Abstract
目的
系统评价高压氧及其相关疗法治疗放射性颌骨骨坏死的疗效。
方法
按预先设定的纳入排除标准筛选高压氧治疗放射性颌骨骨坏死的随机对照试验和队列研究，计算机检索Pubmed、Embase、Cochrane Library等外文数据库；中国期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库和中国生物医学文献数据库（CBM）等中文数据库，检索时间为数据库建库至2020年9月，并手工检索相关文献，全面收集高压氧及其相关疗法治疗放射性颌骨骨坏死的疗效的所有文献，由2名研究者按照预先设置的纳入排除标准对论文进行选择、收集资料和偏倚风险评价。提取高压氧及其相关疗法治疗放射性颌骨骨坏死的疗效的相关数据资料，采用Revman5.4软件进行Meta系统分析，如遇异质性大时，则采用敏感性分析。最后通过漏斗图定性判断可能存在的发表偏倚。
结果
最终Meta分析纳入4个随机对照试验，7个队列研究。Meta分析显示：高压氧结合手术抗菌药物治疗和单纯手术抗菌药物治疗放射性颌骨骨坏死有效率比较差异无统计学意义（RR=1.16，95%CI：0.86~1.58，P>0.05）；高压氧和抗菌药物治疗放射性颌骨骨坏死有效率比较差异无统计学意义（RR=0.83，95%CI：0.63~1.09，P>0.05）；高压氧和抗纤维化药物治疗放射性颌骨骨坏死有效率比较差异无统计学意义（RR=0.07，95%CI：0.00~155.86，P>0.05）；高压氧疗法单用或复合使用与其他治疗方法有效率比较差异无统计学意义（RR=0.89，95%CI：0.67~1.19，P>0.05）。
结论
当前证据表明，高压氧治疗不能代替手术抗菌药物治疗，作为辅助疗法不能增加其疗效，单独应用高压氧疗法不优于抗菌药物和抗纤维化药物甚至安慰剂，但抗纤维化药物的有益作用值得进一步探索。
Keywords: 高压氧治疗, 放射性颌骨骨坏死, Meta分析, 恶性肿瘤, 手术, 药物治疗
Abstract
Objective
This study was performed to investigate the effects of hyperbaric oxygen and other approaches for treating the osteoradionecrosis of the jaws (ORNJ) systematically.
Methods
According to the preset inclusion and exclusion criteria, randomized controlled trials and cohort studies on hyperbaric oxygen in the treatment of ORNJ were screened, and foreign language databases such as PubMed, EMBASE, and Cochrane library were searched via a computer; Chinese databases such as CNKI, VIP, Wanfang data, and CBM were searched from the established database to September 2020. Relevant books were searched manually to collect all literatures on the efficacy of hyperbaric oxygen and its related therapies in ORNJ treatment. Two researchers were independent and mutually blind, the papers were selected, data were collected, and the bias risk was evaluated. If any difference was detected, it would be decided by discussion or arbitrated by a third party. The data related to the efficacy of hyperbaric oxygen and its related therapy in the treatment of the ORNJ were extracted, and the Revman5.4 software was used for Meta-analysis. In case of large heterogeneity, sensitivity analysis was performed. A funnel chart was used to evaluate possible publication bias qualitatively.
Results
Four randomized controlled trials and seven cohort studies were included in Meta-analyses. In ORNJ treatment, no significant differences between the group subjected to hyperbaric oxygen and both surgery and antibiotics and the group that underwent both surgery and antibiotics (RR=1.16, 95%CI: 0.86~1.58, P>0.05); between the group with hyperbaric oxygen and the group with antibiotics (RR=0.83, 95%CI: 0.63~1.09, P>0.05); between the group with hyperbaric oxygen and the group with antifibrotic drugs (RR=0.07, 95%CI: 0.00~155.86, P>0.05); between the group with single or combined use of HBO and the group with other intervention methods (RR=0.89, 95%CI: 0.67~1.19, P>0.05).
