一年一度的国际消化领域盛会——美国消化系统疾病周(DDW)于2019年5月18—21日在美国圣地亚哥举办。DDW是世界上最大和最负盛名的胃肠道疾病领域的专业会议，自1969年由美国肝病研究学会、美国胃肠病学会、美国胃肠内窥镜学会和消化道外科学会联合主办以来，至今已经走过了50个年头，每年都会有超过15 000名来自全球的消化领域杰出医师、学者参加，共同就胃肠病学、肝病学、内镜学和胃肠外科等领域的最新进展进行深入探讨。
炎性肠疾病(inflammatory bowel disease，IBD)是当前消化系统疾病研究的热点。本次DDW中有关IBD研究前沿主要涉及IBD流行病学、发病机制、疾病活动性评估新方法、治疗前沿等。
1 炎性肠疾病的流行病学
IBD全球发病率在增加。美国马萨诸塞州总医院Kristin在本次DDW展示的数据显示：1990至2017年，全球IBD新发病例数从48.2例/10万(95% CI：45.0~51.9)上升到53.0例/10万(95% CI：49.4~57.3)，发病率上升最快的是东南亚、西太平洋和东地中海WHO区域。相应的，患病例数从68.6例/10万(95% CI：65.6~72.1)上升到89.6例/10万(95% CI：84.0~95.6)。美国和英国的绝对患病率仍然最高，我国患病率每年增加2.8%。IBD是一种慢性、渐进、破坏性疾病，50%的患者在确诊后的20年内会出现肠道并发症(如狭窄、脓肿、蜂窝织炎)。对于药物治疗无效或出现严重并发症的患者需要进行手术治疗，如肠切除、狭窄成形术或暂时性或永久性结肠造口术或回肠造口术。资料显示，克罗恩病患者10年的腹部手术累积风险为40%~55% [ 1] ，而溃疡性结肠炎患者诊断后1、5、10年累积手术率分别为4.9%、11.6%和15.6% [ 2] 。在过去的15年中，尽管使用了更多有效治疗方法，但是随着时间的推移，并发症发生率增加，住院率、类固醇依赖/耐药率和手术率仍然很高，IBD的治疗费用也较过去10年增加了2倍 [ 3- 5] 。今后需要更多的以人口为基础的流行病学研究，以便更好地界定IBD不断增加的负担，以确定标准化的管理和保健。
2 炎性肠疾病的发病机制
目前，IBD的发病机制仍不清楚，大多数学者认为可能与基因易感性、持续肠道感染、肠道菌群失调、肠黏膜通透性改变、环境及饮食习惯等多种因素有关，这些因素可能引起肠黏膜组织内免疫系统异常应答，导致肠道炎症发生。
2.1 基因遗传学机制
遗传因素在IBD的发病机制中发挥着十分重要的作用。近年来，凭借着全基因组关联研究(GWAS)、全外显子测序(WGS)、精细定位等技术的发展，IBD易感基因研究飞速发展。自第1个克罗恩病易感基因 NOD2/CARD15被发现以来，相继有240余个基因被证实与IBD的易感性相关。2015年一项多中心临床研究发现, 东西方IBD人群间易感基因存在差异， NOD2、自噬相关基因( ATG16L1、 IRGM)和 IL-23R是欧洲克罗恩病患者的易感基因，但与东亚克罗恩病患者疾病发生无明显相关性 [ 6] ； TNFSF15基因的遗传变异出现在日本和欧洲的IBD人群； HLA-DRB1*0103(英国)、 HLA-DRB1*1502(日本、韩国)、 HLA-DR2(日本)与溃疡性结肠炎存在关联 [ 7] 。Hong等 [ 8] 在对IBD患者的免疫芯片的荟萃分析中报告了3个新的位点( MYO10-BASP 1、 PPP2R3C/KIAA 0391/PSMA 6/ NFKB1A和 LRRK 1)和4个关联位点( NCF 4、 TSPAN 32、 CIITA和 Vangl 2)。另一项研究发现患者基因学表型(如 NOD2、 MHC、 MST 3p21)与肠道炎症病变部位密切相关 [ 9] 。
虽然通过GWAS目前已经确定了许多治疗途径，但基因组标记本身只在有限的临床实践中有所帮助，所以一般与血清学、微生物学和其他生物学标志物组合应用。要获得临床上有用的生物学标志物，需要大量的队列试验和转化试验，应将重点放在已经具有明确表型的标志物上，进一步的临床试验和第3/4期研究应包括生物学标志物收集，以确定更有可能受益于达标治疗和配套测试的患者亚群。
2.2 肠道微生物学机制
IBD相关的肠道微生物学研究主要集中在细菌抗原与免疫细胞相互作用、代谢产物(蛋白质、氨基酸、脂肪酸、多糖类)对肠黏膜炎症的调控作用、特殊菌群在IBD发生过程中的作用等。
