Moderne Tumortherapien und ihre pulmonalen Nebenwirkungen

Abstract

Radiation therapy and more recently, drug-based molecular therapy in particular, are a central component of modern oncology. Both forms of therapy are suitable for effectively treating tumors with comparatively low systemic side effects. Nevertheless, even these treatment approaches have side effects, which are triggered by the toxicity of the radiation and by the immunomodulatory effects of the administered drugs. The pneumotoxic potential of these forms of therapy is reflected in the development of interstitial pneumonitis, which can transition into fibrotic changes in the lung structure. The clinical diagnosis of the disease is made more difficult as the symptoms are nonspecific. Computed tomography (CT) is an excellent means of diagnosing the corresponding consolidations and to monitor them over time. Therefore, in the interdisciplinary context the radiologist plays a central role in the diagnostics of this disease.

FIN: BP22N1Mi gültig bis 27.02.2022

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Lernziele

Nach Absolvieren dieser Fortbildungseinheit …

• kennen Sie den zeitlichen Verlauf, in dem pulmonale Verdichtungen infolge von Strahlentherapie auftreten.

• können Sie postradiogene Veränderungen der Lunge besser einordnen.

• erhalten Sie einen Überblick über pneumotoxische Substanzen aus der Gruppe moderner Onkologika („targeted therapy“).

• erkennen Sie typische pulmonale Veränderungen, die als medikamententoxische Nebenwirkungen auftreten können.

• können Sie die diagnostischen Kriterien der DRP („drug-related pneumonitis“) benennen.

Fallbeispiel

Ein männlicher Patient, 75 Jahre, mit Erstdiagnose eines nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms („non-small cell lung cancer“ [NSCLC], Adenokarzinom) im rechten Oberlappen stellt sich in der Klinik vor. Initial liegt keine Metastasierung vor, sodass eine Oberlappenmanschettenresektion mit systematischer Lymphknotendissektion durchgeführt wird. Im Anschluss erfolgt eine thorakale Radiatio rechts hilär. 8 Wochen nach Beendigung der Bestrahlung zeigen sich im Verlauf typische postradiogene Veränderungen insbesondere in den dorsalen Anteilen des Bestrahlungsfelds (Abb. 1a). 12 Monate nach Radiatio kommt es zu einem Progress der Grunderkrankung mit Nachweis bipulmonaler Metastasen und einer Lymphangiosis carcinomatosa. Nun erfolgt die Umstellung auf eine Systemtherapie mit Gefitinib 250 mg (EGFR[„epidermal growth factor receptor“]-Tyrosinkinaseinhibitor [TKI]). Unter Therapie entwickelt der Patient eine leichte Dyspnoe. In der CT(Computertomographie)-Untersuchung des Thorax zeigen sich neu aufgetretene Milchglastrübungen („ground glass opacity“, GGO) im ehemaligen Bestrahlungsfeld (Abb. 1b). Daraufhin Entschluss zur Pausierung von Gefitinib. Konsekutiv sind die Verdichtungen komplett rückläufig (Abb. 1c). Unter Aussetzen der Systemtherapie kommt es allerdings zu einem Progress der Grunderkrankung, weswegen der Entschluss zur Reexposition mit Gefitinib gefasst wird, nun allerdings in verringerter Dosierung (250 mg alle 2 Tage). Hierunter kommt es binnen 1 Monats zu einem Wiederauftreten der Milchglastrübungen im ehemaligen Bestrahlungsfeld (Abb. 1d). Daraufhin erfolgt der Abbruch der Therapie.

Einleitung

Der Begriff der Pneumotoxizität

Pneumotoxizität

beschreibt das Potenzial verschiedener Faktoren, Lungenparenchym zu schädigen. Hierunter zählt z. B. ionisierende Strahlung, wie sie in der Strahlentherapie angewendet wird, oder eine Vielzahl unterschiedlicher Medikamente. Hinreichend bekannt ist z. B die toxische Wirkung von Amiodaron, Nitrofurantoin und Bleomycin [1]. Begrifflichkeiten wie „Amiodaronlunge“

Amiodaronlunge

haben sich im deutschsprachigen Raum etabliert. In den vergangenen 10 bis 15 Jahren hat die Medizin deutliche Fortschritte auf dem Gebiet der Tumortherapie gemacht. Neben den klassischen Chemotherapeutika halten moderne, zielgerichtete Therapieansätze (sog. „targeted therapies“

„Targeted therapies“

) sowie die Immuncheckpoint-Inhibitoren

Immuncheckpoint-Inhibitoren

(ICI) Einzug. Zahlreiche neuartige Medikamente (antiangiogenetisch, immunmodulatorisch etc.) erhöhen die Frequenz und das Spektrum der Pneumotoxizität und stellen damit den Radiologen bei der Diagnostik pulmonaler Verdichtungen vor neue Herausforderungen [2].

