal bone uptake.

Figure 2

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AL amyloidosis was excluded after analyzing immunofixation (24h urine and serum) and free light chains in serum.

Cardiovascular magnetic resonance (CMR) was not performed, since the pacemaker leads and generator were not CMR conditional and the patient was claustrophobic.

An endomyocardial biopsy was requested, which was negative for amyloid and did not show significant changes. At this point, other diagnoses for LVH were reconsidered.

A genetic study with an HCM panel (including Fabry disease) was requested and a probably pathogenic variant in heterozygosity in the MYH7 gene (p.Arg783Leu) was found. This made us wonder if the phenotype could be attributed to HCM.

However, the patient needed high doses of diuretics (at least 120 mg of furosemide daily to remain euvolemic), even though no left ventricular outflow tract obstruction was seen, and she was pacemaker-dependent. Reviewing the echocardiogram (Figure 1), she had a restrictive transmitral flow pattern, low tissue Doppler S' velocities and very mild pericardial effusion. All these findings are not typical of HCM.

A review of the endomyocardial biopsy by a more experienced pathologist was requested, and it actually showed severe amyloid infiltration (Figure 3).

Figure 3. Endomyocardial biopsy, showing amyloid infiltration in the myocardial interstitium and particularly in the endocardium. Congo Red staining (A) and Congo Red staining under polarized light (B); amplification 200x.

Figure 3

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Discussion

Universally accepted criteria for diagnosing amyloid cardiomyopathy have been missing, specifically for ATTR-CM, and the algorithm proposed by Gillmore et al.2 helps to determine the type of amyloidosis, but starts from findings “suggesting cardiac amyloid”, which is quite broad. A recent European position statement proposes a more clear algorithm for the suspicion and diagnosis of cardiac amyloidosis.3

Usually, the diagnosis requires increased ventricular wall thickness (usually > 12 mm), combined with the results of hematologic tests, bone scintigraphy and sometimes a biopsy.

99mTc-DPD scintigraphy has shown an excellent sensitivity and specificity for detecting ATTR-CM, often precluding histological confirmation,2 particularly when a Perugini grade of 2 or 3 (moderate or intense cardiac uptake) is noted.4,5 However, more recently, false negative findings in radionuclide imaging have been found in patients with TTR Val30Met mutation and early-onset of neurological symptoms.6 The cause seems to be related to the fact that these patients have exclusively type B (full length) fibrils, with low avidity for 99mTc-DPD, unlike patients with late-onset or other mutations, who also have type A fibrils (truncated).7 In the former cases, further investigation, including endomyocardial biopsy, may be needed.

Interestingly, in this patient, the endomyocardial biopsy was initially negative, making us explore other diagnoses, namely HCM (since the biopsies were very small and from the right ventricle, cardiomyocyte hypertrophy could be missed). However, we should acknowledge that a pathologist with experience in diagnosing amyloidosis is crucial.

Our group and several others have described the development of ATTR-CM years after liver transplantation, not only in patients with late-onset or non-Val30Met mutations as initially reported, but also in early-onset Val30Met patients. This phenomenon has been attributed to seeding mechanisms: small deposits of amyloid fibrils with a mutated TTR precursor may promote late accumulation of wild-type fibrils. However, we still don't understand why these patients do not have a positive score on 99mTc-DPD scintigraphy more often, similar to patients with wild-type disease.

Finally, genetic testing has been increasingly helpful in the investigation of cardiomyopathies, but the results need to be carefully discussed, since they can have implications for the diagnosis and for family screening. The cumulative knowledge about cardiogenetics will enlighten the classification of some variants. When a pathogenic or likely pathogenic variant is found, genetic screening is usually offered to family members.

Conclusions

Our final diagnosis was ATTR-CM, even though the first exams seemed to rule out this hypothesis, highlighting the fact that endomyocardial biopsies are highly pathologist-dependent and that 99mTc-DPD scintigraphy can have false negative results. Moreover, the results of genetic testing in HCM need to be interpreted in the clinical context, since the finding of a mutation, particularly if it is not a clearly pathogenic one, does not mean it is causing the phenotype.

Unfortunately, there are currently no drugs approved for treating amyloid cardiomyopathy in transplanted patients; however, we hope this will change in a near future.

What is already known about this topic? What does this study add?

This case provides 3 take-home messages:

  • –

    identifying the cause of LVH is often overlooked, but pursuing different possibilities and identifying the etiology has clinical implications for the patient and the family;

  • –

    we should be aware of the pitfalls of amyloid identification in biopsies, particularly the importance of an experienced pathologist;

  • –

    99mTc-DPD scintigraphy also has limitations, particularly in early-onset Val30Met patients; combining the medical history with the results from different exams is crucial for the diagnosis of cardiac amyloidosis.

Footnotes

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Centro Hospitalar do Porto under the protocol number 2017.219 (189-DEFI/181-CES). All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013. Informed consent was obtained from all participants included in the study.

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