不同严重程度阻塞性睡眠呼吸暂停与睡眠结构的关系

Abstract

Objective

To investigate the effect of obstructive sleep apnea (OSA) on different sleep stages, and the relationship between N3 stage of non-rapid eye movement sleep and respiratory abnormal events.

Methods

A total of 188 adult patients who underwent overnight polysomnography(PSG)monitoring in Sir Run Run shaw Hospital of Zhejiang University from June 24th to December 26th 2019 were enrolled in the study. OSA patients were classified into 3 groups (mild, moderate and severe) according to the apnea-hypopnea index (AHI). PSG data, AHI and the lowest SPO ₂ in each stage of sleep were compared among three groups.

Results

There was no significant difference in total sleep time and sleep efficiency among patients with different severity of OSA (all P>0.05). The proportion of N3 stage in moderate and severe OSA groups were significantly smaller than that in mild OSA group (all P < 0.05). The proportion of N3 stage in severe OSA group was also smaller than that in moderate OSA group ( P < 0.05). In addition, severe OSA group had a longer latency of N3 stage than mild and moderate OSA groups (all P < 0.05). The latency of N3 stage in moderate OSA group was longer than that in mild OSA group ( P < 0.05). The AHI in N3 stage was markedly lower than that in other sleep stages (all P < 0.01), regardless of the severity of OSA. Supine AHI in N3 stage in mild and moderate groups was significantly lower than that in N1, N2 and rapid eye movement (REM) stages (all P < 0.01). Supine AHI in N3 stage in severe group was also lower than that in N2 and REM stages ( P < 0.05 or P < 0.01). The lowest SPO ₂ in N3 stage was significantly higher than that in N1, N2 and REM stages ( P < 0.05 or P < 0.01), regardless of the severity of OSA.

Conclusions

The proportion of N3 stage is lower in OSA patients, and N3 stage has less sleep respiratory events than non-N3 stages. The results suggest that the increased N3 stage proportion may indicate less severity of OSA.

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)是一种全身性疾病，与冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭、心律失常、糖尿病密切相关，同时又是引起猝死的重要原因之一 ^{[ 1]} 。OSA患者治疗困难，治愈率低，尽管持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)是目前首选的治疗手段 ^{[ 2]} ，但是由于治疗费用高、舒适度低等原因，患者接受治疗的比例极低。Subramanian等 ^{[ 3]} 提出，OSA的治疗可从睡眠结构分析出发寻找更优质的治疗方案。睡眠呼吸异常事件在不同睡眠阶段的发生率和特点各不相同 ^{[ 4]} ，但目前关于非快速眼动期呼吸异常事件特点报道较少。本研究旨在分析OSA对各期睡眠的影响，并分析睡眠分期与呼吸异常事件的关系，以期寻找减轻OSA严重程度的方法。

1 对象与方法

1.1 对象与分组

对2019年6月24日至12月26日在浙江大学医学院附属邵逸夫医院睡眠中心接受整夜多导睡眠图监测的成年患者进行回顾性分析。纳入标准：①18岁及以上，男女不限；②符合OSA的临床诊断标准；③意识清楚，格拉斯哥昏迷评分12分以上；④1个月内未服用镇静催眠类药物；⑤经多导睡眠监测呼吸暂停-低通气指数(apnea-hypopnea index，AHI)为5以上。排除标准：①经外科手术治疗或经CPAP治疗后的患者；②经多导睡眠图监测后未发现非快速眼动3期(N3期)睡眠的患者；③合并严重心肺疾病者。本研究方案经浙江大学医学院附属邵逸夫医院医学伦理委员会审批(科研20191204-1)。

