瞬时受体电位 M2 型离子通道在神经系统疾病中的作用研究进展

Abstract

Transient receptor potential M2 (TRPM2) ion channel is a non-selective cationic channel that can permeate calcium ions, and plays an important role in neuroinflammation, ischemic reperfusion brain injury, neurodegenerative disease, neuropathic pain, epilepsy and other neurological diseases. In ischemic reperfusion brain injury, TRPM2 mediates neuronal death by modulating the different subunits of glutamate N-methyl-D-aspartic acid receptor in response to calcium/zinc signal. In Alzheimer’s disease, TRPM2 is activated by reactive oxygen species generated by β-amyloid peptide to form a malignant positive feedback loop that induces neuronal death and is involved in the pathological process of glial cells by promoting inflammatory response and oxidative stress. In epilepsy, the TRPM2-knockout alleviates epilepsy induced neuronal degeneration by inhibiting autophagy and apoptosis related proteins. The roles of TRPM2 channel in the pathogenesis of various central nervous system diseases and its potential drug development and clinical application prospects are summarized in this review.

瞬时受体电位 M2 型（transient receptor potential melastain 2，TRPM2）;谷氨酸离子受体 NMDAR 的亚基（glutamate lonotropic receptor NMDA type subunit，GluN）;β淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）;糖原合成酶激酶（glycogen synthase kinase，GSK）;氧糖剥夺/再灌注（oxygen‐glucose deprivation-reperfusion，OGD/R）;N-（对戊基肉桂酰）邻氨基苯甲酸[N-（p-amylcinnamoyl） anthranilic acid，ACA];2-氨基乙酯二苯基硼酸（2-aminoethyl diphenylborate，2-APB）;短发夹 RNA（short hair RNA，shRNA）;N-甲基-D-天冬氨酸（N-Methyl-D-aspartic acid，NMDA）;N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate acid receptor，NMDAR）;蛋白激酶 B（protein kinase B，Akt）;胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）;突触后致密区（postsynaptic density，PSD）;促分裂原活化的蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MAPKK）;磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）;细胞内钙离子浓度（intracellular Ca concentration，[Ca]）;细胞内锌离子浓度（intracellular Zn concentration，[Zn]）;阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）;淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）;腺苷二磷酸核糖（adenosine diphosphate ribose，ADPR）;聚 ADPR 聚合酶[poly（ADP-ribose） polymerase-1，PARP];蛋白激酶 C（protein kinase C，PKC）;还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）;自噬相关蛋白（autophagy related protein，ATG）;BCL2/腺病毒 E1B 19KDa 相互作用蛋白 （BCL2 / adenovirus E1B 19KDa interacting protein，BNIP）;凋亡诱导因子（apoptosis-inducing factor，AIF）;核酸内切酶 G（endonucleases G，Endo G）;青少年肌阵挛癫痫（juvenile myoclonic epilepsy，JME）;EF 手形结构域蛋白 （EF-hand domain-containing protein，EFHC）;趋化因子 CXC 亚家族配体（CXC subfamily ligand，CXCL）;

TRPM2 是瞬时受体电位离子通道 M（褪黑素）亚家族的一员，为可渗透钙离子的阳离子通道，对氧化应激或活性氧具有较高的敏感性，可作为氧化应激状态的传感器 ^[1] 。近年来研究发现，TRPM2 通道在神经炎症、缺血再灌注脑损伤、神经退行性病变、神经病理性疼痛、癫痫、双相情感障碍、抑郁症等多种神经系统疾病中发挥重要作用 ^{[ 2- 3]} 。TRPM2 通道在脑内大量表达，尤其是海马 ^{[ 4- 6]} 、皮层 ^[7] 、纹状体 ^[8] 和黑质 ^{[ 9- 10]} ，这些脑区在学习、认知、记忆以及其他相关的神经功能方面都发挥重要作用。在中枢神经系统中，TRPM2 主要在神经元和胶质细胞中表达 ^{[ 11- 12]} 。在神经元中，TRPM2 通过 GluN、钙离子/锌离子信号、活性氧、Aβ ₄₂等参与调节神经元死亡或功能改变；在胶质细胞中，TRPM2 通道通过炎症反应和氧化应激参与神经系统疾病的病理过程 ^{[ 13- 14]} 。另有研究发现，TRPM2 缺失的小鼠表现出双相情感障碍相关的行为，并可检测到 GSK-3 磷酸化增加 ^{[ 2- 3]} ；Ko 等 ^[15] 研究报道， TRPM2敲除的小鼠具有抗抑郁表型。因此，TRPM2 可能可以作为治疗这些疾病的新兴靶点，探讨其分子机制有助于药物研发、治疗手段的发展。本文就 TRPM2 在缺血再灌注脑损伤、阿尔茨海默病、癫痫等神经系统疾病中相关机制的研究进展进行综述。

