院前急救医疗服务对缺血性脑卒中患者静脉溶栓预后的影响

Abstract

目的

分析浙江省院前急救医疗服务（EMS）是否与缺血性脑卒中患者静脉溶栓的预后相关。

方法

回顾性分析浙江省70家医院中行静脉溶栓治疗的2123例缺血性脑卒中患者的临床资料，根据是否通过急救车途径到达医院急诊室分为EMS组（808例）和非EMS组（1315例）。3个月改良Rankin量表（mRS）评分2分及以下定义为预后良好。比较EMS组和非EMS组起病至溶栓时间（ONT）、起病至入院时间（ODT）、入院至溶栓时间（DNT）和预后的差异，并采用二元Logistic回归分析研究患者3个月预后的影响因素。

结果

与非EMS组比较，EMS组年龄更大、病情更重、合并心房颤动病史比例更高（均 P < 0.05），两组ONT、ODT、DNT差异均无统计学意义（均 P>0.05）。二元Logistic回归模型分析结果显示，EMS与患者3个月预后良好无相关性（ OR=0.856，95% CI：0.664~1.103， P>0.05）。

结论

目前EMS途径尚不能缩短缺血性脑卒中静脉溶栓患者的ONT等，也未能改变其3个月预后。

缺血性脑卒中是最常见的脑血管疾病，已成为我国人群主要的致死和致残原因之一 ^{[ 1]} 。目前国内外指南均推荐静脉溶栓作为缺血性脑卒中患者的治疗手段 ^{[ 2- 3]} ，但其疗效具有时间依赖性。研究显示，起病至溶栓时间(onset to needle time，ONT)是改善缺血性脑卒中患者预后的关键，ONT越短，患者预后越好 ^{[ 4]} 。优化院前和医院内流程可减少缺血性脑卒中患者治疗延误。美国心脏协会和美国卒中协会指南建议，一旦怀疑发生卒中，应通过紧急医疗服务(emergency medical service，EMS)将患者送往医院而非自行转运，因为EMS工作人员可以将患者运送到卒中中心，并提供最佳的院前卒中护理 ^{[ 5]} 。我国从2015年起开始启动卒中中心建设项目，强调卒中中心与EMS之间的网络连接。但目前在中国仅有8.9 %的缺血性脑卒中患者通过EMS转运到医院 ^{[ 6]} ，且关于EMS与静脉溶栓治疗后患者预后相关性的研究较少。作为我国正在进行卒中中心建设的省份之一，浙江省EMS能否通过缩短缺血性脑卒中患者发病到治疗的时间，从而影响患者的预后还不明确。本研究通过浙江省71家医院接受静脉溶栓治疗的缺血性脑卒中患者的临床资料分析，旨在探讨浙江省EMS对缺血性脑卒中患者静脉溶栓治疗预后的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析浙江省71家医院2017年6月至2018年9月接受静脉溶栓治疗的缺血性脑卒中患者的临床资料，其中1家医院缺少急救数据，最终纳入70家医院的资料。纳入标准：发病4.5 h内使用重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)静脉溶栓或发病6 h内使用尿激酶静脉溶栓的缺血性脑卒中患者。排除标准：①发病前改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)评分2分及以上；②3个月失访；③院内卒中。

共2688例患者符合纳入标准，其中排除发病前mRS评分2分及以上的患者287例，3个月失访的患者214例，医院内卒中患者64例，最终2123例患者纳入分析。患者平均年龄为(69±13)岁，基线美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分为6(3~13)分，起病至入院时间(onset to door time，ODT)为90(60~140)min，ONT为161(120~210)min，1459例(68.7 %)患者3个月预后良好。根据患者是否通过120急救车到达医院急诊室将患者分为EMS组(808例)和非EMS组(1315例)。

本研究方案经浙江大学医学院附属第二医院人体研究伦理委员会审批(2016年度伦审研第074号)，患者及家属对相关检查及治疗知情并同意。

1.2 资料收集

收集患者的基线资料，包括年龄、性别、基线NIHSS评分、高血压史、糖尿病史、吸烟史、心房颤动史、抗血小板药物使用史、卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)史等。时间追踪主要记录ODT、ONT和入院至溶栓时间(door to needle time，DNT)。