共纳入188例患者，平均年龄为(58±13)岁，男性117例(62.2 %)，体质指数为(24.9±3.9)kg/m ²；合并脑血管疾病55例(29.3 %)，合并高血压39例(20.7 %)，合并其他疾病75例(39.9 %)；有长期吸烟史45例(23.9 %)，有长期饮酒史58例(30.9 %)；监测当天随机血糖为(7.4±2.2)mmol/L，血压为(128±18)mmHg/(76±12)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。根据AHI将所有患者分为轻、中、重三组，5≤AHI＜15为轻度组，15≤AHI＜30为中度组，AHI≥30为重度组 ^{[ 5]} 。各组间基线资料比较见 表 1。

表1 不同严重程度阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者基线资料比较

Table 1 The baseline information for patients with different severity of obstructive sleep apnea  [ x ± s或 n(%)]

组别	n	男性	年龄(岁)	体质指数(kg/m 2)	吸烟史	饮酒史	监测当天随机血糖(mmol/L)	监测当天血压(mmHg)	合并症
收缩压	舒张压	高血压	高脂血症	2型糖尿病	胃-食管反流性疾病	缺血性心脏病	脑血管疾病	帕金森病
轻度OSA组	46	24(52.2)	56±15	23.6±3.6	7(15.2)	13(28.3)	6.7±1.7	127±20	74±11	9(19.6)	4(8.7)	4(8.7)	1(2.2)	5(10.9)	9(19.6)	5(10.9)
中度OSA组	62	40(64.5)	56±14	24.5±2.8	18(29.0)	17(27.4)	7.3±2.4	128±18	74±12	17(27.4)	6(9.7)	5(8.1)	5(8.1)	6(9.7)	20(32.3)	6(9.7)
重度OSA组	80	53(66.3)	60±11	24.5±4.5 *#	20(25.0)	28(35.0)	7.8±2.1 *	128±17	77±12	13(16.3)	4(5.0)	10(12.5)	6(7.6)	8(10.0)	26(32.5)	0(0.0)
F/ χ 2/ H值	—	2.667	1.231	6.734	2.855	1.132	4.164	0.131	1.487	2.702	1.247	0.890	1.824	0.043	2.764	—
P值	—	＞0.05	＞0.05	＜0.01	＞0.05	＞0.05	＜0.05	＞0.05	＞0.05	＞0.05	＞0.05	＞0.05	＞0.05	＞0.05	＞0.05	—

“—”：无相关数据.与轻度OSA组比较， ^* P＜0.05；与中度OSA组比较， ^# P＜0.05.1 mmHg=0.133 kPa.

1.2 OSA的诊断标准

符合以下条件(1)和(2)，或只符合条件(3)者，可以诊断为成人OSA ^{[ 6]} 。(1)临床上出现至少一项下述症状：①白天嗜睡、醒后精力未恢复、疲劳或失眠，②因夜间憋气、喘息或窒息而醒，③习惯性打鼾、呼吸中断，④高血压、冠心病、脑卒中、心力衰竭、心房颤动、2型糖尿病、情绪障碍、认知障碍；(2)多导睡眠图监测AHI高于5，阻塞型事件为主；(3)无上述症状，但多导睡眠图监测AHI高于15，阻塞型事件为主。其中，AHI为睡眠中平均每小时呼吸暂停与低通气的次数之和。多导睡眠图监测判图时，当口鼻气流传感器信号曲线峰值较事件前基线下降90 %及以上(即气流下降90 %及以上)，并且持续10 s及以上时，判定为呼吸暂停；当口鼻气流传感器信号曲线峰值较事件前基线下降30 %及以上(即气流下降30 %及以上)，持续10 s及以上，并且血氧饱和度较事件前基线值下降3 %及以上或事件伴随觉醒，则为低通气事件。

1.3 多导睡眠图监测方法及睡眠参数

多导睡眠图监测使用Nox A1多导睡眠图仪(冰岛Nox Medical公司)，并通过配套软件Noxturnal 5.1.3.20388分析。根据《美国睡眠医学会睡眠及其相关事件判读手册：规则、术语和技术规范》进行多导睡眠图监测的参数设置及判读，记录脑电图(F3-M1、F4-M1、C3-M1、C4-M1、O1-M1、O2-M1)、眼电图(E1-M2、E2-M1)、下颌肌电、改良的Ⅱ导联心电图、鼻压力气流、胸腹呼吸努力、血氧饱和度、鼾声及体位等通道参数 ^{[ 5]} 。上述分析均由经过一致性培训并具有2年以上多导睡眠图判读经验的医务人员进行，疑难病例均由两位以上技师或更高年资技师讨论判定。