1TRPM2 通道介导缺血再灌注脑损伤的机制

啮齿动物模型和脑卒中患者的研究表明，短暂性缺血后的再灌注（以下简称缺血再灌注）会加重或导致进一步的脑损伤，促进认知功能障碍和其他神经功能缺陷的发展，损害脑卒中患者正常生活的能力 ^{[ 16- 17]} 。

研究人员首先在体外研究了 TRPM2 通道在缺血再灌注诱导的迟发性神经元死亡中的作用，发现在氧–糖剥夺前和再灌注期间，用 ACA、克霉唑、氟芬那酸、2-APB 治疗可明显减少皮层和海马神经元的死亡，增强细胞活性 ^{[ 18- 19]} 。尽管这些抑制剂对 TRPM2 通道的特异性有限，但抑制 TRPM2 通道均可产生神经保护作用。此外感染慢病毒并表达 TRPM2-shRNA ，可使 ODG/R 诱导的皮层及海马神经元死亡减少 ^{[ 18- 20]} 。 TRPM2基因敲除小鼠的皮层神经元死亡率明显低于野生型小鼠 ^[20] 。研究者利用培养的神经元和脑组织切片，结合药理学和遗传学干预，发现 TRPM2 通道在介导缺血再灌注后迟发性神经元死亡中起重要作用。ALIM等 ^[21] 利用 TRPM2基因敲除小鼠发现，TRPM2 通道在短暂缺血后的脑损伤中起重要作用，但在不进行再灌注的情况下不起作用 ^[21] 。这种作用预示着 TRPM2 缺乏只能保护免受短暂性（继之于再灌注）缺血引起的脑损伤，而不能预防永久性（无再灌注）脑缺血损伤 ^{[ 21- 22]} 。

在神经元中，TRPM2 通道通过两种不同的分子机制介导缺血再灌注脑损伤的迟发性神经元死亡 ^{[ 21， 23]} 。具体地说，含 GluN2A 的 NMDAR 介导的信号通路有神经保护作用，而含 GluN2B 的 NMDAR 介导的信号通路促进神经元死亡。在氧化还原调节过程中，与野生型小鼠相比， TRPM2基因敲除小鼠海马 CA1 神经元兴奋性增加，这是由于 TRPM2基因敲除小鼠的神经元选择性上调海马神经元 GluN2A 的表达，同时下调 GluN2B 的表达 ^[21] 。研究人员进一步检测到 TRPM2基因敲除小鼠经由 Akt 和 ERK 途径的 GluN2A 介导的生存信号转导增加，而 GluN2B 介导的死亡信号转导途径受损 ^{[ 21， 24]} 。TRPM2 可以促进 PSD-95 表达，抑制 NMDA 受体 GluN2A 亚基。PSD-95 负责将 GluN2B 转运到细胞表面并结合激活 GluN2B。当 PSD-95 激活 GluN2B 时，细胞外钙离子内流，导致 ERK1/2 磷酸化受到抑制，从而促进细胞死亡。抑制 GluN2A 表达可减少突触钙离子内流，并阻止下游 MAPKK 和 PI3K 的激活，这两种激酶分别是 ERK1/2 和 Akt 磷酸化所必需的。Akt 的磷酸化可以抑制促凋亡因子 GSK-3β。这些观察结果提示，TRPM2 通道激活可以抑制 GluN2A 介导的生存信号通路，增强 GluN2B 介导的死亡信号通路，从而导致神经元死亡 ^{[ 21， 23， 25- 26]} 。见 图 1。

图 1 .

