Associação da Hipertensão com a Gravidade e a Mortalidade de Pacientes Hospitalizados com COVID-19 em Wuhan, China: Estudo Unicêntrico e Retrospectivo

You-ping Deng; Wen Xie; Tao Liu; Shou-yi Wang; Mei-rong Wang; Yu-xing Zan; Xiao-bo Meng; Yu-qing Deng; Hai-rong Xiong; Xue-dong Fu

doi:10.36660/abc.20200733

. 2021 Jul 7;117(5):911–921. [Article in Portuguese] doi: 10.36660/abc.20200733

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Associação da Hipertensão com a Gravidade e a Mortalidade de Pacientes Hospitalizados com COVID-19 em Wuhan, China: Estudo Unicêntrico e Retrospectivo

You-ping Deng ^1,^*, Wen Xie ^2,^*, Tao Liu ³, Shou-yi Wang ¹, Mei-rong Wang ⁴, Yu-xing Zan ⁴, Xiao-bo Meng ¹, Yu-qing Deng ¹, Hai-rong Xiong ⁴, Xue-dong Fu ¹

PMCID: PMC8682108 PMID: 34287571

Resumo

Fundamento

A doença Coronavírus 2019 (COVID-19), causada pela síndrome respiratória aguda grave Coronavírus 2 (SARS-CoV-2), espalhou-se pelo mundo.

Objetivo

Investigar a associação entre a hipertensão e a gravidade/mortalidade de pacientes hospitalizados com COVID-19 em Wuhan, China.

Métodos

Um total de 337 pacientes diagnosticados com COVID-19 no Sétimo Hospital da cidade de Wuhan, de 20 de janeiro a 25 de fevereiro de 2020, foram inseridos e analisados em um estudo de caso unicêntrico e retrospectivo. O nível de significância adotado para a análise estatística foi 0,05.

Resultados

Dos 337 pacientes com diagnóstico confirmado de COVID-19, 297 (87.8%) tiveram alta do hospital e 40 pacientes (22,9%) morreram. A idade média foi de 58 anos (variando de 18 a 91 anos). Havia 112 (33,2%) pacientes diagnosticados com hipertensão no momento da internação (idade média, 65,0 anos [variação, 38-91 anos]; sendo 67 homens [59,8%, IC95%: 50,6%-69,0%], p=0,0209). Pacientes com hipertensão apresentaram uma porção significativamente maior de casos graves (69 [61,6%, IC95%: 52,5%-70,8%] vs. 117 [52,0%, IC95%: 45,4%-58,6%] em pacientes graves e 23 [19,3%, IC95%: 12,9%-28,1%] vs. 27 [12,0%, IC95%: 7,7%-16,3%] em pacientes críticos, p=0,0014) e maiores taxas de mortalidade (20 [17,9%, IC95%: 10,7%-25,1%] vs. 20 [8,9%, IC95%: 5,1%-12,6%, p=0,0202). Além disso, pacientes hipertensos apresentaram níveis anormais de vários indicadores, como linfopenia e inflamação, e nas funções cardíacas, hepáticas, renais e pulmonares no momento da internação. O grupo de pacientes com hipertensão também demonstrou níveis maiores de TNT e creatinina próximo da alta.

Conclusão

A hipertensão está altamente associada à gravidade ou mortalidade da COVID-19. Um tratamento agressivo deve ser considerado para pacientes hipertensos com COVID-19, principalmente com relação a lesões cardíacas e dos rins.

Keywords: COVID-19/complicações, Betacoronavírus, Síndrome Respiratória Aguda Grave, Hipertensão, Comorbidades, Fatores de Risco

Introdução

A nova doença Coronavírus 2019 (COVID-19), causada pela síndrome respiratória aguda grave Coronavírus 2 (SARS-CoV-2), surgiu em Wuhan em dezembro de 2019 e se espalhou pelo mundo, gerando grande preocupação para a economia e a saúde pública global.¹ A SARS-CoV-2 foi identificada como o patógeno da COVID-19 em janeiro de 2020, e pertence a um clado do subgênero Sarbecovirus, da subfamília Orthocoronavirinae.² Este novo coronavírus é um vírus envelopado constituído por RNA de cadeia simples e senso positivo, e reconhece a enzima conversora da angiotensina 2 (ECA2) como o receptor funcional de entrada da célula. A ECA2 é membro da família da enzima conversora da angiotensina (ECA) e tem papel importante nas funções fisiológicas do ser humano, especialmente na regulação da pressão arterial.^{3 , 4} Dados recentes reportaram os aspectos clínicos gerais e as características epidemiológicas de pacientes com COVID-19, e muitos relatos demonstraram que a lesão cardíaca está associada ao maior risco de mortalidade em pacientes com COVID-19.^{5 - 7}

Há alta prevalência de hipertensão pelo mundo, principalmente na China. No geral, a hipertensão esteve presente em 23,2% da população chinesa adulta de 2012 a 2015.⁸ A hipertensão é um fator de risco importante para doenças cardiovasculares, a principal causa de morte na China.^{9 , 10} Com a urbanização, o aumento da renda e a população mais velha, a carga de hipertensão de doenças cardiovasculares está crescendo na China.^{11 , 12} Evidências sugerem que a hipertensão pode estar relacionada a um crescente fator de mortalidade hospitalar devido à COVID-19.^{13 , 14} Assim, iniciamos este estudo retrospectivo para analisar dados de um centro em Wuhan, China, e examinar a associação entre hipertensão e COVID-19. Também monitoramos as mudanças dinâmicas de importantes biomarcadores entre os pacientes hospitalizados, o que pode trazer recomendações para o manejo clínico de pacientes hipertensos com COVID-19.

Métodos

Inclusão dos pacientes

O Comitê de Ética Institucional do Hospital Zhongnan, da Universidade de Wuhan, aprovou este projeto (n.2020056K). O Sétimo Hospital de Wuhan foi um dos primeiros hospitais designados para a COVID-19, e foi consignado ao Hospital de Zhongnan, da Universidade de Wuhan, desde janeiro de 2020. Um total de 337 pacientes com diagnóstico confirmado de COVID-19 hospitalizados em quatro enfermarias do Sétimo Hospital de Wuhan foram incluídos no estudo, realizado de 20 de janeiro a 25 de fevereiro de 2020. Todos os pacientes foram diagnosticados com COVID-19 e classificados em tipos clínicos diferentes, de acordo com as diretrizes diagnósticas e de tratamento da COVID-19 da Comissão Nacional de Saúde Chinesa (versão 3-7).¹⁵ Como os pacientes com mais complicações foram enviados a hospitais móveis de campanha devido à hierarquia do sistema médico durante o início da pandemia, todos os pacientes envolvidos neste estudo tinham casos moderados (101), graves (186) e críticos (50) da COVID-19. Os casos críticos foram transferidos para a UTI. As amostras de swab da garganta foram coletadas e enviadas para a detecção no laboratório.

Coleta de dados

Os registros médicos, incluindo informações básicas (idade, gênero, comorbidades etc.), tratamento e resultados de cada paciente com resultados positivos para SARS-CoV-2 foram coletados. A data do início da doença foi especificada como o dia em que os sintomas foram observados. Os resultados clínicos foram avaliados e registrados no momento da alta ou transferência para a unidade de terapia intensiva. A confirmação laboratorial de SARS-CoV-2 foi majoritariamente realizada no laboratório clínico do Hospital Zhongnan, da Universidade de Wuhan, e parcialmente no laboratório clínico do Sétimo Hospital de Wuhan após o sistema de detecção ter sido localmente estabelecido desde o fim de fevereiro. A SARS-CoV-2 foi verificada em tempo real utilizando o teste RT-PCR, com o protocolo já descrito previamente.¹⁶ A detecção dos ácidos nucleicos virais com a amostra de swab da garganta foi realizada durante o processo terapêutico. Além disso, as amostras de pacientes também mostraram outras infecções, como o vírus influenza, parainfluenza, Coxsackie, adenovírus, ecovírus, vírus sincicial respiratório, citomegalovírus etc. Todos os pacientes realizaram tomografia computadorizada ou raio-x. Um exame radiológico de acompanhamento e o teste negativo para SARS-CoV-2 foram considerados como critérios para cura e alta hospitalar.

As manifestações clínicas foram resumidas, incluindo febre, tosse, expectoração, mialgia, fadiga, dor de cabeça, palpitações cardíacas, diarreia, dispneia etc. Os exames laboratoriais foram realizados na internação e conforme a progressão da doença, como exames de sangue de rotina, bioquímica sanguínea, concentração de gases no sangue, eletrólitos do sangue, coagulação, procalcitonina (PCT), proteína C reativa (PCR), soro amiloide A (SAA), creatina quinase e enzima do miocárdio. Os tratamentos médicos foram registrados, já que a maioria dos pacientes recebeu o tratamento antiviral ou uma mediação patenteada da China. Os pacientes também receberam corticosteroides, gama-globulina, probióticos ou assistência respiratória quando necessário.