Conclusion
Hyperbaric oxygen therapy cannot replace surgery and antibiotic therapy. Hyperbaric oxygen therapy is not superior to antibiotics and antifibrotic drugs, but the benefits of antifibrotic drugs should be further explored.
Keywords: hyperbaric oxygen therapy, osteoradionecrosis of the jaws, Meta-analysis, malignant tumor, surgery, drug therapy
放射性颌骨骨坏死（osteoradionecrosis of the jaws，ORNJ）是口腔颌面外科头颈部恶性肿瘤放疗后较常见的并发症之一，常因放疗总剂量过大（高于70 Gy）、围放疗期拔牙而致，一般抗感染治疗常常难以控制[1]。据统计，全身骨骼同类疾病中ORNJ发生率（5%~15%）最高[2]。Marx[3]于1983年提出著名的放射治疗后组织“三低学说”，并提出用高压氧（hyperbaric oxygen，HBO）治疗ORNJ。高压氧治疗（hyperbaric oxygen therapy，HBOT）是一种用于促进组织愈合的方法，被用作外科和抗菌药物治疗的辅助手段。Marx推崇高压氧治疗，认为微生物仅在骨坏死过程中起污染作用，死骨清除术后使用高压氧治疗可以停用抗菌药物[4]，并将放射性颌骨骨坏死患者的高压氧治疗前后分为三个阶段；所有患者术前接受30次HBOT，之后进行手术，术后接受20~30次治疗，Marx方案被很多医生沿用成为高压氧治疗的经典方案。而Durrani[5]指出，Marx方案应作为预防ORNJ或相关并发症的辅助疗法，不能代替手术和抗菌药物治疗，积极手术并应用抗菌药物控制感染才是治愈ORNJ的关键。Nolen等[6]、Calhoun等[7]的研究支持高压氧治疗效果有限，甚至不能证明有效。鉴于国际上许多专家对高压氧治疗放射性颌骨坏死是否有效尚存在争议，本文通过Meta分析的方法，研究现有随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）和队列研究（cohort studies，CS）治疗ORNJ的结果，定量分析评价形成结论以便为临床提供最新证据。
1. 材料和方法
本Meta分析遵循PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analysis）报告规范，并注册于国际系统评价及Meta分析注册平台PROSPERO（注册号为CRD42020156586）。
1.1. 研究纳入标准
本系统评价按照PICOS原则严格制定纳入标准：1）研究问题（problem）为放射性颌骨骨坏死；2）干预措施（intervention）为高压氧治疗，试验组（高压氧治疗组）可以单纯使用高压氧治疗，也可以高压氧联合常规治疗；3）对照措施（comparison）为常规治疗，对照组的常规治疗方法包括拔除病灶牙、死骨刮除术、颌骨切除术、重建性手术、应用抗菌药物或抗纤维化药物等；4）结局指标（outcome）为疗效评价，包括痊愈（病灶区愈合、疼痛消失、X线片显示新骨生长）、好转（病灶缩小但未完全愈合、疼痛明显减轻）、无效（病灶及疼痛程度无明显变化）等；5）研究类型（study design）包括RCT和CS。
1.2. 研究排除标准
文献数据不详，报道重复或没有明确报道各治疗方法的疗效，治疗方法描述不详。
1.3. 文献检索策略
计算机检索：中文数据库包括中国期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库和中国生物医学文献数据库（CBM）等。中文检索词：高压氧治疗、放射性骨坏死、骨髓炎、颌骨。英文数据库包括PubMed、Embase、Cochrane library等。英文检索词：hyperbaric oxygen therapy，osteoradionecrosis，jaw等。检索策略采用主题词和自由词结合的原则，联合检索并收集建库至2020年9月公开发表的相关文献。此外，手工检索相关文献。
2名研究者通过检索到的文献题目及摘要独立初筛出可能符合纳入标准的文献，再根据全文内容进一步确定是否纳入。交叉核对后，对争议文献则两人共同讨论解决，若两人意见不统一则交给第三人评估。
