经皮腔内血管成形术结合药物溶栓治疗动静脉内瘘急性血栓形成的疗效观察

Abstract

目的

探讨超声或放射监测下经皮腔内血管成型术结合药物溶栓治疗血液透析动静脉内瘘急性血栓形成的效果。

方法

选取2014年10月至2017年10月浙江大学医学院附属邵逸夫医院动静脉内瘘血管经过物理和影像学检查证实存在血栓形成和血流停滞的患者192例，血栓形成时间一般不超过72 h，排除活动性出血、严重凝血功能障碍等溶栓及手术治疗禁忌患者。在超声或放射监测下，采用尿激酶和肝素等渗氯化钠混合液溶栓，狭窄部位行球囊扩张术，使内瘘血流再通并恢复功能。

结果

2014年10月至2017年10月共192例患者施行了274例次内瘘血管急性血栓形成的腔内介入手术，技术成功率为98.2%，临床成功率为93.8%，并发症发生率1.46%。自体动静脉内瘘患者术后3、6、12个月的初级通畅率分别为87.4%、76.7%、63.9%，次级通畅率分别为93.7%、91.6%、83.0%；移植血管动静脉内瘘患者术后3、6、12个月的初级通畅率分别为60.7%、51.5%、43.1%，次级通畅率分别为82.7%、77.1%、70.8%。

结论

腔内介入技术结合药物溶栓是治疗动静脉内瘘急性血栓形成安全、有效的方法，能够延长内瘘的使用寿命，保护患者宝贵的血管资源。

终末期肾脏病的治疗方式主要包括肾移植、血液透析和腹膜透析，目前我国的终末期肾脏病患者多数选择血液透析治疗，且相当一部分移植肾失功患者和因各种原因退出腹膜透析治疗的患者也会改用血液透析治疗。近期报告显示，我国血液透析和腹膜透析患者人数分别约为553 000和55 000，患病率约为402.18/百万和39.95/百万 ^{[ 1]} 。维持性血液透析治疗的患者需要依靠可靠的血液透析血管通路。参照国际上一些指南的建议，结合我国多年来的临床实践，我国近期发布的血液透析血管通路专家共识认为，长期性血管通路应该首选自体动静脉内瘘(arteriovenous fistula，AVF)，次选移植血管动静脉内瘘(arteriovenous graft，AVG)，隧道式导管应作为最后的选择 ^{[ 2]} 。AVF和AVG是我国血液透析患者的主要血管通路类型，占所有血管通路类型的80.5% ^{[ 1]} 。血管狭窄是动静脉瘘最常见的并发症，也是造成内瘘血栓形成，最终丧失功能的主要原因 ^{[ 3]} 。既往处理内瘘急性血栓形成通常使用的治疗方法包括手法按摩、药物溶栓、切开取栓。经皮腔内血管成形术(percutaneous transluminal angioplasty，PTA)近年来被引入动静脉内瘘血管狭窄的治疗中，其具有微创、安全、有效的特点，目前已经成为治疗内瘘血管狭窄的首选方法 ^{[ 3]} 。我们将其与药物溶栓结合应用于内瘘血管急性血栓形成继而闭塞的治疗，取得了良好的效果，同时保护了患者宝贵的血管资源。本文回顾性分析2014至2017年浙江大学医学院附属邵逸夫医院采用PTA结合药物溶栓治疗动静脉内瘘急性血栓形成的资料，为制订规范的内瘘急性血栓形成的治疗流程提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象

选取2014年10月至2017年10月浙江大学医学院附属邵逸夫医院血液透析血管通路中心因内瘘急性血栓形成而住院或住院期间突发内瘘急性血栓形成的维持性血液透析、术前多普勒超声评估为中等量新鲜血栓患者共192例(274例次)。动静脉内瘘血管经过物理和影像学检查证实存在血栓形成和血流停滞，血栓形成时间一般不超过72 h，排除活动性出血、严重凝血功能障碍、感染、心脏的右向左分流等溶栓及腔内手术治疗禁忌者。192例患者中，男性90例，女性102例，年龄21~89岁，平均年龄(61±13)岁，合并高血压159例(82.8%)，合并糖尿病61例(31.8%)，既往有血液透析导管置管史162例(84.4%)。患者术前实验室检查：血红蛋白(106.7±17.7)g/L，血清钙(2.29±0.24)mmol/L，血清白蛋白(36.4±4.84)g/L，血清碱性磷酸酶(95.1±72.4)U/L，血清尿酸(407.9±119.8)μmol/L，血清甲状旁腺素(371.3±460.7)pg/mL。192例患者共施行274例次治疗，其中AVF 71例次(前臂瘘60例次，上臂瘘11例次)，AVG 203例次(前臂瘘192例次，上臂瘘4例次，下肢瘘7例次)。超声监视下手术225例次，超声结合放射造影下手术49例次。

