极早早产儿枸橼酸咖啡因停用时机的临床研究

Abstract

目的

分析不同时间点停用枸橼酸咖啡因极早早产儿的临床特征及结局。

方法

回顾性收集2016年1月1日至2020年11月30日于中南大学湘雅二医院新生儿专科住院治疗的胎龄小于32周的早产儿的数据资料，将符合研究标准的患儿根据枸橼酸咖啡因停用时间分为住院最后1周前停用组及住院最后1周内停用组，分析比较两组患儿临床特征、枸橼酸咖啡因使用特点、住院时间及费用、呼吸支持强度改变，以及早产并发症发生的差异。

结果

纳入研究对象共403例，住院最后1周前停用组纳入285例，住院最后1周内停用组纳入118例。两组早产儿基本临床特征差异无统计学意义（P>0.05）。与住院最后1周前停用组比较，住院最后1周内停用组患儿枸橼酸咖啡因使用时间较长，但住院时间更短，停用后呼吸支持强度增加的情况更少见，中/重度支气管肺发育不良发生率更低（P<0.05）。

结论

较长疗程的枸橼酸咖啡因治疗对极早早产儿的近期临床结局更有益处。

早产是导致新生儿死亡和相关疾病的主要原因之一，并造成巨大的医疗负担^［1］。全球每年310万新生儿死亡人数的35%归结于早产^［2］。呼吸暂停是早产儿的一种常见疾病，严重病例与死亡和神经发育障碍的风险增加相关^［3］。枸橼酸咖啡因是目前新生儿重症监护室中治疗早产儿呼吸暂停（apnea of prematurity，AOP）的首选药物^［4］，并可有效降低机械通气时间，提高拔管成功率，降低支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的发生风险，且与改善11岁时的神经发育结果和降低运动损伤有关^［5-7］。常用治疗剂量（负荷剂量每日10~20 mg/kg，维持剂量每日5~10 mg/kg）被认为是安全有效的^［8］。

到目前为止，对于枸橼酸咖啡因治疗的最佳剂量、开始使用及停用时机，还没有形成标准化方案。新生儿科医生通常将停用枸橼酸咖啡因治疗作为出院条件^［9］，然而，临床医师之间对于多长时间的无呼吸暂停足以确定安全出院还没有达成共识^［10］。新生儿科医生必须权衡早期停用枸橼酸咖啡因的风险（需要重新开始治疗、呼吸困难和呼吸支持加强）和晚期停用枸橼酸咖啡因的风险（可能延长住院时间和增加住院费用），以便确定停药的最佳时机^［11］。本研究比较了极早早产儿住院最后1周前停用及住院最后1周内停用枸橼酸咖啡因的临床特征，评估其咖啡因使用特点、住院时间及费用、呼吸支持强度改变，以及早产并发症发生的差异。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

选取2016年1月1日至2020年11月30日于中南大学湘雅二医院新生儿专科住院治疗的早产儿为研究对象。纳入标准：（1）本院产科分娩并于生后24 h内入住新生儿专科；（2）患儿胎龄<32周。排除标准：（1）严重先天畸形；（2）患有先天性遗传病或先天性代谢性疾病；（3）肺或肺血管先天性发育不良；（4）从未接受过咖啡因治疗、在咖啡因停用前意外出院（如因经济状况或其他原因放弃治疗）或因其他疾病需手术治疗（如坏死性小肠结肠炎、脑出血、脑水肿等）中途转至其他医院；（5）死亡或重要数据不完整。本研究方案已通过中南大学湘雅二医院临床研究伦理委员会审查（2020伦审临研第076号），伦理委员会审查通过免知情同意书。