1.4. 纳入研究偏倚风险评价及等级评估
由2名研究者根据Cochrane系统评价手册，针对RCT的偏倚风险评估工具评价纳入RCT的偏倚风险，采用NOS量表评价纳入CS的偏倚风险。
1.5. 数据提取
数据提取内容包括：每种治疗方法治疗的总人数及有效人数、高压氧参数、随访时间。数据提取过程仍由2名研究者独立实施，意见不统一时通过讨论解决，若仍不统一则交给第三人评估。
1.6. 统计分析
采用Review Manager 5.4软件进行统计分析。
1.6.1. 异质性检验
采用I2检验以检测各研究间的统计学异质性，若I2≤50%且P≥0.10，表明异质性较低，则使用固定效应模型进行Meta分析；若I2>50%或P<0.10，表明存在显著异质性，则使用随机效应模型进行Meta分析，必要时依据异质性来源进行亚组分析。
1.6.2. Meta分析
效应统计量为试验组与对照组有效率的比值，采用RR值表达，并计算其95%置信区间（confidence interval，CI），同时绘制森林图。
1.6.3. 发表偏倚分析
通过绘制漏斗图定性判断可能存在的发表偏倚。
2. 结果
2.1. 检索结果
使用1.3中检索策略检索到640篇文献，剔除不符合纳入标准、重复文献、数据表述不完整、分组不恰当等文献，最后筛选整理出11篇文献（图1），其中包括4篇RCT文献和7篇CS文献。
图 1. 文献筛选流程图.
Fig 1 Literature screening process
2.2. 纳入文献的基本特征
颌骨放射性骨坏死治疗方法主要包括：抗感染治疗、手术切除坏死骨重建修复治疗、高压氧治疗、抗纤维化药物治疗等疗法，高压氧疗法可以单独使用，但更多的是作为手术和抗菌药物疗法的辅助治疗，大部分高压氧疗方案沿用Marx方案（2.4 ATA，1.5 h，30次）。纳入文献的RCT和CS可以分为4类：1）高压氧结合手术抗菌药物与手术抗菌药物疗效对比（5篇）；2）高压氧与抗菌药物疗效对比（2篇）；3）高压氧与抗纤维化药物疗效对比（3篇）；4）高压氧与安慰剂对比（1篇）。纳入研究文献的基本特征见表1。
表 1. 纳入定量分析的研究的基本特征.
Tab 1 The basic characteristics of included studies for quantitative analysis
| 纳入研究 | 地区 | 研究类型 | 高压氧参数 | 治疗方法1 | 治疗方法2 | 结论 | 随访时间 |
| Marx 1985[8] | 美国 | RCT | 2.4 ATA，1.5 h，30次 | HBO＋Anti＋Ext（35/37） | Anti＋Ext（26/37） | 与抗菌药物组相比，HBO组ORNJ的发生率较低 | 6个月 |
| Sulaiman 2003[9] | 美国 | CS | 2.4 ATA，1.5 h，30次 | HBO＋Ext（5/5） | Anti＋Ext（176/180） | HBO只能作为一种辅助拔牙的治疗策略而不能替代 | 15.14个月 |
| Ren 2005[10] | 中国 | RCT | 0.2 MPa，130 min，20次 | HBO＋Anti＋Seq（24/24） | Anti＋Seq（16/20） | 加用HBO比常规只用抗菌药物和死骨清除术治疗ORNJ效果好 | 不清楚 |
| Pan 2017[11] | 中国 | RCT | 0.22 kPa，60 min，40次 | HBO＋Anti＋Seq（17/22） | Anti＋Seq（7/21） | HBO对预防和辅助治疗老年慢性辐射损伤效果良好 | 10年 |
| Annane 2004[12] | 法国 | RCT | 2.4 ATA，90 min，30次 | HBO（6/31） | 安慰剂（12/37） | 下颌骨ORNJ患者不能从HBO治疗中获益 | 1年 |
| Maier 2000[13] | 奥地利 | CS | 2.5 ATA，60 min，20次 | HBO＋Anti＋Seq（13/20） | Anti＋Seq（20/21） | HBO治疗ORNJ治愈率较低，不建议将HBO用于ORNJ的治疗 | 不清楚 |
| Souza 2014[14] | 英国 | CS | 未知 | HBO＋Ext（35/36） | HBO＋Ext＋Deb（18/18） | Pento治疗ORNJ有效 | 111个月 |
| HBO（21/28） | Deb（16/18） | ||||||
| HBO（21/28） | Pento（23/25） | ||||||