Análise estatística

Dados categóricos foram apresentados como frequência e porcentagem, e dados contínuos foram descritos usando mediana e intervalo interquartil (IIQ). As variáveis contínuas foram testadas pela distribuição gaussiana utilizando o teste de normalidade D’Agostino-Pearson; depois, foram analisados com o teste de Mann-Whitney, quando apropriado. As frequências das variáveis categóricas foram comparadas com o teste Qui-quadrado, com o teste exato de Fisher e o teste de Kruskal-Wallis, quando apropriado. As curvas de sobrevivência foram geradas pelo método de Kaplan-Meier, com comparação entre grupos realizada com a análise de sobrevivência, SPSS, versão 19.0. Outras análises estatísticas e gráficos foram gerados com o software GraphPad Prism, versão 6.00 (GraphPad Software Inc). O valor de p menor que 0,05 foi considerado como estatisticamente significante.

Resultados

Características demográficas e clínicas

O estudo incluiu um total de 337 pacientes hospitalizados com diagnóstico confirmado de COVID-19, incluindo 112 (33,2%) pacientes diagnosticados com hipertensão no momento da internação. A idade média de todos os pacientes foi 58 anos (18-91), e 171 (50,7%) dos pacientes eram homens. As comorbidades subjacentes mais comuns eram diabetes (49, 14,5%), doença cardiovascular (43, 12.8%) e doença no fígado (24, 7,1%). Dos 337 pacientes, 101 (30,0%) foram categorizados como moderados; 186 (55,2%), como graves; e 50 (14,8%) como críticos. Desses 337 pacientes, 297 (87,8%) receberam alta hospitalar e 40 (11,9%) morreram.

Em comparação com pacientes normotensos, os hipertensos eram mais velhos e, na sua maioria, homens. Além disso, os pacientes com hipertensão apresentaram taxas significativamente mais altas de comorbidades, incluindo diabetes, doença cardiovascular, doenças do fígado, doença renal e doença cerebrovascular. Pacientes hipertensos apresentaram a maior porção de casos graves, sendo 69 [61,6%] vs. 117 [52,0%] em pacientes graves e 23 [19,3%] vs. 27 (12,0%) em pacientes críticos. As taxas de mortalidade foram significativamente mais altas dentre os pacientes hipertensos (20 [17,9%] vs. 20 [8,9%]). ( Tabela 1 ).

Tabela 1. – Características demográficas e clínicas de pacientes com COVID-19.

	No. (%)

Característica	Total (n=337)	Normotensos (n=225)	Hipertensos (n=112)	Valor de p
Idade média (variação)	58(18-91)	54(18-88)	65(38-91)	<0,0001^a
Sexo				,0209^b
Feminino	166(49,3)	121(53,8)	45(40,2)
Masculino	171(50,7)	104(46,2)	67(59,8)
Fumante	26(7,7)	18(8,0)	8(7,1)	1,00 ^b
Início dos sintomas até internação, mediana (IIQ), d	10 (6-13)	9(6-12)	10(7-15)	,1596 ^a
Hospitalização, mediana (IIQ), d	15(11-23)	15,5(11-24)	15(11-22)	,9117 ^a
Comorbidade—N. (%)
Doença cardiovascular	43(12,8)	11(4,8)	32(28,6)	<0,0001^b
Doença cerebrovascular	6(1,7)	0	6(5,4)	0,0012^b
Diabetes	49(14,5)	15(6,7)	34(30,4)	<0,0001^b
Bronquite crônica	8(2,4)	4(2,2)	4(3,6)	,4480 ^b
Asma	1(0,3)	1(0,8)	0(0)	1 ^b
Malignidade	18(5,3)	9(4,0)	9(8,0)	,2924 ^b
Doença hepática	24(7,1)	9(4,0)	15(13,4)	,0028 ^b
Doença renal	17(5,0)	5(2,2)	12(10,7)	,0022 ^b
Alergias	13(3,9)	11(4,9)	2(1,8)	,2332 ^b
Complicação
Infecção bacteriana	36(10,7)	23(10,2)	13(11,6)	,7106 ^b
Acidose metabólica	14(4,2)	6(2,7)	8(7,1)	,0784 ^b
Insuficiência cardíaca	20(5,7)	10(4,4)	10(8,9)	,1398 ^b
ARDS	42(12,5)	18(8,0)	24(21,4)	,0007 ^b
Lesão hepatica aguda	17(5,0)	11(4,9)	6(5,3)	1 ^b
Lesão renal aguda	19(5,6)	8(3,6)	11(9,8)	,0244 ^b
DIC	4(1,2)	1(0,4)	3(2,7)	,1089 ^b
Tratamentos
Tratamento antiviral	276(81,9)	193(85,8)	83(74,1)	0,0107 ^b
Antibióticos	302(89,6)	200(88,9)	102(91,1)	0,5763 ^b
Medicamento chinês	186(55,2)	122(54,2)	64(57,1)	0,6430 ^b
Glicocorticoide	150(44,5)	90(40,0)	60(53,6)	0,0202 ^b
Imunoglobulina	56(16,6)	36(15,6)	21(18,4)	0,3445 ^b
Apoio respiratório				0,0041 ^b
Cânula nasal	226(67,1)	158(70,2)	68(60,7)
Ventilação não-invasiva	26(7,7)	10(4,4)	16(14,3)
Ventilação invasiva	16(4,7)	9(4,0)	7(6,3)
Gravidade da doença				0,0014 ^b
Moderada	101(30,0)	81(36,0)	20(17,9)
Grave	186(55,2)	117(52,0)	69(61,6)
Crítica	50(14,8)	27(12,0)	23(20,5)
Resultados clínicos				,0202 ^b
Alta	297(87,8)	205(90,7)	92(82,1)
Morte	40(11,9)	20(8,9)	20(17,9)

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ARDS: síndrome de aflição respiratória aguda; CID: coagulação intravascular disseminada; IIQ: intervalo interquartil. a: a diferença estatística (variável numérica) entre grupos de pacientes normotensos e hipertensos foi avaliada com o teste U de Mann-Whitney. b: a diferença estatística (variável categórica) entre grupos de pacientes normotensos e hipertensos foi avaliada com o teste de Chi-quadrado.

Resultados laboratoriais na internação

Como demonstrado na Tabela 2 , no estudo geral da população de 337 pacientes, o nível médio de PCR e SAA foi alto, e a contagem de linfócitos, proteínas e albumina decresceu. Porém, os outros indicadores laboratoriais estavam normais, incluindo outras contagens sanguíneas, lipídios e eletrólitos, biomarcadores cardíacos, análise de gases sanguíneos e outros marcadores da função hepática e renal.

Tabela 2. – Resultados laboratoriais entre os diferentes grupos.

	Mediana (IIQ)