N-甲基-D-天冬氨酸受体相关 TRPM2 通道介导缺血再灌注脑损伤的机制TRPM2 的表达可以促进 PSD-95 表达，抑制 NMDA 受体 GluN2A 亚基；当 PSD-95 激活 GluN2B 时，细胞外钙离子内流，导致 ERK1/2 磷酸化受到抑制，从而促进细胞死亡；抑制 GluN2A 表达可减少突触钙离子内流，并阻止下游 MAPKK 和 PI3K 的激活；Akt 的磷酸化可以抑制促凋亡因子 GSK-3β. 实线箭头代表激活，虚线箭头代表减弱，虚线T型线代表抑制，空心箭头向上代表增加，空心箭头向下代表减少. TRPM2：瞬时受体电位 M2 型；GluN：谷氨酸离子受体 NMDAR 的亚基；PSD：突触后致密区；ERK：胞外信号调节激酶；MAPKK：促分裂原活化的蛋白激酶激酶；PI3K：磷脂酰肌醇 3-激酶；Akt：蛋白激酶 B；GSK：糖原合成酶激酶.

短暂性缺血后[Ca ²⁺] _i的异常增加对诱导迟发性神经元死亡至关重要 ^[27] 。有证据表明，经 TRPM2 介导的[Ca ²⁺] _i增加可导致培养的海马、纹状体和皮层神经元死亡 ^{[ 9， 28- 29]} 。锌离子也是重要的酶协同因子，以其神经毒性而闻名。再灌注期间[Zn ²⁺] _i 增加对诱导迟发性神经元死亡十分重要 ^[30] 。在接受 OGD/R 的小鼠脑片和接受双侧颈总动脉闭塞-再灌注的小鼠脑片中观察到， TRPM2基因敲除降低了海马锥体神经元[Zn ²⁺] _i，减少了神经元的迟发性死亡。单细胞成像显示， 氧糖剥夺期间野生型和 TRPM2基因敲除海马神经元[Zn ²⁺] _i增加是相同的，再灌注时[Zn ²⁺] _i在野生型神经元中持续高表达，但在 TRPM2基因敲除神经元中迅速下降，表明 TRPM2 通道在缺血后[Zn ²⁺] _i增加中的独特作用 ^[23] 。已知锌离子具有抑制线粒体功能并刺激线粒体活性氧生成的功能 ^[31] 。 TRPM2基因敲除小鼠在双侧颈总动脉闭塞–再灌注处理后海马中活性氧生成明显减少。基于这些观察结果，Ye 等 ^[23] 提出了以下假设：缺血后 TRPM2 通道被激活，引起[Zn ²⁺] _i增加，[Zn ²⁺] _i作用于线粒体，引起线粒体功能障碍和线粒体活性氧的生成，并最终导致神经元死亡。此外，一项对人类 SH-SY5Y 神经母细胞瘤细胞的研究也发现，活性氧诱导的神经元细胞死亡呈明显的迟发性，并且依赖于 TRPM2 通道激活和[Zn ²⁺] _i增加 ^[32] 。以上研究结果提示，活性氧诱导的 TRPM2 通道激活可启动延迟性神经元死亡的恶性正反馈信号，但需更多有力的证据进一步证明。

