一例肿瘤合并2019冠状病毒病(COVID-19)患者的治疗决策分析

Abstract

目的

探讨亟待进行肿瘤根治术的患者合并2019冠状病毒病（COVID-19）后如何选择手术治疗时机。

方法

详细分析1例乙状结肠癌合并COVID-19患者的治疗过程，以及该患者在病毒两次转阴后进行根治性手术后的恢复情况。

结果

患者术后恢复良好，炎症指标、发热等临床表现改善，肺部病灶也维持稳定。

结论

对于亟待进行肿瘤根治术且合并COVID-19的患者，在符合病毒核酸检测两次阴性之后进行肿瘤根治术是可行的。

2019冠状病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染引起的病毒性感染病。肿瘤患者由于肿瘤侵袭以及化疗、手术等抗肿瘤治疗的影响，往往处于免疫抑制状态，可能更易感染SARS-CoV-2 ^{[ 1- 4]} 。肿瘤患者感染SARS-CoV-2后是否继续进行抗肿瘤治疗及治疗时间窗如何选择？最新文献报道，一个月内进行过化疗或手术的肿瘤患者感染SARS-CoV-2后临床严重不良事件的发生率显著高于未进行这些治疗的患者 ^{[ 5]} 。因此建议在SARS-CoV-2感染期间延迟抗肿瘤治疗及加强监测。

手术切除是唯一可以治愈局限性肿瘤的治疗手段，及时手术对于肿瘤患者的预后具有极其重要的意义。因此，选择手术治疗时机是目前合并COVID-19的肿瘤患者抗肿瘤治疗的核心问题之一。目前《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》 ^{[ 6]} (以下简称《诊疗方案》)提出COVID-19患者的出院标准为连续两次呼吸道标本核酸检测阴性。但对于一些亟待手术治疗的肿瘤患者，当呼吸道病毒核酸检测两次转阴后是否可以及时进行肿瘤根治术？本文结合浙江大学医学院附属第一医院收治的1例合并COVID-19的结肠癌患者在呼吸道病毒核酸检测两次转阴后实施肿瘤根治术的临床案例，探讨该类患者进行肿瘤根治术的治疗时机选择问题。本研究遵循赫尔辛基宣言的原则。

1 临床资料

1.1 入院前治疗情况

患者男性，62岁。2020年1月中旬无明显诱因出现发热，体温最高39 ℃。患者至宁波某医院住院治疗，当时经验性诊断为“社区获得性肺炎、流感”，遂给予莫西沙星400 mg，1次/d，奥司他韦75 mg，1次/12 h。进一步检查胸部CT提示两肺弥漫性间质性改变，白细胞数4× 10 ⁹/L，中性粒细胞数2.68×10 ⁹/L，淋巴细胞数1.15× 10 ⁹/L，降钙素原0.05 μg/L，均在正常范围内，C反应蛋白偏高，为35.1 mg/L，考虑为病毒性肺炎。患者经治疗后症状无明显好转，胸部CT提示肺部病灶明显进展，并逐渐出现低氧血症。1月24日患者经SARS-CoV-2核酸检测提示阳性后，给予阿比多尔片200 mg(3次/d)联合洛匹那韦/利托那韦2片(2次/d)抗病毒治疗。治疗后患者的症状改善不明显，胸闷气急逐渐加重，给予气管插管。为求进一步治疗，于2020年1月29日转至浙江大学医学院附属第一医院重症监护室。

1.2 术前相关治疗及检查情况

入院后患者完善检查，体温37.4 ℃，心率69次/min，呼吸12次/min，血压135/63 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。考虑COVID-19危重型诊断明确，继续给予阿比多尔联合洛匹那韦/利托那韦抗病毒治疗。血常规检查发现中性粒细胞比例偏高(90.9 %)，C反应蛋白偏高(44 mg/L)，且降钙素原也偏高(0.07 ng/mL)，提示可能合并细菌感染。由于外院已使用过喹诺酮类药物且效果欠佳，抗感染治疗方案调整为哌拉西林/他唑巴坦4.5 g静脉滴注，1次/8 h。同时给予甲泼尼龙40 mg静脉滴注，1次/d(患者体质量为89 kg)。

2月19日，患者全腹增强CT结果提示乙状结肠癌伴渗血，且呼吸道SARS-CoV-2核酸检测已第二次阴性(2月16日SARS-CoV-2核酸检测第一次阴性)。血常规检查发现中性粒细胞比例仍偏高(79.8 %)，C反应蛋白偏高(107.39 mg/L)，且降钙素原偏高(0.22 ng/mL)，抗感染治疗方案调整为头孢他啶/阿维巴坦2.5 g静脉滴注，1次/8 h。由于β-D葡聚糖偏高(67.4 pg/mL)，且患者持续性发热，遂加用抗真菌药物卡泊芬净50 mg静脉滴注，1次/d。抗病毒治疗方案改为达芦那韦/考比司他1片(800 mg/150 mg)口服，1次/d治疗。继续进行SARS-CoV-2核酸监测。

1.3 术后治疗及恢复情况

根据患者进一步的检查结果，经多学科专家会诊后，考虑肿瘤目前虽处于局限期，但转移风险较高，且该患者SARS-CoV-2核酸检测结果已两次阴性，建议立即行手术治疗。遂于2020年2月21日行乙状结肠癌根治术，手术中所有可能接触人员均进行二级或三级生物安全防护。因患者白细胞计数偏少(2.4×10 ⁹/L)，给予人粒细胞集落刺激因子150 μg静脉滴注，1次/d，用至2月23日白细胞计数升为8.6×10 ⁹/L，继续抗病毒抗感染治疗方案不变。患者手术后生命体征稳定，影像学检查结果显示肺部病灶好转，SARS-CoV-2核酸检测结果已连续7次阴性，停用抗病毒药物，其余治疗方案不变。