中国香港学者Zhang等发现克罗恩病组的变形杆菌水平明显升高，从克罗恩病患者粪便和活检中分离到的24个单克隆蛋白均属于奇异变形杆菌属，诱导的关键促炎通路包括NOD样受体信号通路、JAK-STAT信号通路和MAPK信号通路。由此推测，变形杆菌及其相关细菌在克罗恩病发病过程中起着重要的作用。
加拿大学者Hernandez-Rocha等研究显示, IBD患者胆汁酸代谢菌群的丰富程度与疾病类型、活检部位和黏膜炎症有关。胆汁酸代谢需要胆盐水解酶、羟基类固醇脱氢酶和α-醛羟化酶三种主要的酶参与。IBD患者肠道COG3049和COG1902菌群丰度增加可能影响α-醛羟化酶活性的菌群COG1062，这与黏膜炎症有关，同时导致胆汁酸的组成发生重大变化，进一步影响局部免疫反应。宿主基因表达的研究可能可以阐明这种相互作用。
德国学者Metwaly等采用综合代谢组学和微生物学方法揭示了IBD与疾病严重程度相关的功能特征。IBD活动期患者粪便菌群中含有大量参与硫代谢的微生物类群，如志贺杆菌、梭菌等，硫酸盐还原菌中脱硫弧菌、弯曲杆菌等比例较高。代谢谱证实硫酸盐代谢物(胆汁酸、多酚和生物胺)的丰度增加。这些结果将进一步在生物制剂治疗患者中得以验证。
美国克利夫兰医疗中心Rodriguez-Palacios等在严格无菌条件下对5例克罗恩病患者的肠道手术样本进行显微镜检查并培养厌氧菌。在成年(55周龄)和幼龄(6周龄)无菌快速老化小鼠亚系(SAMP)体内进行了脓性碎屑和纯细菌分离物的移植实验，同时进行了体外生长试验。采用单菌落16S rRNA基因Sanger测序。在接受手术的克罗恩病患者的回肠中发现了大量可培养的活菌，而对照组的黏膜样本中没有。除1例(如粪肠球菌)为严格的厌氧菌外，所有分离株以拟杆菌门菌为优势(是梭状芽孢杆菌6倍)。拟杆菌门狄氏副拟杆菌( Parabacteroides distasonis)增长缓慢，具有侵袭无菌SAMP小鼠肠壁的能力，并能在体外刺激特定肠道菌种的生长。寄生在克罗恩病患者腔内的细菌可能通过在黏膜表面引发液化性“天坑”病变，以及通过在深层肠道肌肉层内形成显微镜下的“海绵状”病变，在克罗恩病中发挥永久性的致病作用，从而可能导致危及生命的肠瘘。
大肠埃希菌，尤其是黏附性侵袭性大肠埃希菌(adherent-invasive Escherichia coli，AIEC)与IBD发病密切相关。AIEC在克罗恩病患者中的检出率为3.7%~75.0%，在溃疡性结肠炎患者中的检出率为1.9%~50.0% [ 10] ，但其在东方国家IBD患者中的情况还需进一步研究。AIEC具有与肠上皮细胞黏附和在巨噬细胞内逃避自噬的能力。目前已有数据支持大肠埃希菌感染与IBD患者疾病的活动度和严重程度相关。美国密歇根大学Masashi报告了AIEC的表面多糖(包括O抗原和K抗原)为AIEC提供保护，使其免受补体介导的调理吞噬作用；美国密歇根医学院Kamada博士和韩国汉阳大学医院Lee在DDW上报告AIEC可以上调肠道丝氨酸代谢通路相关基因，与IL-17、TNF炎症信号通路有关；Imai等 [ 11] 发现AIEC与IL-33/ST2有关，在维持炎症和临床恶化中发挥重要作用。
2.3 免疫病理学机制
自20世纪90年代以来，科学家发现T细胞向肠道迁移增加是IBD患者异常免疫应答的关键 [ 12] 。在肠道相关淋巴组织的影响下，淋巴细胞通过自身的黏附蛋白黏附到血管内皮上，并沿着血管内皮滚动。滚动过程中，淋巴细胞受到趋化因子刺激而活化，释放各种细胞因子，主要包括IL、干扰素-γ、TNF-α、TGF-β等。活化的淋巴细胞在整合素的介导下，最终停留在血管内皮上，并迁移进入肠道组织 [ 13] 。在整个淋巴细胞向肠道迁移的复杂生物学过程中，整合素发挥了较为关键的作用，扮演了淋巴细胞“指路人”的角色，控制了不同类型淋巴细胞的去向，见 图 1 [ 14] 。
图1.
在多步黏附级联反应中起重要作用的分子
首先，淋巴细胞依靠自身的黏附蛋白，与血管内皮上的黏附受体形成稳定的结合，从而吸附在血管内皮上，并沿着血管内皮滚动；其次，在滚动过程中，淋巴细胞受到趋化因子的刺激，实现活化；最后，活化后的淋巴细胞在整合素的介导下，最终会停留在血管内皮上，穿过血管内皮迁移进入肠道组织.
3 疾病活动度评估
3.1 内镜诊断和评估