| Epstein 1987[15] | 英国 | CS | 2.5 ATA，1.5 h，30次 | HBO（4/6） | Anti（25/26） | 保守治疗对大剂量放射导致的ORNJ效果差，ORNJ的治疗应根据分期分类治疗 | 未知 |
| Jisander 1999[16] | 美国 | CS | 2.4 ATA，1.5 h，38~75次 | HBO（4/6） | Seq（1/1） | 松质骨移植可以治疗ORNJ，HBO可以作为辅助疗法 | 39个月 |
| HBO＋Anti＋Seq＋松质骨移植（5/5） | Anti＋Seq＋松质骨移植（3/3） | ||||||
| Delanian 2005[17] | 法国 | CS | 未知 | HBO（0/18） | Pento（16/18） | Pento是治疗ORNJ的有效方式 | 16个月 |
| Delanian 2011[18] | 法国 | CS | 未知 | HBO（0/54） | Pento（39/54） | Pento是治疗ORNJ的有效方式 | 24个月 |
注：Ext：拔牙术（dental extraction）；Seq：死骨清除术（sequestrectomy）；Res：重建性手术（reconstructive surgery）；Deb：清创术（debridement）；Anti：抗菌药物治疗（anti-infective treatment）；Pento：抗纤维化药物治疗（pentoxifylline）。治疗方法中，/前面数字为有效人数，后面数字为总人数。
2.3. 偏倚风险评估
纳入的4个RCT偏倚风险评价结果见表2，7个CS偏倚风险评价结果见表3。
表 2. 纳入RCT的偏倚风险评价.
Tab 2 Risk assessment of bias of the included RCTs
表 3. 纳入CS的偏倚风险评价.
Tab 3 Risk assessment of bias of the included CS
| 纳入研究 | 纳入人群的选择 |
组间可比性 |
结果测量 |
NOS评分 | |||||
| 暴露组代表性好 | 非暴露组代表性好 | 暴露因素已确定 | 确定研究起始时已确定结局指标 | 暴露组与非暴露组的可比性好 | 对于结果的评价充分 | 随访时间足够 | 随访充分 | ||
| Sulaiman 2003[9] | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 8 |
| Epstein 1987[15] | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 6 |
| Jisander 1999[16] | 1 | 1 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 7 |
| Maier 2000[13] | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 | 5 |
| Souza 2014[14] | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 7 |
| Delanian 2005[17] | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 3 |
| Delanian 2011[18] | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 3 |
注：如答案为肯定则赋分为“1”，否则赋分为“0”，累计各项总分为最终NOS评分。
2.4. Meta分析
2.4.1. 高压氧结合手术抗菌药物与手术抗菌药物的效果对比
5篇文献共包括108例ORNJ患者应用HBO结合手术抗菌药物（即高压氧辅助疗法）治疗，102例ORNJ患者应用手术抗菌药物治疗。对比二者的有效率，由于异质性明显（I2=76%），故采用随机效应模型分析（图2），未剔除异质性来源时，2组治疗有效率差异无统计学意义（RR=1.16，95%CI：0.86~1.58，P>0.05)，提示在治疗ORNJ不能说明HBO结合手术抗菌药物比单纯手术抗菌药物有效；剔除异质性来源Maier[13]，2组治疗有效率对比差异有统计学意义（RR=1.31, 95%CI=1.04~1.66，P<0.05，I2=49%），但由于Maier的方法学较完善，质量较好，故无理由剔除。
图 2. HBO结合手术抗菌药物与手术抗菌药物对比森林图.