1.3 静脉溶栓治疗方法

静脉溶栓治疗采用rt-PA和尿激酶，溶栓剂量参考相关指南 ^{[ 3]} 。rt-PA：0.9 mg/kg，最大剂量为90 mg，10 %于1 min内静脉推注，剩余90 %于1 h内微泵推注；尿激酶：100万~150万IU，溶于100~200 mL等渗氯化钠溶液中，持续静脉滴注30 min。

1.4 患者临床结局评价

治疗后3个月电话随访评定患者mRS评分，mRS评分2分及以下定义为预后良好，mRS为2分以上定义为预后不良。

1.5 统计学方法

应用SPSS 22.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差( x ± s)描述，组间比较采用独立样本 t检验；非正态分布的计量资料以中位数和上下四分位数[ M( Q ₁， Q ₃)]描述，采用非参数检验；计数资料以例数和百分率[ n(%)]描述，行 χ ²检验，统计学显著性水平定为双侧检验。3个月预后的危险因素采用二元Logistic回归分析，将明确对预后有影响的变量和单因素分析中 P≤0.1的变量纳入二元Logistic回归分析模型。 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 EMS组与非EMS组基线资料比较

与非EMS组比较，EMS组年龄更大，基线NIHSS评分更高，心房颤动、使用rt-PA以及动脉取栓治疗患者的比例也更高(均 P＜0.01)，见 表 1。

表1 EMS组与非EMS组基线资料比较

Table 1 Baseline characteristics of patients transferred by emergency medical service (EMS) and non-EMS

[ x ± s或 n(%)或 M( Q 1, Q 3)]
组别	n	年龄(岁)	女性	基线NIHSS评分	溶栓前收缩压(mmHg)	溶栓前舒张压(mmHg)	基线血糖(mmol/L)	吸烟史	高血压史	糖尿病史	心房颤动史	卒中史	抗凝药物使用史	抗血小板药物使用史	动脉取栓治疗	rt-PA溶栓
EMS组	808	70±13	300(37.1)	9(4, 17)	156(141, 169)	86(76, 95)	0.38(0.33, 0.48)	199(26.7)	510(63.1)	113(14.0)	225(27.8)	96(11.9)	11(1.4)	113(14.0)	76(9.5)	777(96.2)
非EMS组	1315	68±13	517(39.3)	4(2, 10)	154(140, 68)	86(77, 95)	0.38(0.33, 0.47)	330(27.9)	848(64.5)	207(15.7)	223(17.0)	156(11.9)	29(2.2)	207(15.7)	46(3.5)	1212(96.2)
t/ χ 2/ Z值	—	2.877	1.011	-13.122	-0.839	-0.385	-1.376	0.329	0.406	1.206	35.638	0.001	1.874	0.023	32.306	13.515
P值	—	＜0.01	＞0.05	＜0.01	＞0.05	＞0.05	＞0.05	＞0.05	＞0.05	＞0.05	＜0.01	＞0.05	＞0.05	＞0.05	＜0.01	＜0.01

“—”无相关数据.EMS：院前急救医疗服务；NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表; rt-PA:重组组织型纤溶酶原激活剂.1 mmHg=0.133 kPa.

2.2 EMS组与非EMS组溶栓治疗时间比较

EMS组与非EMS组ONT、DNT差异无统计学意义(均 P＞0.05)，见 表 2。

表2 EMS组与非EMS组溶栓治疗各时间段比较

Table 2 Univariate comparisons of time among patients transferred by emergency medical service (EMS) and non-EMS

[min, M( Q 1, Q 3)]
组别	n	起病至入院时间	起病至溶栓时间	入院至溶栓时间
EMS组	808	90(59, 140)	160(120, 210)	55(42, 73)
非EMS组	1315	91(60, 140)	162(120, 212)	54(42, 71)
Z值	—	-0.787	-0.965	-0.885
P值	—	＞0.05	＞0.05	＞0.05
“—”无相关数据.EMS：院前急救医疗服务.