Característica	Total (n=337)	Normotensos (n=225)	Hipertensos (n=112)	Valor de p^a
Contagem das células sanguíneas
Contagem de leucócitos, ×10⁹/L (variação normal 3,5-9,5)	4,81(3.81-6.57)	4,65(3,63-5,97)	5,61(4,08-7,82)	,0005
Contagem de neutrófilos, ×10⁹/L (variação normal 1,6-6,3)	3,24(2.25-5.02)	2,96(2,13-4,25)	3,91(2,89-6,78)	<0,0001
Contagem de linfócitos, ×10⁹/L (variação normal 1,1-3,2)	0,89(0.63-1.25)	0,97(0,66-1,33)	0,76(0,58-1,10)	0,0011
Contagem de monócitos, ×10⁹/L (variação normal 0,1-0,6)	0,37(0.26-0.50)	0,36(0,26-0,49)	0,41(0,26-0,54)	0,1051
Contagem de plaquetas, ×10⁹/L (variação normal 125-350)	181(132-232)	181,5(132,8-227,3)	180(130-238)	0,8235
Lipídios do sangue e eletrólitos
Colesterol total, mmol/L, (variação normal 2,8-5,2)	3,53(3.01-4.17)	3,43(2,99-4,13)	3,70(3,06-4,17)	0,1034
Triglicérides, mmol/L, (variação normal 0,56-1,7)	0,93(0.69-1.35)	0,88(0,64-1,31)	1,01(0,77-1,58)	0,0127
HDL, mmol/L, (variação normal 0,9-2,1)	1,1(0.92-1.31)	1,11(0,93-1,31)	1,09(0,90-1,30)	0,6562
LDL, mmol/L, (variação normal 1-3,35)	2,02(1.64-2.48)	1,92(1,63-2,44)	2,1(1,67-2,61)	0,0463
sdLDL, mmol/L, (variação normal 95-538)	121(86-184)	115,0(81-174)	131(93-194)	0,0976
Soro
Potássio, mmol/L (variação normal 3,5-5,3)	3,71(3.38-4.07)	3,72(3,43-4,05)	3,71(3,29-4,17)	0,7970
Cálcio, mmol/L (variação normal 2,11-2,52)	2,16(2.07-2.26)	2,17(2,09-2,27)	2,14(2,05-2,24)	0,0612
Biomarcadores inflamatórios
PCRas, mg/L (variação normal 0-3)	31,70(9.08-65,52)	27,2(6,6-61,3)	44,2(14,55-76,05)	,015
Procalcitonina, ng/mL (variação normal 0-0,1)	0,065(0.04-0,14)	0,0525(0,04-0,12)	0,09 (0,05-0,21)	<0,0001
SAA, mg/L (variação normal 0-10)	93,61(32.24-196,1)	104,7(27,57-223,3)	86,16(38,77-159,6)	,5855
Biomarcadores cardíacos
TnT, ng/mL (variação normal 0-0,014)	0,009(0.006-0,014)	0,008(0,005-0,013)	0,012(0,008-0,0215)	<0,0001
Creatinina-quinase-MB, ng/mL (variação normal 0-6,22)	1,12(0.68-2.31)	1,00 (0,66-1,93)	1,53(0,93-3,05)	0,0005
Mioglobina, ng/mL (variação normal 7,4-105,7)	47,20(27.80-86,00)	40,9(25,90-67,45)	67,20(30,65-131,7)	0,0004
NT-proBNP, pg/mL (variação normal 0-222)	198,4(55.38-488,7)	124,8(47,75-386,6)	243,8(107,1-809,3)	0,0021
Análise de gases do sangue
PaO2, mm Hg (variação normal 70-107)	85,0(62.3-118.0	93(74-121,5)	77(56,0-110,0)	0,0095
PaO2/FiO2, mm Hg	376,2(229.3-469,0)	390,5(274,5-504,8)	293,1(168.3-419,1)	0,0003
PaCO2, mm Hg (variação normal 35-45)	38(33-44)	39(34-44)	36(32-44)	0,0829
PH (variação normal 7,35-7,45)	7,42(7.40-7.46)	7,42(7,40-7,45)	7,43(7,40-7,46)	0,4852
BE, mmol/L, (variação normal -3-3)	1,3(-0.7-3.0)	1,4(0-3,1)	0,6(-1,9-2,8)	0,0646
Função hepática e renal
Alanina Aminotransferase, IU/L (variação normal 9-50)	25,0(16.0-38.0)	23(15,75-34)	27,0(16,0-47,0)	0,0252
Aspartato Aminotransferase, IU/L (variação normal 15-40)	28,0(19.0-40.0)	26(18,0-37,0)	29(20,0-45,0)	0,0382
Proteína total, g/L (variação normal 65-85)	63,7(60.2-67.3)	64,10(60,3-67,3)	63,5(59,5-67,2)	0,5332
Albumina, g/L (variação normal 40-55)	36,5(33.0-39.3)	37,4(34,1-40,1)	33,7(31,3-38,0)	<0,0001
Globulina, g/L, (variação normal 20-40)	27,0 (25.1-30.4)	26,5(24,5-29,0)	28,6(26,2-32,4)	<0,0001
Bilirrubina total, μmol/L (variação normal 2-23)	7,8(5.6-11.0)	7,2(5,3-9,8)	9,6(6,6-12,5)	0,0001
Bilirrubina direta, μmol/L (variação normal 0-8)	3,0(2.2-4.4)	2,9(2,1-4,0)	3,3(2,4-4,9)	0,0138
Creatinina, μmol/L (variação normal 57-97)	64,0(53.0-75.0)	62(52,3-73,0)	68(54,5-85,8)	0,0144
Nitrogênio ureico, μmol/L (variação normal 3,1-8)	4,24(3.36-5.80)	4,13(3,34-5,37)	4,88(3,51-6,26)	0,0113

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IIQ: interval interquartil; HDL: lipoproteína de alta densidade; LDL: lipoproteína de baixa densidade; sdLDL: lipoproteína de baixa densidade pequena e densa; PCRas: proteína C reativa de alta sensibilidade; TnT: troponina T; NT-proBNP: pró-peptídeo natriurético cerebral N-terminal. a: a diferença estatística (variável numérica) entre os grupos de pacientes normotensos e hipertensos foi avaliada com o Teste U de Mann-Whitney.

Em comparação a pacientes normotensos, os hipertensos apresentaram contagem significativamente maior de leucócitos e neutrófilos, e contagem menor de linfócitos. A contagem de monócitos e plaquetas desses dois grupos não apresentou diferenças.

Os níveis de colesterol total, lipoproteína de alta densidade (HDL) e lipoproteína de baixa densidade pequena e densa (sdLDL) não apresentaram diferenças entre o grupo de pacientes hipertensos e normotensos, mas pacientes com hipertensão apresentaram níveis mais altos de triglicérides e lipoproteína de baixa densidade (LDL). Os biomarcadores inflamatórios, incluindo PCR de alta sensibilidade, procalcitonina e globulina foram significativamente maiores em pacientes hipertensos.

Vale a pena observar que pacientes hipertensos apresentaram níveis anormais de vários indicadores relacionados à função do coração, fígado, rins e pulmão. Os pacientes hipertensos apresentaram níveis significativamente maiores de biomarcadores de lesão cardíaca, incluindo troponina T, creatinina quinase-banda miocárdica, mioglobina e pró-peptídeo natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP). Além disso, pacientes hipertensos apresentaram disfunções respiratórias mais graves, com pressão parcial de oxigênio (PaO2) mais baixa, e fração inspirada de oxigênio (FiO2). Pacientes hipertensos também apresentaram níveis mais altos de creatinina e nitrogênio ureico. Pacientes hipertensos apresentaram níveis mais altos de alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, bilirrubina total, bilirrubina direta e níveis mais baixos de albumina.

Tratamento, complicações e resultado clínico

O tempo médio desde o início dos sintomas foi de dez dias (IIQ, 7-15) em pacientes hipertensos, assim como pacientes normotensos ( Tabela 1 ). Não houve diferença significativa no tempo de hospitalização entre ambos os grupos. Durante a hospitalização, pacientes hipertensos desenvolveram complicações mais frequentes relacionadas à síndrome de aflição respiratória aguda e lesão renal aguda em comparação a pacientes normotensos ( Tabela 1 ). Mas não houve diferenças significativas em relação à incidência de insuficiência cardíaca aguda e insuficiência hepática aguda entre os dois grupos.

Um total de 268 pacientes (79,5%) precisou de assistência respiratória, e o uso de cânulas nasais, ventilação não-invasiva e ventilação mecânica invasiva foi necessário para 226 (67,1%), 26 (7,7%), e 16 pacientes (4,7%), respectivamente. A maioria dos pacientes recebeu terapia antiviral (276 [81,9%]) e terapia antibacteriana (302 [89,6%]) durante a internação. A proporção do tratamento com medicamentos chineses, glicocorticoides e imunoglobulina foi de 186 (55,2%), 150 (44,5%) e 56 (16,6%), respectivamente. Além disso, as taxas desses tratamentos não apresentaram diferenças significativas entre os grupos com e sem hipertensão. Porém, vale observar que pacientes hipertensos receberam tratamento com glicocorticoide.

De acordo com os critérios diagnósticos, havia 73 (65,1%) pacientes com hipertensão estágio I; 24 (21,4%) com hipertensão estágio II; e 15 (13,4%) com hipertensão estágio III, respectivamente. Todos os pacientes do estágio III apresentaram os tipos graves ou críticos de COVID-19. Mais da metade dos pacientes do estágio III faleceram ( Tabela 3 ).

Tabela 3. – A associação entre o estágio de hipertensão e a gravidade da doença em pacientes hipertensos com COVID-19.

		Estágio da hipertensão

	Total (n=112)	I (n=73)	II (n=24)	III (n=15)	Valor de p
Gravidade da doença					0,0003^a
Moderado	20(17,8)	12(16,4)	8(33,3)	0(0)
Grave	69(61,6)	50(68,5)	13((54,2)	6(40)
Crítico	23(19,3)	11(15,1)	3(12,5)	9(60)
Resultados clínicos					0,0006^b
Alta	92(82,1)	64(87,7)	21(87,5)	7(467)
Morte	20(17,9)	9(12,3)	3(12,5)	8(53,3)

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a: Teste de Kruskal-Wallis foi usado para analisar a relação entre a gravidade da doença e os estágios da hipertensão. b: R X C O teste de Qui-quadrado foi usado para analisar a relação entre resultados clínicos e estágios de hipertensão.

Oitenta e quatro (75%) pacientes hipertensos receberam tratamento anti-hipertensivo durante a internação. Entre eles, 20 pacientes (17,8%) usaram inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECAs)/ bloqueadores de receptores da angiotensina (BRAs), e 64 (57,1%) receberam outros medicamentos anti-hipertensivos. A gravidade da doença e os resultados clínicos entre os grupos IECA/BRA e o não-IECA/BRA não apresentaram diferenças significativas ( Tabela 4 ).

Tabela 4. – Associação entre o uso de IECA/BRA e a gravidade da doença em pacientes hipertensos com hipertensão.

		Tratamento anti-hipertensivo

	Total (n=112)	Tratamento com IECA/BRA (n=20)	Outros medicamentos hipotensivos (n=64)	Nenhum tratamento hipotensivo (n=28)	Valor de p
Gravidade da doença					0,3487^a
Moderada	20(17,8)	3(15)	11(17,2)	6(21,4)
Grave	69(61,6)	13(65)	36(56,3)	20(71,4)
Crítica	23(19,3)	4(20)	17(26,6)	2(7,1)
Resultado clínico					1,0000 ^a
Alta	92(82,1)	16(80)	49(76,6)	27(96,4)
Morte	20(17,9)	4(20)	15(23,4)	1(3,6)

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IECA: inibidores da enzima de conversão da angiotensina; BRA: bloqueadores de receptores da angiotensina. a: R X C o teste de Qui-quadrado foi usado para analisar a diferença entre os grupos.