2TRPM2 通道在 AD 中的作用机制

AD 是年龄相关的神经退行性疾病，患病率随年龄增长而增加 ^[33] 。AD 的发生与蛋白质错误折叠相关，可能由大脑中淀粉样蛋白和 tau 蛋白异常折叠的斑块积聚引起 ^[34] 。淀粉样斑块和神经原纤维缠结是 AD 的两大神经病理特点。淀粉样斑块由 39~43 个氨基酸的小肽组成，称为 Aβ，是较大的 APP 片段。APP 是一种能穿透神经元细胞膜的跨膜蛋白，对神经元的生长、存活和损伤后修复至关重要。神经原纤维缠结是微管相关蛋白 tau 的聚集物，这些蛋白已经过度磷酸化并在细胞内部积累，分解神经元的运输系统 ^{[ 35- 36]} 。广泛认可的淀粉样级联假说认为，由于遗传和环境因素以及衰老进程，Aβ的生成增加或清除减少，导致 Aβ积聚，是直接导致神经元死亡和引发慢性炎症、神经纤维缠结的形成和其他对神经元有害的病理变化的早期事件 ^{[ 13， 37- 38]} 。该假说得到了临床前和临床研究的有力支持，但仍然存在不少争论，主要是因为靶向 Aβ生成、聚集或清除作为一种药物开发策略，迄今还没有发现任何有效的缓解AD 的治疗方案 ^[39] 。目前迫切需要更好地理解 AD 发病和进展的复杂机制。

APP/ PS1双转基因小鼠可表达突变的人类早老素 DeltaE9和人鼠淀粉样前蛋白融合体，这两个基因的表达都由小鼠朊病毒蛋白启动子启动。人类 DeltaE9突变是由其第九个外显子缺失产生，可导致早发性老年痴呆症 ^[40] 。 APP/ PS1小鼠在老年大脑的海马和皮层中表现出 Aβ和淀粉样沉积的过度生成，是研究 Aβ诱导的 AD 发病机制的广泛应用模型 ^[13] 。多项研究发现 Aβ集聚引起的突触活性紊乱和神经元死亡与氧化应激的增加和钙渗透性阳离子通道异常活动相关 ^{[ 14， 41- 42]} 。

2.1TRPM2 通道在 Aβ诱导神经元死亡中的作用

在海马锥体神经元中，细胞内 ADPR 诱导的 TRPM2 激活必须通过电压门控或 NMDAR 门控的钙离子通道使钙离子进入细胞内 ^[43] 。巧合的是，Aβ可以迅速与兴奋性突触紧密结合，并通过异常的 NMDAR 刺激引起钙离子失调。有研究表明，美金刚通过拮抗 TRPM2 通道从而在 Aβ诱导的 AD 模型中发挥对海马神经元的神经保护作用 ^[44] ，因而推测 Aβ与 TRPM2 通道具有一定关联性。Ostapchenko 等 ^[14] 将培养的海马神经元用 Aβ低聚物处理24 h以诱导神经元死亡，发现 Aβ低聚物处理组中NMDA 诱导的 TRPM2 电流增大，TRPM2 电流的振幅和密度增加。这表明 Aβ低聚物可通过重复 NMDAR 刺激产生 ADPR 依赖性 TRPM2 电流。研究人员将 TRPM2 ^-/-与 APP/ PS1 杂交多代后，得到 4 种基因型的小鼠（野生型、 TRPM2 ^-/-、 APP / PS1、 TRPM2 ^-/-/ APP/ PS1）。研究发现，TRPM2 缺失并没有改变 APP/ PS1 小鼠中 Aβ的产生，但它减少了 Aβ低聚物的数量，特别是三聚体和四聚体，这可能会降低 Aβ的突触毒性 ^[14] 。进一步研究表明，与单纯的 APP/ PS1 小鼠相比， TRPM2 ^-/-/ APP/ PS1 小鼠大脑中内质网的应激水平降低、没有明显的淀粉样蛋白沉积变化、小胶质细胞激活减少，可预防突触丢失、年龄相关的认知障碍以及空间记忆缺陷 ^{[ 13- 14]} 。这些结果为 TRPM2 通道在 AD 发病机制中发挥关键作用提供了有力证据。