Merke

Einen Überblick über die Pneumotoxizität aller gängigen Medikamente, inklusive des radiologischen Erscheinungsbildes der Infiltrate, gibt die Webseite www.pneumotox.com.

Pulmonale Veränderungen infolge von molekularer Therapie – DILD

Im Gegensatz zu den klassischen Chemotherapeutika adressiert die gezielte Therapie („targeted therapy“) insbesondere Tumorzellen, da diese Wirkstoffe an speziellen Oberflächenmolekülen der entarteten Zellen binden, die auf gesunden Zellen nicht oder in sehr geringem Umfang exprimiert werden. Zudem ist es mit dem Einsatz von ICI möglich, immunsupprimierende Eigenschaften der Tumorzellen zu blockieren, was zu einer effizienten Antwort des Immunsystems gegen Tumorzellen führt. Das macht diese Therapieformen hoch wirksam bei gleichzeitig verhältnismäßig geringen systemischen Nebenwirkungen [3].

Dennoch haben auch Substanzen aus dem Spektrum der molekularen Therapeutika zum Teil erhebliche Nebenwirkungen. Eine Übersicht über gängige Wirkstoffe aus der Gruppe dieser antineoplastischen Medikamente mit pneumotoxischem Potenzial gibt Tab. 1 [4, 5, 6]. Im Jahr 2003 wurde erstmals über Fälle von schwerem akuten Lungenversagen (ALI) nach Gabe von Gefitinib

Gefitinib

bei NSCLC berichtet [7]. In jüngerer Zeit rückten zudem die ICI in den Fokus des medizinischen Interesses, da nach deren Verabreichung vermehrt Fälle immunbedingter Nebenwirkungen auftraten [8]. Letztlich können alle zielgerichteten Therapien Reaktionen in der Lunge auslösen, die dem Krankheitsbild der DILD („drug-induced lung disease“)

DILD („drug-induced lung disease“)

zugerechnet werden. CT-morphologisch lässt sich die DILD in ihren verschiedenen Ausprägungsformen gut abbilden [9].

Gruppe	Wirkstoff (Beispiele)	Wirkmechanismen
EGFR-TKI	Gefitinib, Osimertinib	Unterbrechung der Signalkette im epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (auf der Zellmembran der Tumorzellen überexprimiert) → Stopp oder Verzögerung des Tumorwachstums
mTOR-Inhibitoren	Temsirolimus, Everolimus	Komplexbildung mit dem (überexprimierten) Enzym mTOR innerhalb der (Tumor‑)Zelle → Hemmung des Zellstoffwechsels und der Zellproliferation
ALK-Inhibitoren	Alectinib, Ceritinib	Hemmung von ALK → Unterbrechung wichtiger Signalwege innerhalb der Tumorzelle
CD20-Antikörper	Rituximab	Antikörper gegen das Oberflächenprotein CD20 (hauptsächlich von B‑Lymphozyten exprimiert) → Apoptose
ICI	Nivolumab, Pembrolizumab	Bindung an den PD‑1-Rezeptor in der T‑Zell-Membran → Blockade immunsupprimierender Signale der Tumorzelle → Aktivierung der T‑Zellen zur Tumorbekämpfung

EGFR „epidermal growth factor receptor“, TKI Tyrosinkinaseinhibitor, mTOR „mechanistic target of rapamycin“, ALK anaplastische Lymphomkinase, ICI Immuncheckpoint-Inhibitor, PD‑1 „programmed cell death protein 1“

Merke

Durch molekulare Therapeutika verursachte entzündliche Lungenveränderungen werden unter dem Begriff der DRP zusammengefasst. CT-morphologisch zeigen sich Verdichtungen mit unterschiedlichen Mustern.