2.3 EMS与患者3个月预后的关系

静脉溶栓治疗后3个月时预后良好组和预后不良组的基线资料分析发现，两组年龄、性别、基线NIHSS评分、DNT、动脉取栓治疗比例、溶栓前收缩压、基线血糖、心房颤动史、高血压史、吸烟史、抗血小板药物使用史、卒中史、rt-PA使用比例差异有统计学意义( P＜0.05或 P＜0.01)，EMS组患者预后良好的比例更低( P＜0.01)，见 表 3。

表3 静脉溶栓治疗后3个月预后良好与预后不良组基线及治疗情况比较

Table 3 Univariate comparisons between patients with or without good prognosis after intravenous thrombolysis

[ x ± s或 n(%)或 M( Q 1, Q 3)]
组别	n	年龄(岁)	女性	基线NIHSS评分	ONT(min)	ODT(min)	DNT(min)	动脉取栓	溶栓前收缩压(mmHg)	溶栓前舒张压(mmHg)	基线血糖(mmol/L)	吸烟史	高血压史	糖尿病史	心房颤动史	抗血小板药物使用史	抗凝药物使用史	卒中史	rt-PA溶栓	EMS
是	否
预后良好组	1459	66±12	527(36.1)	4(2, 8)	161(120, 216)	90(60, 140)	53(41, 70)	46(3.2)	153(140, 167)	86(77, 95)	0.38(0.33, 0.47)	395(30.5)	897(61.5)	219(15.0)	219(15.0)	190(13.0)	27(1.9)	156(10.7)	1337(91.6)	474(32.5)	985(67.5)
预后不良组	664	74±12	290(43.7)	13(7, 20)	162(123, 205)	91(60, 136)	59(45, 76)	76(11.6)	160(142, 172)	85(75, 95)	0.40(0.34, 0.49)	134(21.1)	461(69.4)	101(15.2)	229(34.5)	110(16.6)	13(2.0)	96(14.5)	652(98.2)	334(50.3)	330(49.7)
t/ χ 2/ Z值	—	-13.541	10.999	-22.3	-1.028	-0.198	-3.999	58.261	-4.130	-1.195	-3.517	18.920	12.504	0.014	103.981	4.722	0.047	6.102	33.154	61.421
P值	—	＜0.01	＜0.05	＜0.01	＞0.1	＞0.1	＜0.01	＜0.01	＜0.01	＞0.1	＜0.01	＜0.01	＜0.01	＞0.1	＜0.01	＜0.05	＞0.1	＜0.05	＜0.01	＜0.01

“—”无相关数据.NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；ONT：起病至溶栓时间；ODT：起病至入院时间；DNT：入院至溶栓时间；EMS：院前急救医疗服务; rt-PA:重组组织型纤溶酶原激活剂.1 mmHg=0.133 kPa.

二元Logistic回归分析结果显示，矫正年龄、女性、基线NIHSS评分、ONT、DNT、动脉取栓治疗、溶栓前收缩压、基线血糖、心房颤动等因素后，EMS与患者3个月预后之间无明显相关性，见 表 4。

表4 静脉溶栓治疗患者3个月预后良好的二元Logistic回归分析结果

Table 4 Binary logistics regression analysis for good prognosis at 3-month after intravenous thrombolysis

变量	OR	95% CI	P值
年龄	0.968	0.958~0.979	＜0.01
女性	1.143	0.861~1.517	＞0.05
基线NIHSS评分	0.871	0.854~0.889	＜0.01
起病到溶栓时间	0.997	0.994~0.999	＜0.01
入院到溶栓时间	0.997	0.992~1.001	＞0.05
动脉取栓	0.617	0.375~1.016	＞0.05
溶栓前收缩压	0.993	0.987~0.999	＜0.05
基线血糖	0.997	0.983~1.012	＞0.05
吸烟史	1.060	0.769~1.461	＞0.05
高血压史	0.846	0.647~1.105	＞0.05
卒中史	0.755	0.511~1.115	＞0.05
抗血小板药物使用史	0.996	0.694~1.428	＞0.05
心房颤动史	0.732	0.541~0.991	＜0.05
rt-PA溶液	1.117	0.410~3.042	＞0.05
EMS	0.856	0.664~1.103	＞0.05

NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表; rt-PA:重组组织型纤溶酶原激活剂；EMS：院前急救医疗服务.