内镜下难以区分各种IBD病变。虽然针对溃疡性结肠炎的Mayo评分使用相对简单，但尚有不足之处，而且对于IBD未定型应该如何评估以及采用何种评分尚无一致意见。临床需要对所有IBD患者进行单一内镜评分，以简化和统一克罗恩病、溃疡性结肠炎和IBD未定型的黏膜评估。多伦多炎性肠疾病全球内镜报告(TIGER)评分是一种改进的内镜黏膜评分工具，其独特之处在于可对疾病的严重性进行全面评估( 表 1)。
表1 多伦多炎性肠疾病全球内镜报告(TIGER)评分 [ 15]
Table 1 Toronto inflammatory bowel diseases global endoscopic reporting (TIGER) score [ 15]
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评分项目 |
评分 |
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黏膜表现 正常 |
0 |
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充血，血管纹理减少 |
1 |
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明显充血，血管纹理消失 |
2 |
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出血 |
3 |
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溃疡/侵蚀大小 无 |
0 |
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<0.5 cm |
1 |
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0.5~2 cm |
2 |
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>2 cm |
3 |
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溃疡/侵蚀范围 无 |
0 |
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<10% |
1 |
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10%~30% |
2 |
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>30% |
3 |
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累及部位 不连续 < 50% |
0 |
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连续≥50% |
1 |
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缩窄 无 |
0 |
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单发，内镜可通过 |
1 |
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多发，内镜可通过 |
2 |
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内镜不可通过 |
3 |
IBD相关异型增生一直是受研究者关注的问题。来自美国宾夕法尼亚州州立大学的Kang报告的一项病例对照研究显示：在IBD患者中，色素内镜和白光结肠镜检查的异型增生检测发现率相似，虽然色素内镜息肉检出率较高，但与标准的白光内镜相比，在异型增生检测方面没有差异，因此不是所有的协会都推荐染色内镜检查，但染色内镜对高危患者有用，在进行染色内镜检查时可以放弃随机活检来检测异型增生。德国埃兰根大学医院Klenske报告通过探头式共聚焦激光显微内镜(probe based confocal laser endomicroscopy, pCLE)评估黏膜屏障、预测IBD患者主要临床事件，认为具有很高的敏感性。因此，pCLE可用于评估IBD患者治疗的起效时间，为个性化抗炎治疗提供依据。但是，由于pCLE培训和运营成本较高，不利于其普遍使用。