1.2. 研究方法

回顾性收集符合研究标准的极早早产儿的数据资料，分组依据为住院最后1周前停用枸橼酸咖啡因或者住院最后1周内停用枸橼酸咖啡因，咖啡因的半衰期较长，既往研究表明停药5~10 d后，患儿血清咖啡因水平可降低至治疗范围以下^［12］。呼吸支持强度增加定义为患儿呼吸支持模式升级（如从鼻导管吸氧到无创呼吸支持）或需氧浓度增加。咖啡因使用指征：上机患儿2 h内应用，其余患儿发生呼吸暂停即应用。咖啡因停用指征：撤离呼吸机后连续 7 d无呼吸暂停发作。出院标准：（1）体重达2 000 g左右并持续增长，给予适当喂养量时完全经口喂养且经口喂养时吸吮、吞咽和呼吸功能协调；（2）达全肠内喂养且在室温下体温和各项生命体征平稳。本研究早产儿应用咖啡因疗程为负荷剂量每日20 mg/kg，维持剂量每日10 mg/kg；2020年前选用进口枸橼酸咖啡因（规格：1 mL:20 mg，注册证号：H2013010，意大利凯西制药公司），2020年后选用国产枸橼酸咖啡因（规格：1 mL:20 mg，国药准字：H20163401，成都苑东生物制药股份有限公司）。

1.3. 疾病诊断标准

小于胎龄儿（small for gestational age infant，SGA）：婴儿的出生体重低于相同胎龄平均出生体重的第10百分位数^［13］。BPD诊断标准：出生28 d仍需用氧；BPD分度标准：若至纠正胎龄36周或出院时无需吸氧，则判定为轻度BPD，若所需吸入氧浓度（fraction of inspiration O₂，FiO₂）<30%，则判定为中度，若所需FiO₂≥30%或需持续正压通气或机械通气，则判定为重度^［14］。呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）：早产儿生后进行性呼吸困难合并X线检查的特征性表现^［15］。AOP：呼吸停止≥20 s或呼吸停止<20 s伴有发绀、心率减慢或明显的肌张力低下^［3］。Ⅲ~Ⅳ级脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）：Ⅲ级为脑室内出血伴脑室扩张和/或出血占脑室的50%以上；Ⅳ级为脑室内出血伴脑室周围白质出血性梗死^［16］。

1.4. 统计学分析

采用SPSS 25.0统计软件对数据进行统计学分析。符合正态分布且方差齐性的计量资料以均数±标准差（ $\overline{x}\pm s$ ）表示，两组间比较采用两样本t检验；不符合正态分布或方差不齐的计量资料以中位数（四分位数间距）［M（P ₂₅，P ₇₅）］表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料用例数或百分率（%）表示，两组间比较采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 两组患儿一般情况

本研究共纳入研究对象532例，排除129例，其中死亡或放弃60例，转院24例，21三体综合征1例，未使用咖啡因44例。符合研究标准的研究对象共403例，住院最后1周前停用组纳入285例，住院最后1周内停用组纳入118例。

住院最后1周前停用组与住院最后1周内停用组相比，在早产儿性别构成、出生体重、胎龄、SGA发生率、Apgar评分及肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）干预比例及使用次数方面比较差异均无统计学意义（P>0.05）。比较两组患儿母亲年龄、剖宫产率、产前激素使用率、妊娠糖尿病发生率、胎膜早破发生率差异均无统计学意义（P>0.05），但住院最后1周前停用组患儿母亲妊娠高血压发生率高于1周内停用组（P=0.012）。不同年份入组患儿比例分布均衡，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1.