DRP („drug-related pneumonitis“)

Klinische Charakteristika

Die klinischen Symptome der DRP sind unspezifisch und können Atemnot, trockenen Husten und Fieber umfassen. Manche Patienten zeigen trotz CT-morphologisch sichtbarer Verdichtungen keinerlei Symptome. Andere wiederum entwickeln eine akut ausgeprägte Dyspnoe und sind vital gefährdet. Tab. 2 gibt eine Übersicht über die klinische Stadieneinteilung der DRP [10]. Auch die klinische Untersuchung, Bluttests oder Lungenfunktionsuntersuchungen erlauben meist keine spezifische Diagnose, sind aber für den Ausschluss möglicher Differenzialdiagnosen hilfreich [11]. Eine sichere klinische Unterscheidung zu anderen pulmonalen Erkrankungen (z. B. Infektionen oder Lungenarterienembolien) ist daher schwierig. Letztlich spielt für die korrekte Diagnose die Medikamentenanamnese eine entscheidende Rolle: Besteht ein zeitlicher Zusammenhang zwischen dem Beginn der Symptome oder neu nachweisbaren pulmonalen Verdichtungen in der CT-Bildgebung und der Gabe potenziell ursächlicher Medikamente, kann die Verdachtsdiagnose einer DRP gestellt werden. Der Zeitraum zwischen Therapiebeginn und Auftreten der Pneumotoxizität ist variabel und beträgt meist zwischen 2 und 6 Monaten. Für die EGFR-TKI Gefitinib und Erlotinib

Erlotinib

wurden jedoch kürzere Zeiträume von 4 Wochen berichtet. ICI zeigen eine hohe Variabilität: Hier wurden Fälle von Pneumotoxizität zwischen 1 Woche und mehr als 2 Jahren nach Therapiebeginn gemeldet [12]. Andere mögliche Differenzialdiagnosen der DRP müssen vor Diagnosestellung ausgeschlossen werden [9].

Grad	Symptome
1	Asymptomatisch oder milde Symptome, klinische und diagnostische Beobachtung, keine Intervention nötig
2	Moderate Symptome, lokale oder nicht-invasive Interventionen, geringe Einschränkung der Aktivitäten des täglichen Lebens
3	Schwere, jedoch nicht unmittelbar lebensbedrohliche Symptome; Hospitalisierung notwendig; Sauerstoffgabe; deutliche Einschränkung des täglichen Lebens
4	Lebensbedrohliche respiratorische Verschlechterung, dringliche Interventionen (z. B. Tracheastomie oder Intubation) notwendig
5	Tod

Merke

Die Symptome der DRP sind unspezifisch und umfassen viele Differenzialdiagnosen. Bei Gabe eines potenziell pneumotoxischen Medikaments sollte jedoch an das Vorliegen einer DRP gedacht werden.

Bildgebung

Die CT der Lunge (dünnschichtige Volumen-CT, Schichtdicke <1,5 mm, inkl. koronarer Rekonstruktionen) ist ein wichtiges Werkzeug für die Diagnose der DRP [13]. Sowohl die Ausdehnung und das Muster als auch die Entwicklung der Verdichtungen im zeitlichen Verlauf können mithilfe der CT dargestellt werden (Abb. 2). Zudem ist die Bildgebung dem Ausschluss möglicher Differenzialdiagnosen dienlich [14].

Erschwert wird die Diagnostik allerdings dadurch, dass die DRP kein einheitliches CT-morphologisches Muster aufweist. Auch ein und dasselbe Medikament kann unterschiedliche Muster verursachen [15]. Verschiedene Muster können gleichzeitig vorliegen. Es bleibt also festzustellen, dass das HR(„high-resolution“)-CT-morphologische Muster prinzipiell nicht vorhersehbar ist, jedoch gewisse Häufungen bei bestimmten Medikamenten zeigt. Ein Großteil der DRP-typischen Verdichtungen wird der Gruppe der interstitiellen Pneumonie (IP)

Interstitielle Pneumonie (IP)

zugeteilt [9]. Tab. 3 gibt einen Überblick über die verschiedenen Muster, deren Erscheinungsform in der CT sowie der potenziell auslösenden Substanzen.

Radiologisches Muster	Bildmorphologische Charakteristika	Häufiges auslösendes Agens
NSIP	Irreguläre intralobuläre Verdichtungen	EGFR-TKI, ICI
	Traktionsbronchiektasen in Arealen mit Retikulationen
	Symmetrische, bilaterale Milchglastrübungen, zumeist basal und peripher lokalisiert
	Relative Aussparung des Subpleuralraums
OP	Konsolidierungen, meist bilateral und peripher oder peribronchovaskulär	ICI, EGFR-TKI, mTOR-Inhibitoren, ALK-Inhibitoren
	Rundherde mit irregulärer Berandung
	Bronchiektasien in Konsolidierungen, Luftbronchogramm
DAD	Exsudative Phase: meist bilateral; ausgedehnte Milchglastrübungen, die in Konsolidierungen übergehen können	EGFR-TKI, ALK-Inhibitoren, CD20-Antikörper, ICI
	Fibrotische Phase: Traktionsbronchiektasen, reduziertes Lungenvolumen
HP	Unscharfe, zentrilobuläre Noduli	EGFR-TKI, mTOR-Inhibitoren, ICI
	Bilaterale Milchglastrübungen
	Mosaikmuster
Eosinophile Lungenerkrankung/Löffler-Syndrom	Flüchtige und wechselnde Konsolidierungen, bevorzugt apikal und peripher lokalisiert, unscharf berandet	EGFR-TKI
	Milchglastrübungen
	Rundherde mit umgebendem Milchglas