3 讨论

缩短缺血性脑卒中患者的ONT对于改善患者的预后至关重要。本研究旨在分析目前浙江省卒中患者通过EMS入院的情况并研究EMS是否影响缺血性脑卒中患者静脉溶栓治疗的预后，从而探究如何充分利用EMS进一步改善缺血性脑卒中患者的预后。

本文资料显示，浙江省缺血性脑卒中静脉溶栓患者EMS利用率为38.1 %，相比于国外一些中心(56.1 % ~ 80.3)低 ^{[ 7- 8]} 。EMS的利用率受公众对缺血性脑卒中症状识别能力和对EMS认识程度的影响，为提高EMS的利用率，需要加强对公众卒中症状的识别和早期急救的教育。

国外研究表明，EMS转运可以增加缺血性脑卒中患者的溶栓率，缩短ONT ^{[ 5, 9]} ，而缩短ONT是改善静脉溶栓预后的关键因素 ^{[ 4]} 。本研究结果显示, 浙江省目前的EMS途径尚不能缩短缺血性脑卒中静脉溶栓患者的ONT，也未能改善患者3个月预后，与国内一项单中心研究结果一致 ^{[ 10]} 。

国内外研究结果不一致的原因可能与不同中心的EMS制度和流程差异有关。为了减少医院外延误，Hsieh等 ^{[ 11]} 对EMS急救人员进行卒中教育培训，增加EMS急救人员对缺血性脑卒中的识别，加快分流和转运。此外，国外研究发现通过移动卒中单元，即救护车上配备计算机断层扫描仪、检验实验室以及经过培训的神经病学专家、护理人员、放射科技师以及一名远程评估影像的神经放射科医生，可明显缩短DNT，提高发病后1 h内溶栓患者的比例 ^{[ 12]} 。院前预通知也可以缩短患者入院后的DNT ^{[ 10, 13- 14]} ，我们单中心研究结果显示，EMS组如果启动院前预通知流程，可明显缩短DNT和ONT，且与溶栓患者的预后独立相关 ^{[ 10]} 。

浙江省的EMS并未缩短ONT和ODT的原因除了制度和流程的差异，可能的原因还包括通过EMS转运比私家车转运的实际路程变长，同时可能存在着调度、发车等时间延误 ^{[ 11]} 。另外，本研究数据表明EMS组与非EMS组预后无差异，这可能与EMS组患者年龄大、病情重、动脉取栓治疗比例高(分别为9.5 %和3.5 %)有关。高龄和病情严重的患者倾向于选择EMS转运。

因此，为缩短DNT和ONT，我们建议：①对EMS急救人员进行缺血性脑卒中的快速识别和分流培训，减少医院外延误，加快转运；②EMS与各卒中中心紧密合作，建立高效的区域卒中救治网络，通过院前预通知等方式减少医院内延误，缩短DNT。今后浙江省卒中网络化建设的过程中，有必要建立公众(早期识别缺血性脑卒中)—EMS(识别典型缺血性脑卒中患者，加速调度，院前通知卒中中心)—卒中中心(溶栓团队及早到位，优化诊治流程)救援链，让缺血性脑卒中患者得到更早、更快、更优的救治。

本研究仍存在以下几点局限：①既往研究表明EMS的使用可以提高溶栓率，但本研究纳入人群均为静脉溶栓的缺血性脑卒中患者，未对所有缺血性脑卒中患者进行统计分析；②未对卒中中心进行分区域统计，城市和乡村的地理情况可能会对患者是否选择EMS有影响；③未进一步分析缺血性脑卒中患者呼叫EMS的时间与EMS到达的速度等；④本研究尽管纳入多个中心，但每个卒中中心与急救系统的合作情况未进行具体分析。

本研究结果表明，EMS的参与未能改善静脉溶栓患者的预后，未来各卒中中心应加强与EMS的合作，启动院前预通知模式，并增加公众对EMS的利用率，建立公众—EMS—卒中中心救援链等，这些措施对缩短ONT，改善缺血性脑卒中患者预后至关重要。

Funding Statement

浙江省重点研发计划（2018C04011）；国家自然科学基金（81622017）；国家重点研发计划（2016YFC1301503）；中国中青年研究基金（"V.G"项目）（2017-CCA-VG-004）