1.4 统计学方法

使用SPSS 25.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差( x ± s)描述，组间比较采用单因素方差分析，事后检验使用LSD检验；非正态分布的计量资料以中位数和上下四分位数[ M( Q ₁， Q ₃)]描述，采用非参数检验，事后检验使用Kruskal-Wallis检验；计数资料以例数和百分率[ n(%)]描述，使用 χ ²检验。统计学显著性水平定为双侧检验， P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同严重程度OSA患者多导睡眠图监测结果比较

不同严重程度OSA患者的多导睡眠图监测结果见 表 2。不同严重程度OSA患者的总睡眠时间和睡眠效率相差不大(均 P＞0.05)。与轻度OSA组比较，中度OSA组和重度OSA组N1期睡眠占比更大(均 P＜0.05)，N3期睡眠占比更小(均 P＜0.05)；与中度OSA组比较，重度OSA组N3期睡眠占比更小( P＜0.05)。与轻度OSA组比较，中度OSA组和重度OSA组N3期潜伏期更长(均 P＜0.05)；与中度OSA组比较，重度OSA组N3期潜伏期更长( P＜0.05)。结果提示，随着患者OSA严重程度增加，N3期潜伏期逐渐延长，N3期睡眠占比逐渐减少。

表2 不同严重程度阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者多导睡眠图监测结果比较

Table 2 Polysomnography date for patients with different severity of obstructive sleep apnea (OSA)   [ x ± s或 M( Q ₁, Q ₃)]

组别	n	总睡眠时间(min)	睡眠分期占比(%)	睡眠效率(%)	潜伏期(min)
N1期	N2期	N3期	快速眼动期	N1期	N2期	N3期	快速眼动期
轻度OSA组	46	406±82	4.1±3.4	58.5±9.8	20.0±9.9	17.4±6.9	76.3±14.8	18.3(4.9, 46.6)	21.8(7.9, 53.5)	55.8(33.5, 90.4)	80.0(61.8, 112.8)
中度OSA组	62	396±74	7.2±6.7 *	57.4±11.0	17.3±6.4 *	18.1±6.3	75.6±13.9	13.5(4.4, 29.2)	19.3(7.5, 37.6)	72.5(45.3, 122.1) *	92.8(67.8, 154.5)
重度OSA组	80	415±75	7.5±6.5 *	59.4±10.2	15.5±6.0 *#	17.5±6.2	75.9±13.7	11.0(5.0, 29.8)	15.0(8.1, 37.6)	89.3(59.6, 151.4) *#	85.8(55.6, 149.4)
F/ H值	—	1.111	6.816	1.168	10.033	0.051	0.030	0.731	0.49	7.943	0.801
P值	—	＞0.05	＜0.01	＞0.05	＜0.01	＞0.05	＞0.05	＞0.05	＞0.05	＜0.01	＞0.05

“—”：无相关数据.与轻度OSA组比较， ^* P＜0.05；与中度OSA组比较， ^# P＜0.05.N1、N2、N3为非快速眼动期.