Mudanças dinâmicas nos níveis durante a internação

Já que os pacientes com hipertensão apresentaram níveis mais altos de PCR, TnT, creatinina e ALT, em comparação a pacientes normotensos, analisamos a mudança dinâmica desses quatro marcadores laboratoriais durante a internação entre os pacientes sobreviventes ( Figura 1 ). Como demonstrado na Figura 1A , o nível de TnT em pacientes hipertensos aumentou significativamente durante o progresso da internação em comparação a pacientes normotensos (mediana [IIQ], 0,011 [0,008-0,021] vs. 0,008 [0,005-0,014], p=0,0027 na internação e 0,012 [0,008-0,165] vs. 0,006 [0,005-0,012], p=0,0077 próximo à alta). Não foi observada a ascensão dinâmica nos níveis de TnT em pacientes normotensos. Da mesma forma, o nível de creatinina em pacientes hipertensos aumentou significativamente durante a internação em comparação aos normotensos (mediana [IIQ], 69,0 [59,5-85,5] vs. 63,0 [51,3-75,8], p=0,0227 na internação e 70,0 [59,0-84,0] vs. 64,0 [51,0-75], p=0,0220) próximo à alta ( Figura 1B ).

Ambos os grupos de pacientes tinham níveis altos de PCR durante a internação. A PCR de pacientes normotensos foi controlada a níveis normais (mediana [IIQ], 2,75[1,0-8,075]), sem diferenças significativas em relação ao grupo dos hipertensos (mediana [IIQ], 3,8[2,2-10,00]) próximo à alta ( Figura 1C ). Da mesma forma, não havia diferenças significativas no nível de ALT entre esses dois grupos no momento próximo à alta ( Figura 1D ).

A hipertensão aumenta a taxa de mortalidade em pacientes com COVID-19

A relação entre hipertensão e morte foi um dos focos do nosso estudo. Verificamos que as taxas de mortalidade em grupos com hipertensão eram maiores do que grupos sem hipertensão. Enquanto isso, a hipertensão esteve associada a quase 2,2 mais chances de morrer devido à COVID-19 (OR: 2,093 [IC95%: 1,094-4,006], p=0,024), de acordo com o teste de Qui-quadrado.

Realizamos uma análise de curva de sobrevivência utilizando o método de Kaplan-Meier. Pacientes hipertensos e normotensos apresentaram curvas de sobrevivência diferentes desde a internação até o acompanhamento (média=31.664, SED=1.424; média=34,79, SED=0,882; p=0,0155), como demonstrado na Figura 2A . Considerando a duração da doença no momento da internação, também observamos que a curva de sobrevivência dos pacientes com e sem hipertensão não apresentou diferenças significativas durante o tempo entre o início dos sintomas e o acompanhamento (média=51.984, SE=2.703; média=55.625, SE=2.139; p>0,05, Figura 2B ).

Discussão

O mundo atualmente está sofrendo com uma doença infecciosa – COVID-19, que tinha 30.949.804 casos confirmados e 959.116 mortes até 21 de setembro de 2020.¹⁷ Vários estudos demonstraram que a hipertensão foi a comorbidade mais relacionada a pacientes com COVID-19.^{1 , 5} Na amostra deste estudo, detalhamos as características clínicas e os fatores de risco associados aos resultados clínicos da COVID-19 em pacientes hipertensos e normotensos. A taxa geral de mortalidade na China foi de 5,5% (4.642 mortes dos 84.393 casos confirmados até 3 de maio de 2020).¹⁷ Em nosso estudo, a prevalência de hipertensão em pacientes com COVID-19 foi de 33,2%, o que está de acordo com estudos anteriores que reportaram a proporção de pacientes com COVID-19 com hipertensão variando entre 19,4 e 32,6%.^{5 , 13 , 18} A mortalidade hospitalar em pacientes com hipertensão é muito maior do que em pacientes normotensos (17,9% vs. 8,9%, p=0,0202), similar a estudos anteriores.

Como se sabe, a ECA2, como uma enzima do sistema renina-angiotensina (SRA), é receptora para o SARS-CoV-2, e essencial para a entrada viral.¹⁹ A ECA2 não só se expressa na célula epitelial alveolar tipo 2 nos pulmões, mas também no túbulo renal, nos rins; cardiomiócitos, no coração; epitélio do intestino delgado, no trato intestinal; células epiteliais dos ductos biliares e células Leydig, nos testículos.²⁰ Assim, pacientes com COVID-19 apresentaram múltiplas manifestações extrapulmonares e possíveis complicações. Na nossa amostra, pacientes hipertensos com COVID-19 tinham mais comorbidades, como diabetes, doença cardiovascular, doenças no fígado, doença renal e doença cerebrovascular. Assim, pacientes hipertensos com COVID-19 apresentaram níveis anormais de vários indicadores relacionados à função cardíaca, hepática, renal e pulmonar no momento da internação. Além disso, pacientes com COVID-19 com hipertensão tinham níveis mais altos de triglicérides e bilirrubina direta. Também resumimos outros parâmetros laboratoriais que podem estar associados à piora da COVID-19 em pacientes hipertensos. Vale lembrar que pacientes hipertensos apresentaram contagem de leucócitos e neutrófilos significativamente mais alta, e contagem de linfócitos mais baixa, o que indica que o nível de linfopenia é maior em pacientes hipertensos com COVID-19, que possuem contagem mais baixa de linfócitos e contagem mais alta de leucócitos e relação de neutrófilos/linfócitos (RNL),²¹ com número extremamente menor de subpopulações de linfócitos e maior nível de citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-2, IL-6 e IL-10.²² É importante determinar se pacientes com COVID-19 com hipertensão também apresentaram desregulação grave da resposta imunológica em comparação a pacientes normotensos, mas a vigilância da linfopenia pode ajudar no tratamento de pacientes hipertensos com COVID-19.

Também analisamos as mudanças dinâmicas em quatro biomarcadores durante a internação, e verificamos que ALT (lesão no fígado) e PCR (biomarcadores inflamatórios) não mudaram significativamente entre os grupos com e sem hipertensão. Embora o grupo com hipertensão tenha mostrado uma relação um pouco maior de infecções bacterianas, sem significância estatística, descobrimos que a infecção bacteriana levou a mais chances de mortalidade (OR: 5.867, IC95%: 2.537-13.568, p<0,001). Porém, a hipertensão ainda era um fator de risco independentemente relacionado à mortalidade após o ajuste do efeito da infecção bacteriana (OR: 2.029, IC95%: 1.035-3.976, p<0,05), e o médico deve prestar atenção à infecção bacteriana secundária no grupo com hipertensão em relação aos níveis mais altos de PCR. Porém, os níveis de TnT e creatinina no grupo com hipertensão estavam significativamente mais altos do que no grupo sem hipertensão durante a internação e próximo à alta, o que implica que um manejo clínico mais agressivo em relação à lesão cardíaca e renal pode ser necessário para pacientes hipertensos com COVID-19. Observou-se que os componentes do SRA podem ter papel patogênico na COVID-19, já que a ECA2 age diretamente na hipertensão e na transmissão da SARS-CoV-2.⁴ O equilíbrio da via SRA pode estabelecer a ocorrência de lesão tecidual, principalmente no coração e nos rins.²⁰ Nossos dados reforçaram a influência da hipertensão na gravidade da COVID-19, principalmente na lesão cardíaca e renal.

Não é surpreendente que pacientes hipertensos com COVID-19 estejam vivenciando a maior frequência, formas graves e mais complicações da COVID-19. Nossas análises demonstraram que o estágio da hipertensão esteve associado à gravidade da doença e ao resultado clínico em pacientes hipertensos com COVID-19. Porém, os mecanismos que baseiam a relação entre a hipertensão e a COVID-19 não são bem compreendidos. Como a ECA2 age como receptora para que a SARS-CoV-2 entre nas células, há preocupações crescentes sobre o uso clínico do IECA/BRA, ou seja, se esses medicamentos podem ou não aumentar a suscetibilidade a uma infecção de SARS-CoV-2.²³ Nossos dados demonstraram que o IECA/BRA não aumentaria a gravidade da doença ou risco de mortalidade em pacientes hipertensos com COVID-19. Recentemente, um estudo multicêntrico incluindo 1.128 pacientes hipertensos com COVID-19 mostrou que o uso hospitalar do IECA/BRA esteve associado a taxas mais baixas de mortalidade em comparação aos pacientes que não utilizaram IECA/BRA.¹⁴ Combinados com nossos resultados, esses achados sugerem que o uso contínuo de IECA/BRA durante a internação deve ser mantido para controlar a pressão arterial para o benefício do paciente, já que pacientes com COVID-19 usando IECA/BRA não apresentaram riscos maiores para resultados adversos.

Porém, este estudo tem algumas limitações. Primeiro, os pacientes sem grandes complicações foram destinados a centros temporários de tratamento (hospitais móveis de campanha), devido aos recursos médicos limitados, e todos os pacientes do estudo tinham casos relativamente graves de COVID-19. Em segundo lugar, os dados do acompanhamento médico estavam incompletos, já que casos críticos foram transferidos para a UTI ou para um hospital superior. Essas medidas foram conduzidas de acordo com estratégias nacionais para prevenção e controle da epidemia, considerando a emergência do surto da COVID-19, que tem grande importância para mitigar a disseminação do vírus. Em terceiro lugar, somente 20 pacientes receberam tratamento com IECA/BRA, o que pode ter limitado a determinação do uso potencial do IECA/BRA no tratamento da COVID-19. Mais investigações clínicas são necessárias.