NSIP nichtspezifische interstitielle Pneumonie, EGFR „epidermal growth factor receptor“, TKI Tyrosinkinaseinhibitor, ICI Immuncheckpoint-Inhibitor, OP organisierende Pneumonie, mTOR „mechanistic target of rapamycin“, ALK anaplastische Lymphomkinase, DAD „diffuse alveolar damage“

Ein NSIP(nichtspezifische interstitielle Pneumonie)

Nichtspezifische interstitielle Pneumonie (NSIP)

-Muster findet man vermehrt bei Patienten, die eine Therapie mit EGFR-TKI oder ICI erhalten haben (Abb. 2; [16]). Die Hypersensitivitätspneumonitis (HP)

Hypersensitivitätspneumonitis (HP)

tritt gehäuft nach Gabe von EGFR-TKI, mTOR-Inhibitoren und ICI auf [17]. Besondere Aufmerksamkeit des Radiologen verdient das Muster eines diffusen alveolären Schadens („diffuse alveolar damage“, DAD

DAD („diffuse alveolar damage“)

; Abb. 3). Es tritt auf nach Therapie mit EGFR-TKI, ALK-Inhibitoren, CD20-Antikörpern und ICI. Veränderungen im Rahmen eines DAD sind mit schweren klinischen Symptomen und einer vergleichsweise schlechten Prognose verbunden [18]. Völlig gegensätzlich hierzu hat der Patient bei Diagnose eines Löffler-Syndroms

Löffler-Syndrom

(einfache pulmonale Eosinophilie), das zumeist nach Gabe von Osimertinib

Osimertinib

auftritt, eine exzellente Prognose [19]. Die Verdichtungen bilden sich in der Regel binnen 4 Wochen spontan zurück. Das Muster einer organisierenden Pneumonie (OP)

Organisierende Pneumonie (OP)

wurde dokumentiert bei Therapien mit ICI, EGFR-TKI, mTOR- und ALK-Inhibitoren (Abb. 4; [20]).

Eine Besonderheit der durch ICI-verursachten Pneumonitis besteht in der Tatsache, dass die CT-morphologischen Muster partiell mit der Ausprägung des Krankheitsbildes korrelieren. Liegt ein NSIP- oder HP-Muster vor, bestehen eher milde Krankheitsverläufe, gefolgt vom OP-Muster. Das DAD-Muster scheint mit schwereren Krankheitsverläufen assoziiert zu sein [21].

Merke

Die CT-morphologischen Muster der DRP sind häufig dem Formenkreis der IP zuzuordnen. Die verschiedenen CT-morphologischen Muster sind unspezifisch für die verabreichte Medikation.

Cave

Ein DAD-Muster in Zusammenhang mit einer DRP kann auf einen schweren Krankheitsverlauf hindeuten und sollte dementsprechend kommuniziert werden.

Diagnose

Eine frühzeitige Diagnose der DRP ist relevant, da die Erkrankung unbehandelt fortschreitet und zu schweren, irreversiblen Lungenschäden (z. B. Fibrose) führen kann [22]. Die ausschließlich bildbasierte Diagnose der DRP kann den Radiologen vor Herausforderungen stellen. Absolut grundlegend für die korrekte Diagnose sind hinreichende klinische Angaben zur aktuellen Tumortherapie des Patienten. So sollte bekannt sein, welche Systemtherapie verabreicht wird und wann mit dieser begonnen wurde. Die Fleischner Society hat in ihrem Positionspaper 3 Kriterien für die Diagnose der DRP festgelegt [9]:

• In der Bildgebung (CT oder Röntgen) zeigen sich neue Verdichtungen; diese sind meist bilateral und eher diffus verteilt.

• Zudem muss ein zeitlicher Zusammenhang zwischen dem Auftreten der Milchglastrübungen oder Konsolidierungen und der Verabreichung des ursächlichen Medikaments bestehen.

• Zuletzt sollten alle anderen Ursachen für die bildmorphologischen Veränderungen (z. B. erregerassoziierte Pneumonie) ausgeschlossen worden sein.