Fig 2 Forest plot of HBO with both surgery and antibiotics VS. surgery and antibiotics
2.4.2. 高压氧疗法与抗菌药物疗法的效果对比
2篇文献共包含11例ORNJ患者应用HBO治疗，206例ORNJ患者应用抗菌药物治疗。对比二者的有效率，由于异质性不明显（I2=30%），故采用固定效应模型分析（图3），2组治疗有效率差异无统计学意义（RR=0.83，95%CI：0.63~1.09，P>0.05）。Sulaiman 2003试验组观察有效率大于对照组，但预期有效率小于对照组，调整后二者比值为0.94。研究结果不能说明HBO疗法比抗菌药物有效。
图 3. 高压氧疗法与抗菌药物疗法对比森林图.
Fig 3 Forest plot of HBO VS. antibiotic therapy
2.4.3. 高压氧疗法与抗纤维化药物疗法的效果对比
3篇文献共包含100例ORNJ患者应用HBO治疗，97例ORNJ患者应用抗纤维化药物治疗。对比二者的有效率，由于异质性明显（I2=98%），故采用随机效应模型分析（图4），未剔除异质性来源时，2组治疗有效率差异无统计学意义（RR=0.07，95%CI：0.00~155.86，P>0.05），故不能说明高压氧疗法比抗纤维化疗法有效，剔除异质性来源Souza[14]后，2组治疗有效率差异有统计学意义（RR=0.02，95%CI=0.00~0.14，P<0.05，I2=0%），即抗纤维化药物治疗组的疗效优于高压氧治疗组，但由于Souza的方法学较完善，质量较好，故无理由剔除。
图 4. 高压氧疗法与抗纤维化药物治疗对比森林图.
Fig 4 Forest plot of HBO therapy VS. antifibrotic drug therapy
2.4.4. 高压氧疗法与安慰剂的效果对比
1篇文献共包含31例ORNJ患者应用高压氧治疗，其中6例显示有效，有效率为19%；37例ORNJ患者接受安慰剂治疗，其中12例显示有效，有效率为32%，由于高压氧疗效较差该试验进行1年后即提前终止。
2.4.5. HBO疗法单用或复合使用与其他治疗方法的效果对比
11篇文献共包含284例ORNJ患者应用高压氧疗法（单用或复合使用），461例ORNJ患者应用其他干预措施。对比二者的有效率，由于异质性明显（I2=85%），故采用随机效应模型分析（图5），2组治疗有效率差异无统计学意义（RR=0.89，95%CI：0.67~1.19，P>0.05），故不能说明高压氧疗法比其他疗法有效。随后进行敏感性分析，逐一剔除研究显示结果稳定可信。
图 5. HBO疗法单用或复合使用与其他干预措施的对比森林图.
Fig 5 Forest plot of single or combined use of HBO VS. other intervention methods
2.4.6. 发表偏倚分析
高压氧疗法单用或复合使用与其他治疗方法的对比的漏斗图（图6）显示，文献基本沿中心线呈对称分布在倒置的漏斗内，可排除发表偏倚对本文研究结果的影响。
图 6. 高压氧疗法单用或复合使用与其他干预措施对比的漏斗图分析.
Fig 6 Funnel plot of single or combined use of HBO VS Other intervention methods
3. 讨论
1922年Regaud首次提出ORNJ的概念，其是颌骨受到大剂量辐射后引起的细胞减少、血供降低及骨坏死并发感染形成骨髓炎的病理过程[19]。ORNJ的发病机制尚有争议，主流学说有三种，其对应三种治疗方式（表4）。1970年，Meyer等[20]提出“放射-创伤-感染”三要素理论，基于此理论，在ORNJ的临床诊疗中抗菌药物成为首选药物，但后来的研究发现，在ORNJ活检的深层组织未发现细菌，且临床中抗菌药物虽能减轻ORNJ的症状但并不能完全治愈。1983年，Marx[3]提出了“低氧-低细胞-低血管”三低学说，认为细胞损伤和骨坏死是由于组织受到大剂量辐射进而缺血缺氧导致的，该学说成为HBO治疗ORNJ的理论基础，Marx还提出了HBO治疗ORNJ的Marx方案，并指出死骨清除术后，HBOT期间抗菌药物的使用不是必须的，细菌并非导致发病的直接原因[4]。2004年Delanian等[17]提出了“放射-纤维化”的理论，认为ORNJ的病因为放射后骨进行性纤维化。随后Delanian等[17]进行了针对ORNJ的抗纤维化药物的Ⅱ期临床试验，结果临床疗效明显。
表 4. ORNJ的发病机制学说及对应治疗方案.