Conclusão

Este estudo sugeriu que a hipertensão tem associação significativa com a gravidade e a mortalidade da COVID-19. Pacientes hipertensos com COVID-19 apresentaram severas manifestações e complicações em outros órgãos, principalmente lesões no miocárdio e nos rins, o que implica que tratamentos agressivos devam ser considerados para pacientes hipertensos diagnosticados com COVID-19. A observação de longo prazo e um estudo prospectivo sobre a efetividade dos tratamentos específicos para a COVID-19 em pacientes hipertensos são necessários.

Agradecimentos

Gostaríamos de agradecer a equipe médica do Sétimo Hospital e do Hospital Zhongnan, da Universidade de Wuhan, por seu esforço em cuidar dos pacientes com COVID-19.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Fontes de financiamento : O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

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Association of Hypertension with Severity and Mortality in Hospitalized Patients with COVID-19 in Wuhan, China: A Single-centered, Retrospective Study

You-ping Deng ^1,^*, Wen Xie ^2,^*, Tao Liu ³, Shou-yi Wang ¹, Mei-rong Wang ⁴, Yu-xing Zan ⁴, Xiao-bo Meng ¹, Yu-qing Deng ¹, Hai-rong Xiong ⁴, Xue-dong Fu ¹

Abstract

Background

Coronavirus disease 2019 (COVID-19), caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), has spread worldwide.

Objective

To investigate the association between hypertension and severity/mortality in hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China.

Methods

A total of 337 patients diagnosed with COVID-19 at the Seventh Hospital of Wuhan City, from January 20 to February 25, 2020, were enrolled and analyzed in a retrospective, single-center case study. The significance level adopted in the statistical analysis was 0.05.

Results

Of the 337 patients with confirmed diagnosis of COVID-19, 297 (87.8%) were discharged from the hospital and 40 patients (22.9%) died. The median age was 58 years (range, 18-91 years). There were 112 (33.2%) patients diagnosed with hypertension at admission (median age, 65.0 years [range, 38-91 years]; 67 [59.8%, 95%CI: 50.6%-69.0%] men, p=0.0209). Patients with hypertension presented a significantly higher portion of severe cases (69 [61.6%, 95%CI:52.5%-70.8%] vs. 117 [52.0%, 95%CI: 45.4%-58.6%] in severe patients and 23 [19.3%, 95%CI:12.9%-28.1%] vs. 27 [12.0%, 95%CI: 7.7%-16.3%] in critical patients, p=0.0014) and higher mortality rates (20 [17.9%, 95%CI: 10.7%-25.1%] vs. 20 [8.9%, 95%CI: 5.1%-12.6%, p=0.0202). Moreover, hypertensive patients presented abnormal levels of multiple indicators, such as lymphopenia, inflammation, heart, liver, kidney, and lung function at admission. The hypertension group still displayed higher levels of TnT and creatinine at approaching discharge.

Conclusion

Hypertension is strongly associated with severity or mortality of COVID-19. Aggressive treatment may be considered for COVID-19 patients with hypertension, especially regarding cardiac and kidney injury.

Keywords: COVID-19/complications; Betacoronavirus, Severe Acute Respiratoty Syndrome; Hypertension; Comorbidities; Risk Factors

Introduction

The novel Coronavirus disease 2019 (COVID-19), caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV2), emerged in Wuhan in December, 2019, and has spread worldwide, which resulted in great concern to global public health and economics.¹ SARS-CoV-2 was identified as the pathogen of COVID-19 in January 2020, and belongs to a unique clade of the subgenus sarbecovirus, Orthocoronavirinae subfamily.² This novel coronavirus is an enveloped, single stranded, positive-sense RNA virus, and recognizes angiotensin-converting enzyme-2 (ACE2) as the functional receptor for host cell entry. ACE2 is a member of the angiotensin-converting enzyme (ACE) family and plays an important role in human physiological functions, especially in blood pressure regulation.^{3 , 4} Emerging data reported the general clinical features and epidemiological characteristics of COVID-19 patients, among which several reports demonstrated that cardiac injury is associated with higher risk of mortality in patients with COVID-19.^{5 - 7}

There is a high prevalence of hypertension worldwide, especially in China. Overall, hypertension was present in 23.2% of the adult Chinese population from 2012 to 2015.⁸ Hypertension is a major risk factor for cardiovascular disease, the leading cause of death in China.^{9 , 10} With urbanization, rising incomes and an aging population, China’s burden of hypertension and cardiovascular disease is increasing.^{11 , 12} Accumulated evidence suggested that hypertension may be related to a growing factor of in-hospital fatality due to COVID-19.^{13 , 14} Therefore, we initiated this retrospective study to analyze data from a single center in Wuhan, China, and examine the association between hypertension and COVID-19. We also monitored the dynamic changes of important biomarkers among the hospitalized patients, which may bring recommendations for the clinical management of hypertensive patients with COVID-19.

Methods

Patients’ enrollment

The institutional Ethics board of Zhongnan Hospital, Wuhan University, approved this project (No.2020056K). No.7 Hospital of Wuhan was one of the first COVID-19 designated hospitals, and has been consigned to the Zhongnan Hospital of Wuhan University since January 2020. A total of 337 patients with confirmed diagnosis of COVID-19 hospitalized in four inpatient wards of No.7 Hospital of Wuhan were enrolled in this study, which was conducted from January 20 to February 25, 2020. All patients were diagnosed with COVID-19 and classified in distinct clinical types, according to the diagnostic and treatment guidelines of COVID-19 from the Chinese National Health Commission (version 3-7).¹⁵ Since patients without major complications were assigned to the mobile cabin hospital due to the hierarchical medical system during the early stage of the epidemic, all the patients involved in this study had moderate (101), severe (186), and critical (50) COVID-19. The critical cases were further transferred to the ICU. The throat swab samples were collected and applied for laboratory detection.

Data collection

The medical records, including basic information (age, gender, comorbidities etc.), clinical characteristics, laboratory findings and radiological examinations, as well as treatment and outcomes of each patient with positive SARS-CoV-2 results, were collected. The date of disease onset was specified as the day when any symptom was observed. Clinical outcomes were evaluated and recorded at the time of discharge or transfer to the assigned intensive care hospital. Laboratory confirmation of SARS-CoV-2 was primarily performed in the clinical laboratory at the Zhongnan Hospital of Wuhan University, and partially in the clinical laboratory at No.7 Hospital of Wuhan after the detection system was locally established since late February. SARS-CoV-2 was verified by real-time RT-PCR using the protocol as previously described.¹⁶ The viral nucleic acid detection from throat-swab specimen was performed during the therapeutic process. Besides, the patient samples were also detected for other pathogen infections, such as influenza virus, parainfluenza, Coxsackie virus, adenovirus, echovirus, respiratory syncytial virus, cytomegalovirus etc. All the patients underwent chest computed tomography (CT-scan) or X-ray. Follow-up radiological examination and negative SARS-CoV-2 test results were considered as criteria for cure and hospital discharge.

Clinical manifestations were summarized, including fever, cough, expectoration, myalgia, fatigue, headache, heart palpitations, diarrhea, dyspnea etc. Laboratory examinations were conducted at admission and as the disease progressed, such as routine blood tests, blood biochemistry, blood gas level, blood electrolytes, coagulation function, procalcitonin (PCT), C-reactive protein (CRP), serum amyloid A (SAA), serum creatine kinase and myocardial enzyme spectrum. Medical treatments were recorded, as most patients received the antiviral treatment or a Chinese patent medicine. Patients also received corticosteroid, gamma globulin, probiotics, or respiratory support when necessary.

Statistical analysis

Categorical data were presented as frequencies and percentage rates, and continuous data were described using median and interquartile range (IQR) values. The continuous variables were tested for Gaussian distribution using the D’Agostino-Pearson test for normality and further analyzed by the Mann-Whitney test, when appropriate. The frequencies of categorical variables were compared using the chi-square test, Fisher’s exact test, and Kruskal-Wallis when appropriate. Survival curves were generated by the Kaplan-Meier method, with comparisons between groups performed with the log-rank test, SPSS version 19.0. Other statistical analyses and graphs were generated and plotted using the GraphPad Prism software, version 6.00 (GraphPad Software Inc). P value lower than 0.05 was considered as statistically significant.

Results

Demographics and clinical characteristics

The study enrolled a total of 337 patients hospitalized with confirmed diagnosis of COVID-19, including 112 (33.2%) patients diagnosed as hypertensive at admission. The median age for all patients was 58 years (18-91), and 171 (50.7%) patients were male. The most common underlying comorbidities were diabetes (49, 14.5%), cardiovascular disease (43, 12.8%), and liver disease (24, 7.1%). Of the 337 patients, 101 (30.0%) were categorized as moderate patients; 186 (55.2%) as severe patients; and 50 (14.8%) as critical patients. Of these 337 patients, 297 (87.8%) were discharged from the hospital and 40 (11.9%) patients died.