术后患者的主要检查指标变化情况见 表 1，可以发现患者的检查结果总体平稳。白细胞计数及中性粒细胞计数在术后的短暂升高主要考虑为粒细胞集落刺激因子的作用，在停用该药物后白细胞及中性粒细胞计数恢复正常范围。有证据表明，COVID-19患者的常见实验室指标异常为淋巴细胞减少和转氨酶升高，大多数患者在入院时前降钙素原水平在正常范围 ^{[ 7- 8]} 。该患者的淋巴细胞指标基本在正常范围，提示该患者的SARS-CoV-2感染已经得到有效控制。该患者由于病毒感染后肺部损伤较重，目前C反应蛋白及降钙素原都偏高，须继续抗感染治疗。该患者的肝功能、肾功能指标基本正常，无须针对性治疗。在整个手术治疗前后，患者的体温也基本维持稳定。

表1 一例肿瘤合并2019冠状病毒病患者乙状结肠癌根治术后主要实验室指标变化

Table 1 Laboratory examination of a COVID-19 patient before and after sigmoid colon cancer radical resection

检测时间	白细胞计数(×10 9/L)	中性粒细胞计数(×10 9/L)	血红蛋白(g/L)	淋巴细胞计数(×10 9/L)	血小板计数(×10 9/L)	C反应蛋白(mg/L)	降钙素原(ng/mL)	丙氨酸转氨酶(U/L)	天冬氨酸转氨酶(U/L)	碱性磷酸酶(U/L)	总胆红素(μmol/L)	白蛋白(g/L)	肌酐(μmol/L)
术前	3.6	2.9	84	0.4	66	70	0.18	33	22	66	43.8	34.7	43
术后1 d	4.2	3.4	108	0.9	49	107	0.37	21	17	61	30.0	31.6	48
术后3 d	11.8	10.1	99	2.1	75	95	0.23	31	35	88	23.7	31.7	43
术后6 d	6.6	5.0	117	1.6	67	86	0.19	17	18	96	27.7	30.3	45

2 讨论

肿瘤患者罹患COVID-19后的严重不良事件(进入ICU治疗或死亡)发生率高于非肿瘤患者，且肿瘤患者比非肿瘤患者感染SARS-CoV-2后的病情恶化速度更快。一个月内进行过化疗或手术的肿瘤患者感染SARS-CoV-2后临床严重不良事件的发生率显著高于未进行这些治疗的肿瘤患者 ^{[ 5]} 。肿瘤和抗肿瘤治疗是SARS-CoV-2患者病情恶化的高危因素之一，因此目前推荐在SARS-CoV-2感染期间延迟抗肿瘤治疗并加强监测 ^{[ 5]} 。肿瘤根治术是局限期肿瘤的唯一治愈手段，以结直肠癌为例，如因未及时手术而导致全身性转移，即便可进行姑息性化疗，患者的5年存活率仍不足20 % ^{[ 9]} 。因此，如何选择肿瘤根治术的治疗时机是事关合并COVID-19的局限期肿瘤患者预后的重要问题。

本文所述乙状结肠癌患者处于局限期，但转移风险较高，须尽早实施手术治疗。在明确COVID-19危重型诊断，及时给予抗病毒、抗感染等治疗后，患者SARS-CoV-2感染得到有效控制，核酸检测两次阴性，符合诊疗方案推荐的出院标准。综合评估后，对患者实施了肿瘤根治术。术后患者恢复良好，炎症指标、发热症状等有效控制，肺部病灶也维持稳定，表明患者在该时间窗内进行肿瘤根治术是安全且有效的。因此，对于肿瘤合并COVID-19患者而言，虽然目前的证据推荐推迟抗肿瘤治疗的时间 ^{[ 5]} ，但在符合病毒核酸检测两次阴性条件之后进行肿瘤根治术是可行的。当然，由于目前的证据依然十分有限，该结论需要更多高质量临床研究进一步论证。

需要注意的是，由于存在SARS-CoV-2核酸检测两次阴性出院后又“复阳”的案例，对于这些患者，手术过程必须严格遵照相关防护规定，密切协调外科、麻醉等各部门；所有可能接触的人员均须进行二级或三级生物安全防护，如穿防护服，佩戴护目镜、正压防护面罩、医用防护口罩，穿长筒鞋套等。手术须在负压环境进行，术中轻柔操作，尽量避免误伤。术后对手术用品及医疗垃圾须及时进行隔离处理 ^{[ 10]} 。

综上所述，肿瘤合并COVID-19患者优先进行抗病毒治疗，抗肿瘤治疗延后。当SARS-CoV-2核酸检测至少两次阴性后进行抗肿瘤治疗似乎是安全的，但是目前的证据仍比较有限。对于本例患者，由于病情危重，药物使用品种较多且疗程较长，临床药师全程参与多学科讨论，分析药物使用合理性，及时进行医嘱重整并注意监测药物不良反应，以保障患者安全、合理用药。建议临床关注合并COVID-19的肿瘤患者，综合考虑肿瘤及合并COVID-19情况，制订合理的治疗方案及药物监测，以便更好地改善患者的预后。

Funding Statement

浙江省自然科学基金委/浙江省药学会联合基金(LYY18H310002);浙江省药学会肿瘤药学专项基金(ZYYZL01)