3.2 影像学评估
MRI三个简单的表现(狭窄前扩张、肠壁厚度和狭窄长度)对后续手术有很强的预测作用，可以预测患者未来的病程、是否需要强化治疗等。美国俄亥俄州凯斯西储大学医院Obmann报告磁共振指纹图谱是一种新的MRI定量技术，与克罗恩病的疾病活动度相关，在评估克罗恩病的活动度方面具有潜在应用价值。葡萄牙Guimares，Da Senhora da Oliveira医院消化科Arieira展示的一项研究显示，与传统对回末胃肠超声相比，超声造影是一项新兴技术，可以对肠壁厚度和彩色多普勒进行有效评分，作为克罗恩病超声检查的常规部分，对肠道炎症判断具有较高的准确性。
3.3 组织学评估
持续存在组织学炎症可以预测溃疡性结肠炎患者发生结直肠肿瘤。组织学活动指数(HAI)可以用来判定组织学疾病活动度，取其每次检查时的最大HAI分值，HAI评分持续超过2可以定义为持续存在组织学炎症。
3.4 血清学评估
血清学标志物是诊断和监测肠道炎症和指导治疗决策的重要工具。美国内布拉斯加州大学医学院Ahmad报告丙二醛化合物(MAA)-IgG和IgA抗体水平、武汉大学中南医院XU Yan报告蛋白酶3特异性抗中性粒细胞胞质抗体对溃疡性结肠炎和克罗恩病有鉴别能力；德国法兰克福/美因跨学科结肠炎中心Farrag的一项研究报告了血清25(OH)-D 3/24，25(OH 2)D 3比值增加可以更敏感地反映IBD的活动情况；丹麦欧登斯大学医院消化科Godskesen研究发现，与健康对照组相比，IBD缓解期患者和IBD活动期患者的波形蛋白(VICM)明显升高。此外，VICM与IBD患者的临床和内镜活动有显著的相关性。与CRP相比，VICM与内镜评分的相关性更高，因为VICM是在发炎的肠道内产生的，而CRP是在肝脏内产生的全身炎症标志物。因此，VICM可能可以作为IBD患者肠壁炎症的血清学标志物。美国阿拉巴马大学医学院Ahed报告抗人抗细菌鞭毛蛋白抗体(CBir1、A4FLA2 IgG)与克罗恩病活动有关；丹麦Herlev北欧生物科学院的Manon-Jensen报告跨膜胶原PRO-C23与其他生物学标志物联合可用于诊断IBD和监测病情；Lindholm报告抗血管生成信号分子PRO-C8增加与溃疡性结肠炎患者的疾病进展有关；美国波多黎各大学医学院Torres报告克罗恩病患者抗酿酒酵母抗体(ASCA) IgG和IgA、抗外膜孔蛋白C(OmpC)、抗荧光假单胞菌(抗I2)抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体这五种血清学指标与疾病表型和疾病进展无相关性，抗I2抗体、OmpC和手术间的相关性仍需进一步验证；丹麦Herlev北欧生物科学院的Verstockt发现血髓样细胞触发受体1低表达可作为抗TNF诱导内镜缓解的特异性标志物。
4 治疗方法探讨
4.1 生物制剂
目前，IBD治疗已从广泛性抗炎治疗转向单靶点的生物制剂治疗。随着对IBD发病机制的深入研究，一些以针对炎症调控为靶点的生物制剂不断问世，给IBD的精准靶向治疗带来了长足的发展。IBD的治疗目标也从既往的临床症状缓解逐渐演变成黏膜愈合，以减少患者住院率、手术率、无激素缓解率。随着20年左右抗TNF制剂的使用，英夫利西单抗、阿达木单抗等药物虽然使大量患者从中获益，但也存在较多不足。如它们对部分患者无效，少量患者还会因免疫原性而对这些药物产生抗药性(继发性失应答)；由于其本质上存在对免疫的抑制作用，在治疗中造成的机会感染也不容忽视；部分患者出现自相矛盾的自身免疫反应、心力衰竭、中枢神经脱髓鞘；出现恶性肿瘤(皮肤癌、淋巴瘤)；与小分子制剂相比，生产成本高，费用也高昂；需要肠外给药，患者依从性降低；由于半衰期较长，感染、妊娠、围手术期等可能影响预期治疗。
4.1.1 抗白细胞黏附分子制剂
该制剂针对白细胞转运环节，作用于肠内。基于整合素在肠道炎症发生机制中的关键作用，当前的大量新药研发以整合素为突破口，阻止淋巴细胞在血管内皮上停留，遏制淋巴细胞向消化道迁移，从而达到抑制炎症反应的目的。实际上，整合素是一个复杂的蛋白家族，表达在淋巴细胞表面，是一种跨膜糖蛋白二聚体，尤其在T细胞表面广泛表达。所有的整合素均由一个α亚基和一个β亚基组成。整合素二聚体的不同组合方式衍生出不同的类型，目前已知的整合素多达24种 [ 16] ，见 图 2。
图2.