两组早产儿临床特征比较

项目	住院最后1周前停用组(n=285)	住院最后1周内停用组(n=118)	t/ ${\chi }^2$ 值	P值
男性 [例(%)]	145(50.9)	67(56.4)	0.916	0.339
出生体重 ( $\overline{x}\pm s$ , g)	1 295±292	1 353±303	-1.738	0.083
胎龄 ( $\overline{x}\pm s$ , 周)	29.7±1.5	29.6±1.6	0.425	0.671
SGA [例(%)]	16(5.7)	3(2.7)	1.463	0.226
Apgar 1 min评分( $\overline{x}\pm s$ )	6.8±1.6	7.0±1.5	-1.289	0.198
Apgar 5 min评分( $\overline{x}\pm s$ )	8.5±1.0	8.6±1.2	-0.343	0.731
PS干预 [例(%)]	242(84.9)	105(89.1)	1.140	0.286
PS≥2次 [例(%)]	32(11.3)	13(10.9)	0.013	0.908
母亲年龄 ( $\overline{x}\pm s$ , 岁)	31.1±4.8	30.8±5.2	0.421	0.674
剖宫产 [例(%)]	129(45.1)	42(35.5)	2.809	0.094
产前使用激素 [例(%)]	235(82.5)	98(83.2)	0.026	0.871
妊娠高血压 [例(%)]	71(25.0)	15(13.1)	6.372	0.012
妊娠糖尿病 [例(%)]	89(31.2)	36(30.8)	0.003	0.953
胎膜早破 [例(%)]	129(45.4)	52(43.9)	0.065	0.798
患儿入组年份 [例(%)]
2016年	66(23.0)	29(24.5)	1.032	0.905
2017年	59(20.8)	19(16.4)
2018年	44(15.5)	20(17.3)
2019年	62(21.9)	27(22.7)
2020年	54(18.9)	23(19.1)

注：［SGA］小于胎龄儿；［PS］肺表面活性物质。

2.2. 两组患儿咖啡因治疗特点及并发症发生情况

与住院最后1周前停用组比较，住院最后1周内停用组咖啡因开始使用时间更早，停药矫正胎龄较大，咖啡因使用时间也较长，但出院时矫正胎龄较小，住院时间也更短（P<0.05）；住院费用相对较少，但差异无统计学意义（P>0.05）；停用枸橼酸咖啡因时需氧情况更少见，呼吸支持强度增加的早产儿比例降低（P<0.05）。住院最后1周内停用组的早产儿中/重度BPD发生率显著低于住院最后1周前停用组的早产儿（P<0.05）。RDS、AOP、Ⅲ~Ⅳ级IVH发生率在两组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2.

两组早产儿咖啡因治疗特点及并发症比较

项目	住院最后1周前停用组(n=285)	住院最后1周内停用组(n=118)	t/ ${\chi }^2$ /Z值	P值
进口咖啡因 [例(%)]	231(81.1)	95(80.9)	0.003	0.960
咖啡因开始使用时间[M(P 25, P 75), h]	22(14, 40)	18(8, 24)	-3.488	<0.001
停用咖啡因时矫正胎龄 ( $\overline{x}\pm s$ , 周)	34.8±1.6	35.6±1.9	-3.957	<0.001
出院时矫正胎龄( $\overline{x}\pm s$ , 周)	37.9±2.3	36.3±1.8	6.340	<0.001
咖啡因持续使用时间( $\overline{x}\pm s$ , d)	35±18	42±20	-3.149	0.002
停用咖啡因时需氧[例(%)]	137(47.9)	29(24.5)	17.555	<0.001
停用后呼吸支持强度增加 [例(%)]	31(10.9)	1(0.9)	10.634	0.001
用氧总时间 ( $\overline{x}\pm s$ , d)	38±30	32±25	1.998	0.046
机械通气时间[M(P 25, P 75), d]	7(4, 20)	6(4, 14)	-0.385	0.700
住院时间 ( $\overline{x}\pm s$ , d)	57±23	47±19	4.286	<0.001
住院费用 ( $\overline{x}\pm s$ , 万元)	12±6	11±5	1.806	0.072
中/重度BPD [例(%)]	102(35.8)	29(24.5)	4.525	0.033
RDS [例(%)]	251(87.9)	108(91.8)	1.210	0.271
AOP [例(%)]	121(42.3)	50(42.7)	0.007	0.934
Ⅲ~Ⅳ级IVH [例(%)]	13(4.5)	5(4.5)	0.000	0.994