Ob zur Diagnosesicherung eine Lungenbiopsie

Lungenbiopsie

durchgeführt werden sollte oder nicht, hängt von multiplen patientenspezifischen Faktoren ab (klinischer Kontext, Differenzialdiagnosen, Nutzen-Risiko-Abwägung etc.). Prinzipiell sollte beachtet werden, dass die traumatischere chirurgische Probengewinnung mittels videoassistierter Thorakoskopie (VATS)

Videoassistierte Thorakoskopie (VATS)

zu einem möglichst frühen Zeitpunkt der Erkrankung stattfinden sollte, da sonst die Morbidität und die Mortalität erhöht sind [9]. Wichtig in diesem Zusammenhang ist die Möglichkeit der multidisziplinären Zusammenarbeit. Hierzu ist der Austausch zwischen Klinikern, Radiologen und Pathologen (falls eine Lungenbiopsie durchgeführt wurde) essenziell, um alle nötigen Informationen für die Diagnose der DRP zuverlässig bereitstellen zu können.

Merke

Für die zuverlässige Diagnose der DRP wird ein multidisziplinäres Team aus Klinikern, Radiologen und ggf. Pathologen empfohlen.

Therapie

Wie bei Auftreten einer DRP zu verfahren ist, richtet sich nach der bereits genannten klinischen Stadieneinteilung (Tab. 2; [10]). Bei Patienten mit schwerem Krankheitsverlauf (NCI[National Cancer Institute]-Grad 3 und 4) sollte das auslösende Agens sofort abgesetzt werden. Außerdem werden in der Regel Glukokortikoide

Glukokortikoide

verabreicht, die den Heilungsprozess beschleunigen. Eine zusätzliche Sauerstoffgabe bis hin zur Intubation kann in diesen Fällen nötig werden [23]. Eine Ausnahme bildet die durch ICI-verursachte DRP: In diesem Fall wird empfohlen, die Medikation unabhängig vom Schweregrad der DRP zu pausieren, also auch bei milden Symptomen. Lag eine Pneumonitis Grad 3–4 vor, sollte die ICI-Therapie nach Abklingen der DRP nicht wiederaufgenommen werden [9].

Medikamenteninduzierte sarkoidoseähnliche Reaktion

Die medikamenteninduzierte sarkoidoseähnliche Reaktion („drug-induced sarcoidosis-like reaction“, DISR) ist eine systemische granulomatöse Reaktion, deren Auftreten in zeitlichen Zusammenhang mit der Gabe bestimmter Medikamente steht. Die DISR ist klinisch und bildgebend nicht von der eigentlichen Sarkoidose zu unterscheiden: Betroffene Patienten zeigen unter anderem eine bilaterale hiläre Lymphadenopathie, kutane Läsionen und Uveitis. Histopathologisch finden sich wie bei der Sarkoidose auch bei der DISR nichtverkäsende, epitheloidzellige Granulome mit Langhans-Riesenzellen und einem Randwall aus Lymphozyten, Monozyten und Fibroblasten. Die Unterscheidung der DISR von der Sarkoidose ist lediglich durch das Absetzen des potenziell auslösenden Medikaments möglich. Hiernach bildet sich die DISR im Gegensatz zur „echten“ Sarkoidose regelhaft zurück. Folgende Medikamentengruppen konnten als potenzielle Auslöser der DISR identifiziert werden [24]:

• ICI,

• antiretrovirale Medikamente,

• Interferone,

• Tumornekrosefaktor-α-Inhibitoren,

• BRAF(„V-Raf [rat fibrosarcoma] murine sarcoma viral oncogene homolog B1“)-Inhibitoren.

Cave

An die DISR denken! Eine Missinterpretation der bihilären Lymphadenopathie als Tumorprogress ist sonst möglich.

Strahleninduzierte pulmonale Erkrankungen – Pneumonitis und Fibrose

Veränderungen im Lungenparenchym sind regelhafte Folge thorakaler Bestrahlungen und werden unter dem Begriff „RILI“ („radiotherapy-induced lung injury“)

RILI („radiotherapy-induced lung injury“)

subsummiert. In Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, wie z. B. der applizierten Dosis und des bestrahlen Lungenvolumens, Lokalisation, Art und Größe des bestrahlten Tumors sowie patientenbasierten Faktoren (Rauchen, Komorbiditäten etc.), kann es zu mehr oder weniger ausgeprägten postradiogenen Veränderungen kommen [25, 26, 27, 28]. Klinisch unterscheidet man zwischen der akuten (Symptombeginn <6 Monate nach Bestrahlung) und der chronischen Phase (Symptombeginn >6 Monate nach Bestrahlung). CT-morphologisch äußern sich frühe Lungenschäden als Strahlenpneumonitis. Im chronischen Stadium ist eine Strahlenfibrose sichtbar [29].