哺乳动物整合素αβ异二聚体配对
整合素由1个α亚基1个β亚基组成，整合素二聚体的不同组合方式，衍生出不同的类型，淋巴细胞通过表达不同类型的整合素，决定其组织特异性的迁移去向.
最早一批在研发中脱颖而出的药物是反义寡核苷酸alicaforsen和单克隆抗体那他珠单抗(natalizumab)。反义寡核苷酸从白细胞入手，通过调节血管内皮细胞整合素配体ICAM-1的表达，达到阻止淋巴细胞迁移的目的。虽然部分早期研究观察到了一定疗效，但后续试验未能重复有效性的结果。那他珠单抗在临床试验中表现出了治疗IBD的疗效，然而因为它直接结合和阻断整合素，而α4β1是非组织特异性整合素，阻断α4β1会影响几乎所有器官中淋巴细胞的募集，甚至连中枢神经系统也会受到影响，导致多灶性白质脑病等不良反应，故于2005年黯然退市，欧盟至今仍未批准那他珠单抗作为IBD的治疗用药。
与整合素α4β1相比，真正理想的靶点是整合素α4β7。α4β7具有肠道特异性，因此不影响正常的全身性免疫应答。同时，超过90%的肠黏膜淋巴细胞中都存在α4β7整合素，淋巴细胞通过α4β7整合素与其配体黏膜地址素细胞黏附分子结合，可以实现向胃肠道的选择性迁移。维多珠单抗(vedolizumab, VDZ)不仅精准阻断整合素α4β7，不会误伤α4β1，在达到IBD治疗效果的同时，又避免了多灶性白质脑病等并发症，因此长期使用维多珠单抗治疗免疫原性也较低。
选择性整合素抑制剂的优势如下：可以诱导和维持临床缓解和黏膜愈合(来自GEMINI1、2、3 [ 17- 19] ，GEMINI LTS [ 20] 的研究)；在有抗TNF经历患者中使用该类生物制剂仍然有效(来自VERSIFY研究)，并较抗TNF更有效(来自VERSITY研究)；肠道选择性好，无多灶性白质脑病发生，严重机会感染、恶性肿瘤发生率低(0.1/100人年)；免疫原性低，输注反应发生率、自身免疫发生率亦低，在HIV患者中使用安全 [ 21] 。其缺点表现在：有效性依然较低(20%~30%)，应答率亦较抗-TNF低；对原发性硬化性胆管炎肠外表现无效；到目前为止对肛周疾病治疗的数据有限；使用后容易继发局部感染(如艰难梭菌感染)；成本较高。
4.1.2 脂质第二信使分子1-磷酸鞘氨醇(sphingosine 1-phosphate，S1P)受体调节剂
该制剂也是针对白细胞转运环节，但作用于肠外。S1P与1-磷酸鞘氨醇受体(S1PR)结合参与细胞因子生成和介导淋巴细胞迁移。T细胞主要表达S1PR1，S1P/S1PR1在T细胞迁移中发挥核心作用，影响T细胞成熟、归巢和活化，成为治疗免疫性疾病新药的作用靶点。法国南希大学医院Peyrin-Biroulet等的研究表明，选择性SP1受体激动剂(etrasimod，APD334)的随机、双盲、安慰剂、平行二期研究(NCT02447302)结果显示，与安慰剂相比，2 mg etrasimod可提高中度至重度活动期溃疡性结肠炎患者的内镜改善、组织学改善和缓解, 以及黏膜愈合率。目前正在研发的针对S1PR1和S1PR5的口服激动剂ozanimod能诱导外周淋巴细胞分离，减少循环至胃肠道的活化淋巴细胞数量。TOUCHSTONE研究中，Sandborn等 [ 22] 的研究证明在用0.5 mg和1.0 mg ozanimod治疗溃疡性结肠炎患者8周之后，无论是临床缓解、反应、黏膜愈合以及组织学缓解效果都优于安慰剂组。本次DDW进一步报告了其32周的疗效，认为其适用于很多疾病亚型，包括那些病程相对较长、疾病活动度较高的患者。