Compared with non-hypertensive patients, hypertensive patients were older and most were male. Moreover, patients with hypertension presented significantly higher rates of comorbidities, including diabetes, cardiovascular disease, liver disease, kidney disease and cerebrovascular disease. Patients with hypertension presented a significantly higher portion of severe cases, as 69 [61.6%] vs. 117 [52.0%] in severe patients and 23 [19.3%] vs. 27 [12.0%] in critical patients. Mortality rates were significantly higher among patients with hypertension (20 [17.9%] vs. 20 [8.9%]). ( Table 1 ).

Table 1. – Demographics and clinical characteristics of patients with COVID-19.

	No. (%)

Characteristic	Total (n=337)	Normotension (n=225)	Hypertension (n=112)	p-value
Mean age (range)	58(18-91)	54(18-88)	65(38-91)	<0.0001^a
Sex				.0209^b
Female	166(49.3)	121(53.8)	45(40.2)
Male	171(50.7)	104(46.2)	67(59.8)
Smoking	26(7.7)	18(8.0)	8(7.1)	1.00^b
Onset of symptoms to hospital admission, median (IQR), d	10 (6-13)	9(6-12)	10(7-15)	.1596^a
Hospitalization, median (IQR), d	15(11-23)	15.5(11-24)	15(11-22)	.9117^a
Comorbidity—No. (%)
Cardiovascular disease	43(12.8)	11(4.8)	32(28.6)	<0.0001^b
Cerebrovascular disease	6(1.7)	0	6(5.4)	0.0012^b
Diabetes	49(14.5)	15(6.7)	34(30.4)	<0.0001^b
Chronic bronchitis	8(2.4)	4(2.2)	4(3.6)	.4480^b
Asthma	1(0.3)	1(0.8)	0(0)	1^b
Malignancy	18(5.3)	9(4.0)	9(8.0)	.2924^b
Liver disease	24(7.1)	9(4.0)	15(13.4)	.0028^b
Kidney disease	17(5.0)	5(2.2)	12(10.7)	.0022^b
Allergic physique	13(3.9)	11(4.9)	2(1.8)	.2332^b
Complication
Bacterial infection	36(10.7)	23(10.2)	13(11.6)	.7106^b
Metabolic acidosis	14(4.2)	6(2.7)	8(7.1)	.0784^b
Heart failure	20(5.7)	10(4.4)	10(8.9)	.1398^b
ARDS	42(12.5)	18(8.0)	24(21.4)	.0007^b
Acute liver injury	17(5.0)	11(4.9)	6(5.3)	1^b
Acute kidney injury	19(5.6)	8(3.6)	11(9.8)	.0244^b
DIC	4(1.2)	1(0.4)	3(2.7)	.1089^b
Treatments
Antiviral treatment	276(81.9)	193(85.8)	83(74.1)	0.0107^b
Antibiotics	302(89.6)	200(88.9)	102(91.1)	0.5763^b
Chinese Medicine	186(55.2)	122(54.2)	64(57.1)	0.6430^b
Glucocorticoid	150(44.5)	90(40.0)	60(53.6)	0.0202^b
Immune globulin	56(16.6)	36(15.6)	21(18.4)	0.3445^b
Respiratory support				0.0041 ^b
Nasal cannula	226(67.1)	158(70.2)	68(60.7)
Non-invasive ventilation	26(7.7)	10(4.4)	16(14.3)
Invasive ventilation	16(4.7)	9(4.0)	7(6.3)
Disease severity				0.0014 ^b
Moderate	101(30.0)	81(36.0)	20(17.9)
Severe	186(55.2)	117(52.0)	69(61.6)
Critical	50(14.8)	27(12.0)	23(20.5)
Clinical outcomes				.0202 ^b
Discharge	297(87.8)	205(90.7)	92(82.1)
Death	40(11.9)	20(8.9)	20(17.9)

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ARDS: acute respiratory distress syndrome; DIC: Disseminated intravascular coagulation; IQR: interquartile range. a: statistical difference (numerical variable) between normotension and hypertension groups were evaluated by the Mann-Whitney U test. b: statistical difference (categorical variable) between normotension and hypertension groups were evaluated by the Chi-square test.

Laboratory findings at Admission

As shown in Table 2 , in the overall study population of 337 patients, the median level of CRP and SAA was elevated, and lymphocyte count, total protein and albumin were decreased. However, the other laboratory indicators were within the normal range, including other blood cell counts, blood lipids and electrolytes, cardiac biomarkers, blood gas analysis and other liver and renal function biomarkers.

Table 2. – Laboratory results among different groups.

	Median (IQR)

Characteristic	Total (n=337)	Normotension (n=225)	Hypertension (n=112)	p-value^a
Blood cell count
White blood cell count, ×10⁹/L (normal range 3.5-9.5)	4.81(3.81-6.57)	4.65(3.63-5.97)	5.61(4.08-7.82)	.0005
Neutrophil count, ×10⁹/L (normal range 1.6-6.3)	3.24(2.25-5.02)	2.96(2.13-4.25)	3.91(2.89-6.78)	<0.0001
Lymphocyte count, ×10⁹/L (normal range 1.1-3.2)	0.89(0.63-1.25)	0.97(0.66-1.33)	0.76(0.58-1.10)	0.0011
Monocyte count, ×10⁹/L (normal range 0.1-0.6)	0.37(0.26-0.50)	0.36(0.26-0.49)	0.41(0.26-0.54)	0.1051
Platelet count, ×10⁹/L (normal range 125-350)	181(132-232)	181.5(132.8-227.3)	180(130-238)	0.8235
Blood lipids and electrolytes
Total cholesterol, mmol/L, (normal range 2.8-5.2)	3.53(3.01-4.17)	3.43(2.99-4.13)	3.70(3.06-4.17)	0.1034
Triglyceride, mmol/L, (normal range 0.56-1.7)	0.93(0.69-1.35)	0.88(0.64-1.31)	1.01(0.77-1.58)	0.0127
HDL, mmol/L, (normal range 0.9-2.1)	1.1(0.92-1.31)	1.11(0.93-1.31)	1.09(0.90-1.30)	0.6562
LDL, mmol/L, (normal range 1-3.35)	2.02(1.64-2.48)	1.92(1.63-2.44)	2.1(1.67-2.61)	0.0463
sdLDL, mmol/L, (normal range 95-538)	121(86-184)	115.0(81-174)	131(93-194)	0.0976
Serum
Potassium, mmol/L (normal range 3.5-5.3)	3.71(3.38-4.07)	3.72(3.43-4.05)	3.71(3.29-4.17)	0.7970
Calcium, mmol/L (normal range 2.11-2.52)	2.16(2.07-2.26)	2.17(2.09-2.27)	2.14(2.05-2.24)	0.0612
Inflammatory biomarkers
hsCRP, mg/L (normal range 0-3)	31.70(9.08-65.52)	27.2(6.6-61.3)	44.2(14.55-76.05)	.015
Procalcitonin, ng/mL (normal range 0-0.1)	0.065(0.04-0.14)	0.0525(0.04-0.12)	0.09 (0.05-0.21)	<0.0001
SAA, mg/L (normal range 0-10)	93.61(32.24-196.1)	104.7(27.57-223.3)	86.16(38.77-159.6)	.5855
Cardiac biomarkers
TnT, ng/mL (normal range 0-0.014)	0.009(0.006-0.014)	0.008(0.005-0.013)	0.012(0.008-0.0215)	<0.0001
Creatine kinase-MB, ng/mL (normal range 0-6.22)	1.12(0.68-2.31)	1.00 (0.66-1.93)	1.53(0.93-3.05)	0.0005
Myoglobulin, ng/mL (normal range 7.4-105.7)	47.20(27.80-86.00)	40.9(25.90-67.45)	67.20(30.65-131.7)	0.0004
NT-proBNP, pg/mL (normal range 0-222)	198.4(55.38-488.7)	124.8(47.75-386.6)	243.8(107.1-809.3)	0.0021
Blood gas analysis
PaO2, mm Hg (normal range 70-107)	85.0(62.3-118.0	93(74-121.5)	77(56.0-110.0)	0.0095
PaO2/FiO2, mm Hg	376.2(229.3-469.0)	390.5(274.5-504.8)	293.1(168.3-419.1)	0.0003
PaCO2, mm Hg (normal range 35-45)	38(33-44)	39(34-44)	36(32-44)	0.0829
PH (normal range 7.35-7.45)	7.42(7.40-7.46)	7.42(7.40-7.45)	7.43(7.40-7.46)	0.4852
BE, mmol/L, (normal range -3-3)	1.3(-0.7-3.0)	1.4(0-3.1)	0.6(-1.9-2.8)	0.0646
Liver and renal function
Alanine Aminotransferase, IU/L (normal range 9-50)	25.0(16.0-38.0)	23(15.75-34)	27.0(16.0-47.0)	0.0252
Aspartate Aminotransferase, IU/L (normal range 15-40)	28.0(19.0-40.0)	26(18.0-37.0)	29(20.0-45.0)	0.0382
Total Protein, g/L (normal range 65-85)	63.7(60.2-67.3)	64.10(60.3-67.3)	63.5(59.5-67.2)	0.5332
Albumin, g/L (normal range 40-55)	36.5(33.0-39.3)	37.4(34.1-40.1)	33.7(31.3-38.0)	<0.0001
Globulin, g/L, (normal range 20-40)	27.0 (25.1-30.4)	26.5(24.5-29.0)	28.6(26.2-32.4)	<0.0001
Total bilirubin, μmol/L (normal range 2-23)	7.8(5.6-11.0)	7.2(5.3-9.8)	9.6(6.6-12.5)	0.0001
Direct bilirubin, μmol/L (normal range 0-8)	3.0(2.2-4.4)	2.9(2.1-4.0)	3.3(2.4-4.9)	0.0138
Creatinine, μmol/L (normal range 57-97)	64.0(53.0-75.0)	62(52.3-73.0)	68(54.5-85.8)	0.0144
Urea nitrogen, μmol/L (normal range 3.1-8)	4.24(3.36-5.80)	4.13(3.34-5.37)	4.88(3.51-6.26)	0.0113

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IQR: interquartile range; HDL: high-density lipoprotein; LDL: low-density lipoprotein; sdLDL: small dense Low-Density Lipoprotein; hsCRP: high-sensitivity C-reactive protein; TnT: troponin T; NT-proBNP: N-terminal pro–brain natriuretic peptide. a: statistical difference (numerical variable) between normotension and hypertension groups were evaluated by the Mann-Whitney U test.