Li 等 ^[6] 研究揭示了多种分子机制参与的 Aβ ₄₂诱导 TRPM2 依赖的海马神经毒性正反馈环路。他们发现，相比野生型小鼠，暴露于 1 μmol/L Aβ ₄₂下 TRPM2基因敲除小鼠海马神经元死亡明显减少。此外，野生型小鼠神经元中 Aβ ₄₂诱导的神经毒性可被 TRPM2 通道抑制剂（2-APB、ACA）、PARP-1 抑制剂（PJ34 或 DPQ）强烈抑制或减轻。单细胞成像显示，Aβ ₄₂可诱导产生溶酶体功能异常，[Zn ²⁺] _i升高，线粒体锌离子积累，线粒体功能丧失，并导致线粒体内活性氧大量生成。并且， TRPM2基因敲除、TRPM2 抑制剂、PARP-1 抑制剂和锌离子螯合剂 TPEN 均可以不同程度地抑制 Aβ ₄₂诱导产生的溶酶体、线粒体功能异常以及[Zn ²⁺] _i升高。此外，PKC 和 NADPH 氧化酶抑制剂、MAPKK/ERK 抑制剂也能抑制 Aβ ₄₂诱导的溶酶体和线粒体神经毒性 ^[14] 。上述发现提示，PKC/NADPH 氧化酶介导的活性氧生成和随后 TRPM2 通道介导的钙离子内流以及 MAPKK/ERK 和 PARP-1 的激活，可促进 TRPM2 通道激活，并介导了 Aβ ₄₂诱导的海马神经元死亡。

2.2TRPM2 通道在 AD 胶质细胞活化中的作用

在神经系统中，TRPM2 通道除了在神经元上表达，在胶质细胞中也有表达，特别是星形胶质细胞和小胶质细胞。越来越多的证据表明，神经退行性疾病的病理生理与小胶质细胞密切相关，小胶质细胞产生神经毒性因子（如促炎性细胞因子和一氧化氮）导致神经元变性以及炎症反应 ^{[ 45- 46]} 。多项研究表明，胶质细胞参与 AD 发病可能与 TRPM2 通道有关，胶质细胞中的 TRPM2 通道通过炎症反应和氧化应激参与 AD 的病理过程 ^[47] 。TRPM2 通道的钙离子内流与小胶质细胞和星形胶质细胞内谷胱甘肽水平的变化有关 ^[48] 。抑制谷胱甘肽生物合成引起的氧化应激可诱导小胶质细胞和星形胶质细胞分泌毒性物质，刺激其释放肿瘤坏死因子α、白介素-6 和亚硝酸盐离子，并增加小胶质细胞和星形胶质细胞的[Ca ²⁺] _i。这些作用与 p38 丝裂原活化蛋白激酶、c-Jun 氨基末端激酶、核因子κB 等炎症信号的激活有关 ^[48] 。药物阻断或基因敲除胶质细胞中的 TRPM2 可减弱上述炎症信号表达 ^{[ 47- 48]} 。

谷胱甘肽在神经元氧化防御中起重要作用。在 AD 的病理过程中，随着年龄增长，谷胱甘肽逐渐下降 ^[49] 。在年老的培养神经元中检测到的 TRPM2 电流增加可以被谷胱甘肽逆转。Belrose 等 ^[5] 研究发现，体外海马锥体神经元进行全细胞电压钳记录时，在 TRPM2 mRNA 没有改变的情况下，TRPM2 电流随着时间增加而增加，而增加谷胱甘肽浓度可显著抑制 TRPM2 电流。进一步研究发现，谷胱甘肽主要以硫醇非依赖的方式抑制 TRPM2 电流，其还原能力与 TRPM2 电流变化无关，而谷胱甘肽是否充当通道阻滞剂，通过竞争 ADPR 结合位点或与 ADPR 结合而干扰 TRPM2 电流尚需进一步研究 ^{[ 5， 49]} 。

上述研究结果表明，TRPM2 通道缺失对 AD 病理具有保护作用，可能通过激活小胶质细胞作为脑内清道夫来实现，具体机制有待于用特异性敲除 TRPM2基因的胶质细胞进一步研究。