Tab 4 Pathogenesis and treatment of ORNJ
尽管过去许多研究支持HBO治疗ORNJ有效，但越来越多研究认为HBO无效甚至起到反作用。如2014年Nolen等[6]的研究显示89例患者接受了下颌骨ORNJ的游离皮瓣重建，39例HBO治疗的患者中22例感染，50例没有HBO治疗的患者中25例感染，经过HBO治疗的皮瓣移植的患者，感染并发症的发生率增加。2019年Shaw等[21]的随机对照Ⅲ期临床试验表明，接受HBOT的患者急性症状较少，但在疼痛或生活质量方面没有显著差异，且HBOT的成本和后勤及护理需求非常高，证实HBOT的效果有限，如果不用则可以节省大量的经济成本。2004年Annane等[12]进行了一项前瞻性、双盲、随机对照、多中心临床试验显示高压氧治疗ORNJ的疗效与安慰剂的差异无统计学意义，且该试验因HBOT组的结局明显较差而不得不提前终止。以上三者的研究表明，HBOT治疗ORNJ效果不佳，作为手术的辅助疗法效果不显著，本文的研究结论“HBOT结合手术抗菌药物与单纯手术抗菌药物治疗ORNJ效果差异不明显”与此结论相一致。
Souza等[14]研究表明，HBO治疗ORNJ的效果不如抗纤维化药物。Delanian等[17]–[18]的研究中，HBO单独使用治疗效果欠佳，而服用抗纤维化药物是治疗ORNJ的有效疗法。Zhang等[22]的系统评价认为抗纤维化药物优于抗菌药物及HBOT。以上三者的研究表明抗纤维化药物疗效优于HBOT，但本文研究表明“HBOT与抗纤维化药物治疗ORNJ效果差异不明显”，原因在于Souza等[14]的研究是产生异质性的来源。鉴于抗纤维化药物的治疗理论基础不同于HBOT，而其治疗较HBOT疗效确切，使人们更有理由怀疑HBOT治疗理论。
关于HBO与抗菌药物的关系，之前的研究认为HBO可能对抗菌药物有增效作用[23]，随着多重耐药菌株的增多，对于抗菌药物替代疗法的需求日益迫切，研究表明单独应用HBOT亦有一定的抗菌作用（尤其针对厌氧菌），其原理包括直接抗菌作用（生成活性氧自由基，破坏细菌DNA、蛋白质和脂质合成）和间接增强机体免疫杀菌[24]。而本文“HBOT与抗菌药物治疗ORNJ差异不明显”的主要原因可能是因为ORNJ的发病机制并非单纯感染导致，放射后的组织“三低”和骨进行性纤维化可能才是真正病因。
本文中“高压氧疗法与抗菌药物疗法对比”一项中，Sulaiman等[9]的研究由于治疗组只有5例，数据太少，2组病例数极不平衡。所以，虽然治疗组观察有效率高于对照组，但计算理论预期有效率之后会得到相反结论，如图3中备注所示。
当前证据表明，HBOT不能代替手术及抗菌药物治疗，作为辅助疗法亦不能增加其疗效，单独应用HBOT并不优于抗菌药物、抗纤维化药物甚至安慰剂。鉴于HBOT的高成本投入及潜在的危险，建议在预防和治疗ORNJ时要避免滥用HBOT，而抗纤维化药物的有益作用值得重视。
Funding Statement
[基金项目] 四川省科技计划项目（2019YFS0362）
Supported by: Science and Technology Project of Sichuan Province (2019YFS0362).
Footnotes
利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。
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