综上所述，S1P受体调节剂具有口服、较少免疫原性、安全、花费低、线性药动学、半衰期短等优点，但存在潜在的心血管风险，且理论上有恶性肿瘤风险。
4.1.3 IL-12/IL-23拮抗剂
IL-12/IL-23拮抗剂包括乌司奴单抗(ustekinumab，UST)、risankimumab(RZB)、布拉兹库单抗(brazikumab)、mirikizumab、guselkumab等，针对炎症介质及其通路，作用于细胞外途径。
UST是一个人源化p40IgG1单克隆抗体，拮抗IL-12及IL-23与相应受体结合而发挥炎症反应，临床前期研究发现其适应证包括中重度克罗恩病，尤其是之前曾经给予过英夫利西单抗治疗的患者。美国纽约西奈山伊坎医学院Sands等的一项UST维持治疗中重度溃疡性结肠炎有效性和安全性的Ⅲ期随机、双盲多中心研究发现，UST间隔8周和间隔12周皮下注射的临床缓解率明显高于安慰剂组，而不良反应、严重不良反应、感染和严重感染患者的比例与安慰剂组大致相当。
DDW上发布的mirikizumab治疗中重度溃疡性结肠炎二期随机临床研究(AMAC, NCT02589665)表明，mirikizumab治疗至52周时46.8%的患者(间隔4周静脉注射)和37.0%的患者(间隔12周静脉注射)获得临床缓解，57.4%的患者(间隔4周静脉注射)和47.8%的患者(间隔12周静脉注射)内镜评分为0或1。在维持期间，1例患者因不良反应而停止研究，两组不良反应和严重不良反应发生频率相近。
抗IL-12/IL-23的优势有：诱导和维持克罗恩病和溃疡性结肠炎的临床缓解和黏膜愈合率高；对于抗TNF治疗无效或使用过抗TNF的患者仍然有效(CERTIFI, UNITI研究)；免疫原性明显减少；结核、机会感染和恶性肿瘤的发生率低；银屑病和银屑病性关节炎有效；回肠贮袋炎有效(数据有限)。抗IL-12/IL-23的缺点有：有效性数据少(数据包括暴露于抗TNF患者)(UNITI-1、2, IM-UNITI研究)；存在非黑色素皮肤癌的风险(PSOLAR研究)；银屑病患者发生心血管事件；肛周疾病有效性不清楚；联合治疗有效性不清楚(GETAID研究) [ 23- 25] 。
4.1.4 JAK抑制剂
JAK是细胞内的非受体酪氨酸蛋白激酶，转换细胞外的刺激从而调节细胞生长、存活、分化、增殖、迁移。JAK抑制剂针对炎症介质及其通路，但作用于细胞内途径，是一类可用于口服的小分子物质，无免疫原性、起效快且药物动力学稳定。其中，托法替尼(tofacitinib)主要抑制JAK1和JAK3，弗格替尼(filgotinib)和乌帕替尼(upadacitinib)则主要抑制JAK1，从而阻断下游的促炎因子。美国梅奥医疗中心Loftus在本次DDW上报告，乌帕替尼对克罗恩病患者的诱导治疗可改善患者的体质量、血清白蛋白水平和粪便厚度，与克罗恩病活动指数(CDAI)及黏膜愈合等检查结果一致。
托法替尼主要临床试验为OCTAVE试验，在中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者中，托法替尼诱导和维持溃疡性结肠炎治疗比安慰剂更有效 [ 26] 。需要指出的是，Sandborn等 [ 27] 发现托法替尼可能会造成带状疱疹病毒感染，发生率近5%。2017年ACG指南建议对于年龄大于50岁的患者，在用药前须接种带状疱疹病毒疫苗。