3TRPM2 通道在癫痫发展中的作用机制

癫痫是最常见的大脑疾病之一，其病理过程与离子通道密切相关，尤其是钙离子通道。研究表明，儿童失神癫痫与钙离子通道突变有关，这种突变诱导更多的钙内流，同时增强谷氨酸能突触的传递 ^{[ 50- 51]} 。TRPM2 通道是可渗透钙离子的阳离子通道，参与 GluN2A 和 GluN2B 的表达调控 ^{[ 21， 24]} ，而 NMDAR 尤其是 GluN2A 与癫痫密切相关。在 OMIM 数据库（ https://www.omim.org/）中，GluN2A 被列为伴有语言障碍的局灶性癫痫的致病基因 ^{[ 52- 53]} ，提示 TRPM2 与癫痫之间可能存在相关性。虽然有研究表明 TRPM2基因敲除小鼠表现出学习和记忆障碍以及神经元内在兴奋性增强 ^[54] ，但 TRPM2 参与癫痫发生发展的具体分子机制还有待探索。

最新一项研究结果显示，野生型小鼠癫痫发作后海马组织中 Beclin-1 和 ATG5 上调，而 TRPM2基因敲除显著降低 Beclin-1 和 ATG5 蛋白表达 ^[55] ，提示 TRPM2基因敲除减少了 Beclin-1 和 ATG5 途径中的过度自噬，可能有助于预防癫痫引起的神经元变性。同时，该研究通过旷场、新事物识别和 Y 迷宫等行为学实验，发现 TRPM2基因敲除可缓解毛果芸香碱诱发的癫痫模型的情绪障碍和认知障碍 ^[55] 。

另有研究表明，TRPM2 对癫痫的作用机制可能受皮层神经元中 PARP-1/BNIP3/AIF/Endo G 信号通路的影响 ^{[ 56- 58]} 。TRPM2 缺乏的癫痫小鼠中炎症介质（白介素-1β、白介素-6、肿瘤坏死因子α）的生成和凋亡相关蛋白（BNIP3、AIF、Endo G）的表达减少 ^[59] 。

JME 是一种常见的特发性全面性癫痫综合征。已有研究证实 EFHC1基因与 JME 密切相关 ^{[ 60- 62]} 。TRPM2 和 EFHC1 在海马神经元和心室细胞中共同表达，TRPM2 的氨基和羧基端胞质区与 EFHC1 蛋白存在物理相互作用 ^[63] 。TRPM2 和 EFHC1 共表达显著增强了 HEK293 细胞中过氧化氢的表达，并通过重组 TRPM2 介导了钙离子电流 ^{[ 60， 63]} 。此外，EFHC1 可增强 TRPM2 介导的 HEK293 细胞对过氧化氢诱导的细胞死亡的易感性，而 JME 中 EFHC1突变可逆转这种易感性 ^[63] 。这些结果揭示了 EFHC1 对 TRPM2 活性的正调控作用，提示 TRPM2 通过介导 EFHC1突变对包括细胞死亡在内的生物过程的破坏而影响 JME 表型 ^{[ 60- 63]} 。

4TRPM2 通道在其他神经系统疾病发展中的作用机制

除了以上三种神经系统疾病外，TRPM2 对其他神经系统疾病的影响也不容忽视。遗传学研究发现，在双相情感障碍患者中常发现 TRPM2基因突变 ^{[ 3， 64]} 。TRPM2 缺陷型小鼠表现出与双相情感障碍有关的行为，如焦虑增加、社交反应减少，并且在 TRPM2 缺陷型小鼠的大脑中检测到 GSK-3 显著增加，这是双相情感障碍样行为的关键因素。相反，激活 TRPM2 可通过钙调磷酸酶诱导 GSK-3 的去磷酸化 ^[3] 。因此， TRPM2 基因突变会导致过度的 GSK-3 磷酸化，从而产生双相情感障碍样行为 ^[3] 。这可能解释了 TRPM2 突变与双相情感障碍之间的遗传联系背后的长期病因机制。

最近研究表明，TRPM2 可能在脊髓损伤和神经性疼痛中起作用 ^[65] 。在神经疼痛模型中，坐骨神经损伤后TRPM2 mRNA 升高，与野生型小鼠相比， TRPM2基因敲除小鼠显示出免疫反应减弱，机械性异常性疼痛和热痛觉过敏减弱，表明 TRPM2 在神经性疼痛中有作用 ^[65] 。 TRPM2基因敲除小鼠还抑制了神经损伤后的小胶质细胞活化，TRPM2 缺乏会减少嗜中性粒细胞浸润和 CXCL2 产生 ^[66] 。