Frühe Reaktionen – Strahlenpneumonitis

Die Strahlenpneumonitis tritt zumeist mit einer Latenz von 4 bis 12 Wochen nach Beendigung der Bestrahlung des Lungenparenchyms auf. Wie auch bei der DRP sind die klinischen Symptome der Strahlenpneumonitis unspezifisch. Die Patienten klagen über Hüsteln, Dyspnoe, Leistungsknick und Krankheitsgefühl. In Abhängigkeit von der Kompensationsleistung des nichtbestrahlten Lungenparenchyms können jedoch schwere Krankheitsverläufe bis hin zu akutem Lungenversagen („acute respiratory distress syndrome“, ARDS)

ARDS („acute respiratory distress syndrome“)

und Tod vorkommen. Das in Tab. 2 aufgeführte CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events)-Pneumonitis-Grading-System wird auch zur klinischen Beurteilung von Patienten mit RILI herangezogen. Die Differenzierung von anderen entzündlichen Lungenerkrankungen geschieht aufgrund ihrer Lokalisation im Strahlenfeld und dem zeitlichen Bezug zur erfolgten Radiatio. Mit Erreichen der Schwellendosis von 40 Gy ist das Entstehen einer Strahlenpneumonitis mit einer Häufigkeit von 70–100 % sehr wahrscheinlich [30]. CT-morphologisch zeigen sich im Rahmen einer Strahlenpneumonitis regelhaft Milchglastrübungen und Konsolidierungen im bestrahlten Lungengewebe (Abb. 4). Diese können sich entweder vollständig zurückbilden oder zu einer Strahlenfibrose umwandeln. Eine Sonderform der frühen Strahlenfolgen stellt die OP dar. Diese wird ebenfalls durch thorakale Radiatio verursacht, kann im Gegensatz zur Strahlenpneumonitis jedoch auch außerhalb des Bestrahlungsfelds auftreten.

Merke

Das Entstehen einer Strahlenpneumonitis ist multifaktoriell bedingt. Ab einer Schwellendosis von 40 Gy tritt diese Erkrankung regelhaft auf. Bereits wesentlich niedrige Dosen können die Pneumonitis auslösen. Milchglastrübungen und Konsolidierungen sind typische CT-morphologische Muster und treten mit einer Latenz von bis zu 6 Monaten nach Radiatio auf.

Späte Veränderungen – Strahlenfibrose

Die Strahlenfibrose entsteht typischerweise 6 bis 12 Monate nach Bestrahlung und kann über 2 Jahre zunehmen, ehe ein stabiler Befund erreicht ist [30]. Viele Patienten sind asymptomatisch. Trockener Husten und Kurzatmigkeit sind die am häufigsten angegeben Beschwerden [31]. CT-morphologisch zeigt sich ein Volumenverlust der bestrahlten Lunge mit konsekutivem Mediastinalshift zur betroffenen Seite und ipsilateralem Zwerchfellhochstand. Traktionsbronchiektasen sowie chronische Konsolidierungen mit Luftbronchogramm sind typische Zeichen der Fibrose (Abb. 5). Auch pleurale Reaktionen mit Pleuraverdickungen und geringen Pleuraergüssen sind regelhaft zu finden [32].

Merke

Ab ca. 6 Monaten nach Bestrahlung kann sich eine Strahlenfibrose bilden.

Besonderheiten nach stereotaktischer Bestrahlung

Die stereotaktische Bestrahlung („stereotactic body radiation therapy“, SBRT)

SBRT („stereotactic body radiation therapy“)

ist eine effektive Behandlungsmethode des NSCLC im Stadium 1 für Patienten, die nicht operabel sind bzw. eine Operation ablehnen. Komplexe Strahlenverläufe und steile Dosisgradienten am Rand des Tumors führen zu einer hohen Dosis im Tumorvolumen und damit zu einer guten lokalen Tumorkontrolle, was ein Tumorrezidiv unwahrscheinlich macht. Im Gegensatz hierzu sind RILI nach SBRT sehr häufig: 54–79 % der Patienten entwickeln eine Strahlenpneumonitis, und sogar 80–100 % der Patienten zeigen strahlenfibrotische Veränderungen [33]. Diese sind im Gegensatz zu den RILI nach konventioneller Radiotherapie jedoch nicht flächig innerhalb der Bestrahlungsfelder lokalisiert und damit zumeist gut von Lokalrezidiven zu unterscheiden, sondern haben häufig einen raumfordernden Effekt [34]. Dies macht die Unterscheidung zwischen RILI und Lokalrezidiv nach SBRT häufig schwierig. Folgende CT-morphologische Kriterien sind suspekt für das Vorliegen eines Lokalrezidivs innerhalb des Bestrahlungsfelds nach SBRT [33, 35]:

• Zunahme der Verdichtung im Ablationsareal (insbesondere > 12 Monate nach erfolgter SBRT),

• fortlaufende Vergrößerung der Verdichtung in Follow-up-Untersuchungen,

• nach außen gewölbter Randbereich des Ablationsareals im Sinne eines raumfordernden Effekts,

• Verlust der glatten Berandung des Randbereichs,

• (partieller) Verlust des Bronchopneumogramms im Ablationsareal,

• Wachstum in kraniokaudale Richtung.

Auch die PET(Positronenemissionstomographie)-CT kann helfen, RILI von Lokalrezidiven zu unterscheiden: Studien zeigten ein höheres durchschnittliches SUV_max („maximum standardized uptake value“) für Lokalrezidive (5,0 für frühe Rezidive; 6,3 für späte Rezidive) im Vergleich zu RILI mit einem durchschnittlichen SUV_max von 1,8 [36]. Bei fortbestehender diagnostischer Unsicherheit oder zur definitiven Diagnosesicherung kann, falls möglich, eine Lungenbiopsie durchgeführt werden [37].

Auflösung der Kurzkasuistik: RRP

Bei der RRP („radiation recall pneumonitis“) handelt es sich um einen selten auftretenden, durch Bestrahlung ausgelösten Lungenschaden. Die Entstehung der RRP wird durch verschiedene Medikamente getriggert. Charakteristischerweise treten die Veränderungen innerhalb ehemaliger Bestrahlungsfelder auf [38]. Dies geschieht mit einer Latenz von Wochen bis Monaten, manchmal sogar Jahren nach erfolgter Radiatio [39]. Neben Chemotherapeutika wie Taxanen und Anthrazyklinen wurde die RRP insbesondere auch nach Gabe von ICI und TKI beobachtet [40]. Nach Absetzen des auslösenden Agens bilden sich die Verdichtungen in der Regel zurück, so auch in diesem Fall geschehen. Die Gabe von Kortikosteroiden kann den Heilungsprozess beschleunigen [41].

Merke

Bei neu aufgetretenen pneumonitischen Veränderungen innerhalb der Grenzen ehemaliger Bestrahlungsfelder und gleichzeitiger Einnahme von Chemotherapeutika an die RRP denken!

Fazit für die Praxis

• Diagnostische Kriterien der DRP („drug-related pneumonitis“) sind:

  1. neu aufgetretene pulmonale Verdichtungen in der Bildgebung; diese sind meist bilateral und nichtsegmental verteilt,

  2. zeitlicher Zusammenhang zwischen den morphologischen Veränderungen und dem Beginn der Systemtherapie,

  3. Ausschluss anderer möglicher Gründe für die beobachteten Veränderungen;

• Häufige CT(Computertomographie)-morphologische Muster der DRP sind nichtspezifische interstitielle Pneumonie, organisierende Pneumonie (OP), Hypersensitivitätspneumonitis, DAD („diffuse alveolar damage“) und die einfache pulmonale Eosinophilie (Löffler-Syndrom).

• Die Diagnose einer DRP sollte interdisziplinär (Kliniker, Radiologen und ggf. Pathologen) gestellt werden.

• Die sarkoidoseähnliche Reaktion der Lunge kann nach Gabe verschiedener Medikamente (z. B. Immuncheckpoint-Inhibitoren) auftreten und bildet sich im Gegensatz zur Sarkoidose regelhaft nach Absetzen des auslösenden Agens zurück.

• Man unterscheidet zwischen Strahlenpneumonitis und Strahlenfibrose, die mit unterschiedlichem zeitlichen Abstand zur Radiatio auftreten.

• CT-morphologische Zeichen der Strahlenpneumonitis sind Milchglastrübungen und Konsolidierungen. Sie können bis zu 6 Monate (durchschnittlich 4 bis 12 Wochen) nach Radiatio auftreten. Die Strahlenfibrose entwickelt sich in der Regel mehr als 6 Monate nach Radiatio.