JAK抑制剂的优势有：诱导和维持溃疡性结肠炎有效(对克罗恩病的疗效还在试验中)；在抗TNF治疗失败或曾暴露于抗TNF的患者有效；起效快；耐受性好；口服，半衰期短，线性药动学，无抗体产生。JAK抑制剂的缺点有：存在感染风险(1%)，高剂量时带状疱疹发生率增加；增加了血中总胆固醇含量，虽然未发生严重的心血管不良事件；肺栓塞、深静脉血栓形成的风险增加；出现转氨酶升高和淋巴细胞减少症，1%的患者可能发生严重感染；有发生非黑色素瘤皮肤癌风险。
4.2 其他治疗方法
4.2.1 干细胞治疗
干细胞是一类具有无限自我更新能力，同时也具有多向分化潜能的细胞。IBD最佳治疗模式不仅需要抗炎，而且还要增强在肠道愈合过程中的重塑和协调重塑。Lpez-Garca等 [ 28] 进行了一项自体造血干细胞治疗难治性克罗恩病的单中心队列研究，对29位克罗恩病患者进行自体造血干细胞治疗并随访其疗效(6~60个月)，结果显示虽然大多数患者在接受自体造血干细胞治疗后5年内会复发，但80%的患者能再次达到临床缓解。
Darvadstrocel(DVS)是一种广泛的、异基因的、脂肪来源的间充质干细胞疗法，用于治疗克罗恩病患者复杂肛周瘘。在一项主要的第三阶段双盲随机研究——ADMIRE CD(NCT01541579)中，与安慰剂治疗相比，在第24周和第52周接受DVS治疗的患者中，更多的患者在接受标准治疗(生物制剂)的同时获得了缓解 [ 29- 30] 。我国中山医科大学附属第六医院Tang研究发现异体胎盘间充质干细胞凝胶基质移植治疗克罗恩病肛瘘，24周时肛瘘闭合率达80%，且安全性佳。
4.2.2 粪菌移植
基于肠道微生物在IBD发病中的关键作用，人们开始认识到粪菌移植也可用于治疗IBD。美国马萨诸塞州波士顿布里格姆妇女医院消化科Allegretti等汇报的FMT研究(3141749)(前瞻、开放、单臂、四中心的粪菌移植治疗合并艰难梭菌感染的IBD队列研究)中，所有患者有过2次以上艰难梭菌感染，在结肠镜下行粪菌移植，粪菌来自粪菌库。结果显示克罗恩病临床改善率为64%，溃疡性结肠炎为57%，没有发现不良反应，粪菌的多样性在1周后建立，持续12周，粪便中初级胆汁酸减少，次级胆汁酸增加。本次DDW还有来自德国耶拿大学医院Stallmach等的研究，其报告了长期多供体口服粪菌胶囊治疗溃疡性结肠炎患者的疗效：8例患者入组，每天2次服用5粒冷冻粪菌胶囊，发现供者粪菌迅速建立了患者肠道菌群的多样性，至12周时改善了患者的临床症状、内镜表现等。
5 结语
过去三十年，人们对IBD的发病机制有了更深的认识，IBD的临床诊断和治疗有了突飞猛进的发展，但仍有众多问题需要深入探讨，如基因检测、疾病人群的血清学标志物、疾病的影像、内镜评估和监测、药物的特异性、粪菌移植等，进一步研发相对特异的新型药物，通过大样本人群研究开发炎性肠疾病评估模型，给患者提供个性化治疗是未来的趋势。
Funding Statement
国家自然科学基金（81770535）
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