2.2 不同严重程度OSA患者在各睡眠阶段的AHI比较

不同严重程度OSA患者各睡眠阶段的AHI见 表 3。不同严重程度OSA患者AHI存在差异。与N1、N2、快速眼动期比较，不同严重程度OSA组N3期AHI均更小(均 P＜0.01)。轻度OSA组中，N2期AHI相比N1期更小( P＜0.01)，快速眼动期AHI相比N1期更小( P＜0.05)。结果提示，OSA患者在N3期呼吸事件发生率更低。

表3 不同严重程度阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者各睡眠阶段的呼吸暂停-低通气指数

Table 3 Apnea-hypopnea index of patients with different severity of obstructive sleep apnea (OSA)  ( x ± s)

组别	n	非快速眼动期	快速眼动期	F值	P值
N1期	N2期	N3期
轻度OSA组	46	17.0±13.2	11.1±4.3 **	3.8±6.6 **#△	12.4±9.6 *	16.717	＜0.01
中度OSA组	62	27.8±14.2	24.8±7.5	7.1±8.1 **#△	28.2±15.9	43.234	＜0.01
重度OSA组	80	51.3±25.4	51.6±14.2	26.7±22.2 **#△	52.6±20.3	28.883	＜0.01

与N1期比较， ^* P＜0.05， ^** P＜0.01；与N2期比较， ^# P＜0.01；与快速眼动期比较， ^△ P＜0.01.

不同严重程度OSA患者在仰卧位时各睡眠阶段的AHI见 表 4。仰卧位时，轻度和中度OSA组N3期AHI比N1、N2、快速眼动期均小(均 P＜0.01)，重度OSA组N3期AHI比N2、快速眼动期均小(均 P＜0.05)。结果提示，不同严重程度OSA患者在仰卧位时N3期呼吸事件发生率仍最低。

表4 不同严重程度阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者各睡眠阶段的仰卧位呼吸暂停-低通气指数

Table 4 Supine apnea-hypopnea index of patients with different severity of obstructive sleep apnea (OSA)  [ M( Q1, Q3)]

组别	n	非快速眼动期	快速眼动期	H值	P值
N1期	N2期	N3期
轻度OSA组	46	27.2(16.9, 36.1)	14.1(11.3, 18.7)	3.5(2.4, 5.2) *##△	17.9(9.7, 31.7)	32.300	＜0.01
中度OSA组	62	35.0(29.9, 48.8)	28.8(23.6, 43.2)	8.7(3.6, 11.6) *##△	54.6(39.2, 67.9) ##	68.466	＜0.01
重度OSA组	80	57.0(41.4, 73.3)	59.9(46.6, 71.0)	37.5(15.5, 68.9) #△	65.5(57.5, 76.0)	22.297	＜0.01

与N1期比较， ^* P＜0.01；与N2期比较， ^# P＜0.05， ^## P＜0.01；与快速眼动期比较， ^△ P＜0.01.

2.3 不同严重程度OSA患者在各睡眠阶段的最低血氧饱和度比较

不同严重程度OSA患者各睡眠阶段的最低血氧饱和度见 表 5。与N1、N2、快速眼动期比较，不同严重程度OSA患者N3期最低血氧饱和度更高( P＜0.05或 P＜0.01)。结果提示，不同严重程度OSA患者在N3期缺氧程度较轻。

表5 不同严重程度阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者各睡眠阶段的最低血氧饱和度比较

Table 5 Lowest SPO ₂ of patients with different severity of obstructive sleep apnea (OSA)  [ M( Q1, Q3)]

组别	n	非快速眼动期	快速眼动期	H值	P值
N1期	N2期	N3期
轻度OSA组	46	91.0(88.8, 92.0)	89.0(87.0, 91.0)	93.5(92.0, 95.0) **#△	90.5(85.8, 92.0)	42.085	＜0.01
中度OSA组	62	91.0(88.8, 92.0)	86.5(83.0, 89.0) **	93.0(91.0, 95.0) **#△	87.0(83.0, 90.2) **	90.491	＜0.01
重度OSA组	80	85.5(82.0, 89.0)	82.5(78.3, 87.0) **	89.0(85.0, 92.0) *#△	80.5(73.3, 85.0) **	69.816	＜0.01

与N1期比较， ^* P＜0.05， ^** P＜0.01；与N2期比较， ^# P＜0.01；与快速眼动期比较， ^△ P＜0.01.