• Die OP ist eine interstitielle Lungenerkrankung, welche durch Radiatio ausgelöst werden kann, im Gegensatz zur Strahlenpneumonitis aber auch außerhalb der bestrahlten Lungenfelder auftritt.

CME-Fragebogen

Bei welchem Grad nach dem Pneumonitis Grading System des National Cancer Institute können Patienten trotz apparenter Computertomographieinfiltrate symptomfrei sein?

Grad 1

Grad 2

Grad 3

Grad 4

Grad 5

Welches ist keine klinische Differenzialdiagnose der DRP („drug-related pneumonitis“)?

Pneumonie

Fibrose

Lungenarterienembolie

Thorakales Tumorrezidiv

Hiatushernie

Welches radiologische Muster korreliert mit schwersten bzw. leichtesten Verläufen einer DRP („drug-related pneumonitis“)?

Nichtspezifische interstitielle Pneumonie schwer, DAD („diffuse alveolar damage“) leicht

Organisierende Pneumonie (OP) leicht, Löffler-Syndrom schwer

DAD schwer, Löffler-Syndrom leicht

Löffler-Syndrom schwer, Hypersensitivitätspneumonitis (HP) leicht

HP schwer, OP leicht

Durch welche Medikamentengruppe ist die Pneumonitis verursacht, bei der das computertomographiemorphologische Muster partiell mit der Krankheitsausprägung korreliert?

EGFR(„epidermal growth factor receptor“)-Tyrosinkinaseinhibitoren

ALK(anaplastische Lymphomkinase)-Inhibitoren

CD20-Antikörper

Immuncheckpoint-Inhibitoren

mTOR(„mechanistic target of rapamycin“)-Inhibitoren

Wann sollte die Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) pausiert werden?

Immer

Grad-1-DRP („drug-related pneumonitis“)

Grad-2-DRP

Grad-3-DRP

Grad-4-DRP

Was ist kein typisches Symptom der Strahlenpneumonitis?

Hohes Fieber

Kurzatmigkeit

Verminderte Leistungsfähigkeit

Husten

Unwohlsein

Das Auftreten einer Strahlenpneumonitis ist hoch wahrscheinlich ab einer applizierten Dosis von …

5 Gy.

10 Gy.

15 Gy.

20 Gy.

40 Gy.

Bei einem u. a. mit Interferonen therapierten Patienten mit zentralem Bronchialkarzinom entdecken Sie in der Verlaufscomputertomographie neu auch eine kontralaterale hiläre Lymphadenopathie. Welche Differenzialdiagnose sollten Sie in diesem Setting nicht unerwähnt lassen?

Tumorprogress

DISR („drug-induced sarcoidosis-like reaction“)

Tumorpneumonie

Sarkoidose

Tuberkulose

Welche Sonderform der frühen Bestrahlungsfolgen kann im Gegensatz zur Strahlenpneumonitis auch außerhalb des Bestrahlungsfelds auftreten?

Nichtspezifische interstitielle Pneumonie

DAD („diffuse alveolar damage“)

RRP („radiation recall pneumonitis“)

Organisierende Pneumonie

Hypersensitivitätspneumonitis

Welches ist kein computertomographiemorphologisches Kriterium für das Vorliegen eines Lokalrezidivs innerhalb des pulmonalen Bestrahlungsfelds nach SBRT („stereotactic body radiation therapy“)?

Zunahme der Verdichtung im Ablationsareal

Fortlaufende Vergrößerung der Verdichtung im Follow-up

Nach innen gewölbter Randbereich des Ablationsareals

Verlust der glatten Beratung des Randbereichs

Wachstum in kraniokaudaler Richtung

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

Gemäß den Richtlinien des Springer Medizin Verlags werden Autoren und Wissenschaftliche Leitung im Rahmen der Manuskripterstellung und Manuskriptfreigabe aufgefordert, eine vollständige Erklärung zu ihren finanziellen und nichtfinanziellen Interessen abzugeben.

Autoren

K. Hellbach: A. Finanzielle Interessen: Referentenhonorar: DRG 2020, b.e. imaging, Thema: COVID-19: vaskuläre Komplikationen, Kostenerstattung: 25. Klinisch-Radiologisches Symposium Stuttgart-Tübingen 2019, Referent, Thema: entzündliche Lungenerkrankungen. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Angestellte Radiologin, Oberärztin, Klinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Universitätsklinikum Heidelberg | Mitgliedschaften: DRG, RSNA, ESR, ESTI.

Wissenschaftliche Leitung

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Der Verlag

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Für diesen Beitrag wurden vom Autor keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.