注：［BPD］支气管肺发育不良；［RDS］呼吸窘迫综合征；［AOP］早产儿呼吸暂停；［IVH］脑室内出血。

2.3. 进口及国产枸橼酸咖啡因疗效比较

本研究中76例早产儿使用国产枸橼酸咖啡因，327例早产儿使用进口枸橼酸咖啡因。两组患儿基本特征除剖宫产率外，其他包括性别构成、胎龄、出生体重、母亲年龄、产前激素使用率、PS干预情况、枸橼酸咖啡因使用时间等方面比较差异均无统计学意义（P>0.05）。两种枸橼酸咖啡因疗效比较，包括用氧总时间、机械通气时间、住院时间及费用等方面比较差异均无统计学意义（P>0.05）。两组患儿的并发症包括RDS、中/重度BPD、Ⅲ~Ⅳ级IVH发生率比较差异也无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3.

进口及国产咖啡因组基本特征、治疗效果及并发症比较

项目	进口组(n=327)	国产组(n=76)	t/ ${\chi }^2$ /Z值	P值
男性 [例(%)]	175(53.6)	36(47.9)	0.758	0.384
胎龄 ( $\overline{x}\pm s$ , 周)	29.6±1.5	29.7±1.6	-0.162	0.872
出生体重 ( $\overline{x}\pm s$ , g)	1 307±292	1 332±31	-0.650	0.516
母亲年龄 ( $\overline{x}\pm s$ , 岁)	31±5	31±6	0.920	0.358
剖宫产 [例(%)]	129(39.4)	41(53.9)	4.628	0.031
产前使用激素 [例(%)]	267(81.5)	66(87.3)	1.333	0.248
PS干预 [例(%)]	284(86.8)	63(83.1)	0.675	0.411
PS≥2次 [例(%)]	39(11.8)	6(8.5)	0.666	0.415
用药时间 ( $\overline{x}\pm s$ , d)	37±18	40±19	-1.539	0.125
用氧总时间 ( $\overline{x}\pm s$ , d)	36±28	37±31	-0.178	0.859
机械通气时间[M(P 25, P 75), d]	6(4, 18)	7(4, 23)	-0.619	0.536
住院时间 ( $\overline{x}\pm s$ , d)	54±21	58±26	-1.396	0.163
住院费用 ( $\overline{x}\pm s$ , 万元)	11±6	12±6	-1.096	0.274
RDS [例(%)]	288(88.2)	71(93.0)	1.362	0.243
中/重度BPD [例(%)]	110(33.6)	22(28.3)	0.760	0.383
Ⅲ~Ⅳ级IVH [例(%)]	15(4.6)	3(4.2)	0.019	0.890

注：［PS］肺表面活性物质；［RDS］呼吸窘迫综合征；［BPD］支气管肺发育不良；［IVH］脑室内出血。

3. 讨论

AOP与缺乏中枢呼吸控制、严重和反复的缺氧有关，是有创机械通气的适应证^{［3，17-18］}。自20世纪70年代以来，甲基黄嘌呤已被常规用于早产儿预防AOP，并减少对侵入性通气支持的需求。在甲基黄嘌呤中，咖啡因是首选药物，因为与其他甲基黄嘌呤药物，特别是茶碱相比，咖啡因的半衰期更长，治疗范围更广，成本效益更高，对药物水平监测的需求更少^［19］。咖啡因是一种甲基黄嘌呤和腺苷受体拮抗剂，主要作用机制被认为是阻断抑制性腺苷A1受体，从而兴奋呼吸神经输出，以及阻断位于γ-氨基丁酸能神经元上的兴奋性腺苷A2A受体^［20］。因此咖啡因的影响集中在大脑、肺部及心血管系统，包括增强大脑皮质活动^［21］，矫正年龄18~21个月时的脑性瘫痪和认知延迟的发生率降低^［22］，5岁和11岁时运动功能改善^{［6， 23］}，降低通气支持和BPD发生率^［24-25］，提高拔管成功率^［26］，降低动脉导管未闭治疗需求^［24］及血管活性药物需求^［27］等，对患儿肺功能及神经发育有积极的长期效果。