Compared with non-hypertensive patients, hypertensive patients presented with significantly higher white blood cell and neutrophil count, and lower lymphocyte count. The monocyte and platelet counts of these two groups were similar.

Total cholesterol, high-density lipoprotein (HDL), and small dense Low-Density Lipoprotein (sdLDL) levels did not differ between hypertensive and non-hypertensive patients, but hypertensive patients had higher levels of triglyceride and low-density lipoprotein (LDL). The inflammatory biomarkers, including highly sensitive CRP, procalcitonin, and globulin were significantly higher in hypertensive patients.

It is worth noting that hypertensive patients presented abnormal levels of multiple indicators concerning the heart, liver, kidney, and lung function. Hypertensive patients presented significantly higher levels of cardiac injury biomarkers, including troponin T, creatine kinase-myocardial band test, myoglobin and N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP). Moreover, hypertensive patients showed more severe respiratory dysfunction, with lower partial pressure of oxygen (PaO2), and PaO2/fraction of inspired oxygen (FiO2). Furthermore, hypertensive patients also had higher levels of creatinine and urea nitrogen. Hypertensive patients presented higher levels of alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, total bilirubin, direct bilirubin, and lower levels of albumin.

Treatment, complications, and clinical outcome

The median time from symptom onset to admission was ten days (IQR, 7-15) in hypertensive patients, and similar with non-hypertensive patients ( Table 1 ). There was no significant difference in hospitalization time between both groups. During hospitalization, hypertensive patients developed more frequent complications regarding acute respiratory distress syndrome, and acute renal injury when compared with non-hypertensive patients ( Table 1 ). But there were no significant differences regarding the incidence of acute heart failure and acute liver injury between these two groups.

A total of 268 patients (79.5%) underwent respiratory support, and the use of nasal cannula, non-invasive ventilation and invasive mechanical ventilation was necessary for 226 (67.1%), 26 (7.7%), and 16 patients (4.7%), respectively. Most patients received antiviral therapy (276 [81.9%]) and antibacterial therapy (302 [89.6%]) during hospitalization. The proportion of treatment with the Chinese Medicine, glucocorticoid and immunoglobulin was 186 (55.2%), 150 (44.5%) and 56 (16.6%), respectively. Overall, the rates of these treatments had no significant differences in therapies between the group with and without hypertension. However, it is worth noting that hypertensive patients received treatment with glucocorticoid.

According to the diagnostic criteria, there were 73 (65.1%) patients with Grade I, 24 (21.4%) with Grade II and 15 (13.4%) with Grade III hypertension, respectively. All Grade III patients presented the severe or critical type of COVID-19. More than half of the patients with Grade III hypertension died ( Table 3 ).

Table 3. – The association between hypertension grade and disease severity in COVID-19 patients with hypertension.

		Hypertension grade

	Total (n=112)	I (n=73)	II (n=24)	III (n=15)	p-value
Disease severity					0.0003^a
Moderate	20(17.8)	12(16.4)	8(33.3)	0(0)
Severe	69(61.6)	50(68.5)	13((54.2)	6(40)
Critical	23(19.3)	11(15.1)	3(12.5)	9(60)
Clinical outcomes					0.0006^b
Discharge	92(82.1)	64(87.7)	21(87.5)	7(46.7)
Death	20(17.9)	9(12.3)	3(12.5)	8(53.3)

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a: Kruskal-Wallis was used to analyze the relationship between disease severity and hypertension grades. b: R X C The Chi-square test was used to analyze the relationship between clinical outcomes and hypertension grades.

Eighty-four (75%) hypertensive patients received antihypertensive treatment during hospitalization. Among them, 20 patients (17.8%) used angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEIs)/angiotensin receptor blockers (ARBs), and 64 (57.1%) received other antihypertensive drugs. The disease severity and clinical outcomes between the ACEI/ARB group and non-ACEI/ARB group did not present significant differences ( Table 4 ).

Table 4. – The association between ACEI/ARB use and disease severity in COVID-19 patients with hypertension.

		Antihypertensive treatment

	Total (n=112)	ACEI/ARB treatment (n=20)	Other hypotensive drug (n=64)	No hypotensive treatment (n=28)	p-value
Disease severity					0.3487^a
Moderate	20(17.8)	3(15)	11(17.2)	6(21.4)
Severe	69(61.6)	13(65)	36(56.3)	20(71.4)
Critical	23(19.3)	4(20)	17(26.6)	2(7.1)
Clinical outcome					1.0000^a
Discharge	92(82.1)	16(80)	49(76.6)	27(96.4)
Death	20(17.9)	4(20)	15(23.4)	1(3.6)

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ACEIs: angiotensin-converting enzyme inhibitors; ARBs: angiotensin II receptor blockers. a: R X C Chi-square test was used to analyze the difference between groups.

Dynamic changes of levels during hospitalization

Since hypertensive patients presented higher levels of CRP, TnT, Creatinine, and ALT compared to normotensive patients, we further analyzed the dynamic change of these four laboratory markers during hospitalization among the surviving patients ( Figure 1 ). As shown in Figure 1A , the TnT level in hypertensive patients increased significantly during the course of hospitalization compared to non-hypertensive patients (median [IQR], 0.011 [0.008-0.021] vs. 0.008 [0.005-0.014], p=0.0027 at hospitalization and 0.012 [0.008-0.165] vs. 0.006 [0.005-0.012], p=0.0077 at approaching discharge). And no such dynamic escalation of TnT levels was observed in non-hypertensive patients. Likewise, the creatinine level in hypertensive patients increased significantly during the course of hospitalization compared to non-hypertensive patients (median [IQR], 69.0 [59.5-85.5] vs. 63.0 [51.3-75.8], p=0.0227 at hospitalization and 70.0 [59.0-84.0] vs. 64.0 [51.0-75], p=0.0220) at approaching discharge ( Figure 1B ).

Both groups of patients exhibited high levels of CRP during the course of hospitalization. The CRP of non-hypertensive patients were controlled to normal range (median [IQR], 2.75[1.0-8.075]) with no significant differences comparing to the hypertensive group (median [IQR], 3.8[2.2-10.00]) at the time of approaching discharge ( Figure 1C ). Similarly, there were no significant differences in the ALT level between these two groups when approaching discharge ( Figure 1D ).

Hypertension increases the death rate of patients with COVID-19

The relationship between hypertension and death was one of the focuses in our study. We found that mortality rates in hypertensive groups were higher than in normotensive groups. Meanwhile, hypertension was associated with nearly 2.2 more chances of dying due to COVID-19 (OR: 2.093 [95%CI: 1.094-4.006], p=0.024) according to the Chi-square test.

We further conducted a survival curve analysis using the Kaplan-Meier method. Patients with hypertension and those without hypertension had different survival curves during the time from admission to follow-up (mean=31,664, SED=1,424; mean=34.79, SED=0.882; p=0.0155) as shown in Figure 2A . Considering the duration of the illness at the time of admission, we also found that the survival curve of patients with hypertension and those without hypertension had no significant differences during the time from symptom onset to follow-up (mean=51,984, SE=2,703; mean=55,625, SE=2,139; p>0.05, Figure 2B ).

Discussion

The world is currently suffering from an emerging infectious disease – COVID-19, which had 30,949,804 confirmed cases and 959,116 deaths until 21 September, 2020.¹⁷ Several studies demonstrated that hypertension has been the most common comorbidity in patients with COVID-19.^{1 , 5} In this cohort study, we provided detailed clinical characteristics and risk factors associated with clinical outcomes in COVID-19 hypertensive or normotensive patients. The overall case fatality rate in mainland China was 5.5% (4,642 deaths out of 84,393 confirmed cases on May 3, 2020).¹⁷ In our study, the prevalence of hypertension in COVID-19 patients was 33.2%, which is consistent with previous studies that reported the proportion of COVID-19 patients with hypertension ranging from 19.4 to 32.6%.^{5 , 13 , 18} The in-hospital mortality in patients with hypertension is markedly higher than in normotensive patients (17.9% vs. 8.9%, p=0.0202), in line with previous findings.