此外，在肌萎缩侧索硬化和帕金森病中也发现了 TRPM2 的单核苷酸多态性 ^{[ 65， 67]} 。TRPM2 通道还参与了 NMDA 诱导的黑质网状部γ-氨基丁酸能神经元的爆发式放电 ^[68] ，提示 TRPM2 可能参与帕金森病的病理生理过程。

5结语

综上所述，TRPM2 通道在神经系统疾病中具有重要作用。虽然 TRPM2 引起疾病的原因和作用不同，但在缺血再灌注脑损伤、AD 中 TRPM2 都通过相似的路径（产生活性氧、激活 TRPM2、引起钙离子内流、溶酶体功能障碍释放锌离子、线粒体内锌离子增加、导致线粒体功能障碍、释放活性氧、形成恶性正反馈循环）引起神经元细胞死亡（ 图 2）。基于这条通路研发相关治疗药物，可能会起到事半功倍的效果。

图 2 .

不同类型神经系统疾病中 TRPM2 引发神经元死亡的共同机制不同类型神经系统疾病（缺血再灌注脑损伤、阿尔茨海默病）中，由于活性氧生成，激活 TRPM2，引起钙离子内流；溶酶体功能障碍释放锌离子，线粒体内锌离子增加，导致线粒体功能障碍，释放活性氧，形成恶性正反馈循环，导致神经元死亡. 其中，大量活性氧可导致 DNA 损伤并激活 PARP 和 PARG；PARP 和 PARG 通过协同作用将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸转化为 ADPR 的聚合物，随后将其降解为 ADPR 单体；ADPR 单体充当细胞内配体激活 TRPM2 通道. 实线箭头代表激活，虚线代表解释说明. TRPM2：瞬时受体电位 M2 型；ADPR：腺苷二磷酸核糖；PARP：聚 ADPR 聚合酶；PARG：聚 ADPR 糖水解酶.

双相情感障碍和缺血再灌注脑损伤中均发现了 GSK-3 与 TRPM2 的联系。TRPM2 缺乏导致过度的 GSK-3 磷酸化，从而产生双相情感障碍样行为；而在缺血再灌注脑损伤中，TRPM2 缺乏导致 GSK-3β被抑制，对神经元反而有保护作用。这些研究结果提示，不同疾病中 TRPM2 可能存在双重作用，应针对不同的疾病、不同的需求对症下药。

此外，对于其他神经系统疾病（如癫痫、帕金森病、双相情感障碍等），仍然存在尚未发现的 TRPM2 相关的细胞凋亡或发病机制。除了神经元死亡，还存在很多不同的病理以及病理生理改变，如中性粒细胞浸润、CXCL2 产生、GSK-3 磷酸化、肿瘤坏死因子α分泌等，TRPM2 都不同程度地参与其中并引起相应的疾病变化。针对这些因素和靶点研发的药物极有可能可以改善相应疾病的病理，延缓疾病进展，改善患者预后。

不可否认，TRPM2 通道是一个有效的新靶点，可用于研发减轻与缺血性脑卒中有关的脑损伤、神经退行性疾病、癫痫、疼痛等神经系统疾病的治疗方法。未来的研究将扩展到其他表达 TRPM2 的细胞类型，并可能通过 ADPR、钙离子和 TRPM2 门控的其他介质，找到分子途径或信号通路调控 TRPM2。此外，TRPM2 的潜在拮抗剂和可活化 TRPM2 特定通路蛋白的抑制剂也具有调节钙依赖性细胞功能的潜力。这些物质可以通过 TRPM2 的不同分子途径作用于相关疾病的病理生理过程。在分子水平上进一步深入探索，更深刻细致地了解这些疾病的发生发展过程、病理生理机制，对于研发针对 TRPM2 通道的治疗策略至关重要。

COMPETING INTERESTS

所有作者均声明不存在利益冲突

Funding Statement

国家自然科学基金（81671287）