尽管咖啡因在新生儿重症监护病房中的使用由来已久，但关于咖啡因治疗的最佳剂量、开始使用时机、停用时机的争议仍然存在。本研究比较了在住院最后1周前及最后1周内停用枸橼酸咖啡因的早产儿的临床特征、咖啡因使用特点、住院时间及费用、呼吸支持强度的改变，以及早产并发症发生的差异，结果显示住院最后1周内停用组的患儿枸橼酸咖啡因使用时间较长，但住院时间更短，出院时矫正胎龄更小，停用咖啡因时需氧情况更少见，停用咖啡因后呼吸支持强度增加的患儿更少，BPD的发生率更低。

既往研究表明过早停止咖啡因治疗会增加呼吸暂停复发的风险，并可能需要增强呼吸支持，另一方面推迟咖啡因治疗，临床医生则面临着不必要地延长住院时间的潜在风险，增加了医疗费用^［11］。但本研究发现延迟咖啡因使用，其住院时间显著缩短，住院费用无明显差异。Ji等^［28］研究也表明较晚停用咖啡因组，其住院时间更短，可以在较小的矫正胎龄出院。此外，本研究表明在停止使用咖啡因时，需氧的情况是很常见的，住院最后1周前停用组停用枸橼酸咖啡因时需氧率为47.9%，10.9%的患儿在停用后呼吸支持强度增加，而住院最后1周内停用组需氧率为24.5%，仅有0.9%的患儿在停用后呼吸支持强度增加。此数据表明，临床医师有必要更好地确定何时可以安全地停止使用咖啡因。

本研究并不是为了确定停止使用咖啡因的最佳时间而进行的。2016年，胎儿和新生儿委员会建议在无呼吸暂停后5~7 d或矫正胎龄33~34周（以最先发生者为准）后试行停药治疗，但并没有提到婴儿出院前应观察停药的时间长短^［3］。Belkhatir等^［29］研究显示，在欧洲的两家3级新生儿病房内极低出生体重儿的咖啡因停用时间基本稳定在患儿矫正胎龄34.7周。目前，临床医师之间对于呼吸暂停停止多长时间才足以确定安全出院还没有达成共识^［10］。咖啡因的长半衰期表明，一些在出院前最后1周内停止使用咖啡因的婴儿在出院时血清内仍有咖啡因存在，这表明在停药几天后和出院后患儿体内咖啡因水平仍可能是治疗性的^［30］。美国国家儿童健康和人类发展研究所新生儿研究网络开展了一项试验，评估在胎龄<34周早产儿出院后持续服用咖啡因对缓解AOP的有效性和安全性，这项试验将有助于指导确定早产儿适当的咖啡因停用时间^［31］。

本研究显示国产枸橼酸咖啡因对极早早产儿的治疗效果及安全性，与进口枸橼酸咖啡因相比无显著差异，贺婷等^［32］的研究也报道国产枸橼酸咖啡因治疗AOP安全有效，与进口枸橼酸咖啡因相比，未增加患儿不良反应、并发症及不良临床结局。

本研究仍存在局限性：（1）仅反映了单一中心医院的情况，样本量较小。（2）本研究无法得到患儿出院后的任何结果，包括是否再住院、呼吸支持改变或其他结果。（3）咖啡因停用时间的变化可能是由于患儿其他特有的合并症引起，而这些合并症并未被考虑在内。

据我们所知，本研究是国内首次评估极早早产儿在住院最后1周前与在住院最后1周内停用枸橼酸咖啡因的临床特征，结果表明住院最后1周内停用的患儿虽然其咖啡因使用时间较长，但住院时间更短，停用咖啡因后呼吸支持强度增加的情况更少见，且中/重度BPD的发生率更低。需要更多前瞻性、多中心研究来确定早产儿停用咖啡因的最佳时机，减少早产儿咖啡因停用时间的广泛差异，才能降低反复呼吸暂停发生率和额外的医疗费用，改善早产儿的医疗保健和管理。

基金资助

中南大学湘雅早产儿临床大数据库系统建设（056）。

利益冲突声明

所有作者均声明不存在利益冲突。