As we know, the angiotensin converting enzyme-2 (ACE-2), as an enzyme of the renin-angiotensin system (RAS), is the receptor for SARS-CoV-2 and essential for viral entry.¹⁹ ACE2 is not only expressed in type 2 alveolar epithelial cell in the lungs, but also in the renal tubules of the kidneys, cardiomyocytes in the heart, small intestinal epithelium in the gastrointestinal tract, bile duct epithelial cells and Leydig cells in the testis.²⁰ Therefore, COVID-19 patients presented multiple extrapulmonary manifestations and possible complications. In our patient cohort, COVID-19 patients with hypertension had more comorbidities, such as diabetes, cardiovascular disease, liver disease, kidney disease and cerebrovascular disease. In this sense, hypertensive patients with COVID-19 presented abnormal levels of multiple indicators concerning the heart, liver, kidney, and lung function at hospital admission. Besides, COVID-19 patients with hypertension displayed higher levels of triglyceride and direct bilirubin. We also summarized other laboratory parameters that may be associated with worse progression of COVID-19 patients with hypertension. It is worth noting that hypertensive patients presented with significantly higher white blood cell count, neutrophil count, and lower lymphocyte count, which indicates that the level of lymphopenia is higher in COVID-19 patients with hypertension. It has been reported that lymphopenia is a common feature in patients with severe COVID-19, who display lower lymphocyte count, higher leukocyte count and neutrophil-lymphocyte ratio (NLR),²¹ with a dramatically reduced number of lymphocyte subsets and higher proinflammatory cytokine levels, including IL-2, IL-6, and IL-10.²² It is curious to determine if COVID-19 patients with hypertension also presented with severe dysregulation of the immune response compared to normotensive patients, but the surveillance of lymphopenia may be helpful in the treatment of COVID-19 patients with hypertension.

We further analyzed the dynamic changes of four biomarker levels during hospitalization, and found that ALT (liver injury) and CRP (inflammatory biomarkers) did not significantly differ between the hypertensive and the normotensive groups. Although the hypertension group displayed a slightly higher ratio of bacterial infection without statistical significance, we found that bacterial infection caused higher chances of death (OR: 5,867, 95%CI: 2,537-13,568, p<0.001). Nevertheless, hypertension was still a risk factor independently related to mortality after adjusting the effect of bacterial infection (OR: 2,029, 95%CI: 1,035-3,976, p<0.05), and the clinician should pay more attention to the secondary bacterial infection in the group with arterial hypertension regarding the higher levels of CRP. However, the TnT and creatinine levels of the hypertensive group were remarkable higher than those in the normotensive group during hospitalization and at the time of approaching discharge, which implies that more aggressive clinical management regarding cardiac and renal injury may be required for COVID-19 patients with hypertension. It was observed that the components of renin-angiotensin systems may play a pathogenic role for COVID-19 since ACE2 acts directly in hypertension and in SARS-CoV-2 transmission.⁴ The balance of the RAS pathway may determine the occurrence of tissue injury, especially in the heart and kidneys.²⁰ Our data underlined the influence of hypertension on the severity of COVID-19, especially cardiac and kidney injury.

It is not surprising that COVID-19 patients with hypertension are experiencing higher frequency, severe forms, and more complications of COVID-19. Our further analyses found that the hypertension grade was associated with disease severity and clinical outcome in COVID-19 patients with hypertension. However, the mechanisms underlying the relationship between hypertension and COVID-19 are not well understood. As ACE2 acts as the receptor for SARS-CoV-2 to enter host cells, there are emerging concerns regarding the clinical use of ACEIs/ARBs, about whether or not these drugs could increase the susceptibility of a SARS-CoV-2 infection.²³ Our data demonstrated that ACEIs/ARBs would not increase disease severity or the risk of death in COVID-19 patients with hypertension. Recently, a multi-center study including 1,128 COVID-19 patients with hypertension pointed out that the in-patient use of ACEI/ARB was associated with lower mortality in comparison with ACEI/ARB non-users.¹⁴ Combined with our results, these findings suggested that the continuous use of ACEI/ARB during hospitalization should be maintained to control the blood pressure for the patients’ benefit, since COVID-19 patients on ACEI/ARB were not at increased risk for adverse outcomes.

However, the present study has several limitations. Firstly, patients without major complications were assigned to the temporary treatment centers (mobile cabin hospitals) due to the limited medical resources, and all of the patients involved in this study had relatively severe cases of COVID-19. Secondly, the follow-up medical data were incomplete, as some critical cases were transferred to the ICU or the a superior hospital. These measures were conducted in accordance with national strategies for major epidemic prevention and control considering the emergency of the COVID-19 outbreak, which have great importance to mitigate the spread of the virus. Thirdly, only 20 patients received the ACEI/ARBs treatment, which may limit the determination of the potential use of ACEI/ARBs in COVID-19 treatment. Further clinical investigations are required.

Conclusion

The present study suggested that hypertension has a significant association with disease severity and fatal outcomes of COVID-19. COVID-19 patients with hypertension presented with severe multiple organ manifestations and complications, especially myocardial and kidney injury, which implies that aggressive treatments may be considered for hypertensive patients diagnosed with COVID-19. Long-term observation and prospective study design on the effectiveness of treatments specific for COVID-19 patients with hypertension are required.

Acknowledgments

We would like to thank all the clinical staff working in No.7 hospital and Zhongnan hospital of Wuhan University for their great effort in taking care of patients with COVID-19.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Sources of Funding There were no external funding sources for this study.

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PERMALINK

Associação da Hipertensão com a Gravidade e a Mortalidade de Pacientes Hospitalizados com COVID-19 em Wuhan, China: Estudo Unicêntrico e Retrospectivo

You-ping Deng

Wen Xie

Tao Liu

Shou-yi Wang

Mei-rong Wang

Yu-xing Zan

Xiao-bo Meng

Yu-qing Deng

Hai-rong Xiong

Xue-dong Fu

Resumo

Fundamento

Objetivo

Métodos

Resultados

Conclusão

Introdução

Métodos

Inclusão dos pacientes

Coleta de dados

Análise estatística

Resultados

Características demográficas e clínicas

Tabela 1. – Características demográficas e clínicas de pacientes com COVID-19.

Resultados laboratoriais na internação

Tabela 2. – Resultados laboratoriais entre os diferentes grupos.

Tratamento, complicações e resultado clínico

Tabela 3. – A associação entre o estágio de hipertensão e a gravidade da doença em pacientes hipertensos com COVID-19.

Tabela 4. – Associação entre o uso de IECA/BRA e a gravidade da doença em pacientes hipertensos com hipertensão.

Mudanças dinâmicas nos níveis durante a internação

Figura 1. – Mudança dinâmica nos níveis de TnT, Creatinina, PCR e ALT durante a hospitalização. A.TnT; B. Creatinina; C.PCR; D.ALT. Os dados foram demonstrados pela mediana e IIQ. O teste U de Mann-Whitney foi utilizado. (*p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001).

A hipertensão aumenta a taxa de mortalidade em pacientes com COVID-19

Discussão

Conclusão

Agradecimentos

Referências

Association of Hypertension with Severity and Mortality in Hospitalized Patients with COVID-19 in Wuhan, China: A Single-centered, Retrospective Study

You-ping Deng

Wen Xie

Tao Liu

Shou-yi Wang

Mei-rong Wang

Yu-xing Zan

Xiao-bo Meng

Yu-qing Deng

Hai-rong Xiong

Xue-dong Fu

Abstract

Background

Objective

Methods

Results

Conclusion

Introduction

Methods

Patients’ enrollment

Data collection

Statistical analysis

Results

Demographics and clinical characteristics

Table 1. – Demographics and clinical characteristics of patients with COVID-19.

Laboratory findings at Admission

Table 2. – Laboratory results among different groups.

Treatment, complications, and clinical outcome

Table 3. – The association between hypertension grade and disease severity in COVID-19 patients with hypertension.

Table 4. – The association between ACEI/ARB use and disease severity in COVID-19 patients with hypertension.

Dynamic changes of levels during hospitalization

Figure 1. – Dynamic change of TnT, Creatinine, CRP, and ALT during hospitalization. A.TnT; B. Creatinine; C.CRP; D.ALT. The data were expressed as the median and IQR. Mann-Whitney U test was used. (*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001).

Hypertension increases the death rate of patients with COVID-19

Figure 2. – Kaplan–Meier plots of survival probability in hospitalized patients with COVID-19. A. Kaplan-Meier survival curves for mortality during the time from admission. B. Kaplan-Meier survival curves for mortality during the time from symptom onset.

Discussion

Conclusion

Acknowledgments

ACTIONS

PERMALINK

RESOURCES

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Figura 1. – Mudança dinâmica nos níveis de TnT, Creatinina, PCR e ALT durante a hospitalização. A.TnT; B. Creatinina; C.PCR; D.ALT. Os dados foram demonstrados pela mediana e IIQ. O teste U de Mann-Whitney foi utilizado. (p < 0,05, p < 0,01, p < 0,001).

Figure 1. – Dynamic change of TnT, Creatinine, CRP, and ALT during hospitalization. A.TnT; B. Creatinine; C.CRP; D.ALT. The data were expressed as the median and IQR. Mann-Whitney U test was used. (p < 0.05, p < 0.01, p < 0.001).