3 讨论

OSA患者的临床特征为睡眠期间上呼吸道完全(呼吸暂停)或部分(低通气)阻塞反复发作，常伴有血氧饱和度降低和微觉醒 ^{[ 1]} 。OSA的缓解与觉醒或微觉醒有关，导致患者睡眠结构紊乱或破碎。N3期睡眠是睡眠中的重要阶段，大脑皮质细胞处于完全休息的状态，机体意识消失，基础代谢率降至最低水平，能量合成代谢加强，精力得到充分恢复。在N3期睡眠中，人体免疫物质释放增多，这对提高机体免疫力，增进机体防御疾病和康复能力，以及维持内环境稳态等均有重要作用 ^{[ 7]} 。近年来，N3期睡眠与OSA的相关性越来越受到医学界的重视。Ren等 ^{[ 8]} 研究结果显示，N3期睡眠与OSA相互作用会增加患者高血压的患病风险；Basunia等 ^{[ 9]} 研究显示，OSA成人患者出现的大多数症状，如白天嗜睡、过度疲劳、注意力不集中等都与N3期睡眠减少有关。但我国以往关于OSA严重程度在睡眠结构中的研究通常聚焦于快速眼动期与非快速眼动期比较 ^{[ 4]} ，较少关注非快速眼动期不同阶段的AHI变化。

本研究系统观察了成人睡眠结构分期与OSA严重程度的关系。本文资料显示，随着OSA严重程度增加，患者N3期睡眠占比缩小，OSA越严重，N3期睡眠越少，并且N3潜伏期随着OSA严重程度加重而逐渐延长。同时，OSA严重程度与非快速眼动期睡眠阶段具有相关性，从N1期至N3期，AHI逐渐降低。值得注意的是，与N1、N2、快速眼动期的最低血氧饱和度相比，不同OSA严重程度患者N3期的最低血氧饱和度较高，甚至接近正常血氧饱和度范围。此结果表明，患者在N3睡眠期间OSA严重程度较轻。

体位与OSA的严重程度有一定的相关性 ^{[ 1]} 。故本研究同时比较了不同严重程度OSA患者在仰卧位时的AHI。结果发现，仰卧位时不同严重程度OSA患者N3期AHI仍最低。

目前，OSA在N3期睡眠期间改善的机制尚未明确，可能的原因有以下两个。其一，N3期患者上呼吸道的稳定性更好，化学感受器活动增加导致通气更稳定 ^{[ 10]} ，使N3期的呼吸暂停及低通气事件发生率更低，导致机体更愿意进入N3期，但由于N1或N2期不断发生的异常呼吸事件，造成患者的微觉醒或觉醒，使其无法进入N3期，这在一定程度上可解释OSA患者N3期睡眠占比缩小的原因。其二，不同睡眠阶段的觉醒阈值不同，患者从不同睡眠阶段觉醒后的通气条件及反应也不同。Younes ^{[ 11]} 研究表明，觉醒反应本身是诱发气道重新塌陷的因素。觉醒指数与非快速眼动期睡眠阶段密切相关，在不同非快速眼动期睡眠阶段，当呼吸暂停和低通气达到某个阈值后，会引起由呼吸暂停或低通气造成的微觉醒或觉醒，而在N3期，觉醒阈值明显高于轻度睡眠期 ^{[ 12- 13]} 。研究表明，与N2期相比，N3期对非呼吸事件引起刺激的觉醒阈值更高 ^{[ 14- 15]} 。由此可见，N3期高觉醒阈值可能是OSA改善的重要原因之一。

综上所述，OSA患者的N3期睡眠减少，且在N3期呼吸异常事件发生率更低，提示通过增加OSA患者的N3期睡眠比例可能可以改善OSA。但是，本研究为一项回顾性研究，OSA患者大部分来自神经内科，伴随其他基础疾病，且患者例数偏少。今后有必要扩大样本量，并对伴随其他基础疾病的患者分组作进一步研究。

Funding Statement

浙江省医药卫生科技计划（2020383055）