1.2 主要器材和药物

带浅表探头多普勒超声仪(迈瑞DC-6T彩色多普勒超声仪、巴德彩色多普勒超声仪)；GE大平板全数字化血管造影机Innova4100；直径为5~8 mm的扩张球囊导管(Armanda/Foxcross，美国Abbott公司；CONQUEST，美国Bard Peripheral Vascular公司；Power-Flex Extreme，美国Cordis公司)；扩张球囊长度一般根据血管狭窄的范围、部位、走形等确定，直径一般选择超过血管狭窄部位相邻的正常血管直径10%~15%。0.035”(0.89 mm)亲水涂层导丝和压力泵。溶栓制剂配方为：尿激酶100 000~300 000 U+肝素2 500 U+0.9%氯化钠溶液50~100 mL，使用剂量可根据内瘘状况和血栓量酌情调整。如血栓段长度较短的AVF可采用尿激酶100 000 U，经典的“U”型袢人工血管内瘘一般采用尿激酶200 000~300 000 U。

1.3 治疗方法

无菌袖状薄膜包裹超声探头。对内瘘血管进行超声检查，明确血栓形成范围和血管狭窄部位。AVF一般选择血栓形成近心端处旁开3 cm以上位置为穿刺点。穿刺点皮肤常规消毒并局部浸润麻醉，逆向穿刺内瘘血管，针尖指向吻合口处。沿穿刺针置入与其配套导丝，退出穿刺针。超声确认导丝位于血管腔内，沿导丝置入内衬有扩张“Y”型鞘管，退出导丝和扩张管，将鞘管留置于血管内。通过鞘管将0.035”(0.89 mm)亲水涂层导丝向血栓方向推送，超声监测确认导丝已越过血管内血栓形成部位。沿超滑导丝放入扩张球囊导管。退出导丝，扩张球囊尾端开口与预充溶栓制剂的20 mL注射器连接，然后一边充盈球囊，一边脉冲式注射溶栓制剂，一边逐段回撤扩张球囊导管，每次回撤的长度略短于所用球囊的长度。溶栓开始至内瘘血流恢复一般耗时10~30 min。在血管狭窄部位，可通过超声确认其位置并实时引导，用球囊重复行2~3次扩张。如结合放射造影，可在内瘘血流恢复后行造影检查明确狭窄位置及病变情况，并进一步行球囊扩张。如超滑导丝行进困难，尤其通过狭窄部位时，可同时沿导丝置入球囊并推送其前行，在行进困难位置利用球囊给导丝头端提供一定的支撑力以帮助导丝继续向前行进。注射溶栓药物后，可将球囊沿着血管从流出道远端至近吻合口处逐段打开以挤压和碾碎血栓，使溶栓药物与血栓接触得更为充分和紧密，从而加快血栓溶解速度。AVG溶栓时则采取交叉留置鞘管的方法，即动脉袢留置鞘管指向静脉吻合口，静脉袢留置鞘管指向动脉吻合口，然后分别进行上述步骤操作。以经典的“U”型人工血管袢为例，处理顺序为先处理移植(人工)血管静脉侧及静脉流出道，后处理移植(人工)血管动脉侧。 图 1为其中一例AVG急性血栓形成治疗过程中的超声图像。

图1.

经皮腔内血管成形术结合药物溶栓治疗过程的超声影像

A：治疗前无血流，局部血管腔狭窄；B：置入导丝；C：置入球囊，注射溶栓制剂；D：球囊挤压、碾碎血栓；E：狭窄段球囊扩张；F：治疗后血流恢复，狭窄改善.

1.4 随访方法

采用门诊、住院、电话复诊等多种随访方法，每三个月复诊一次。期间再发内瘘急性血栓情况，将患者收住入院后行手术处理。

1.5 观察指标

治疗成功的标志是内瘘血流恢复( 图 1)，治疗后血管残留狭窄小于30%，定义为技术成功；治疗后非透析状态内瘘血流量达到AVF 500 mL/min以上、AVG 600 mL/min以上，能顺利完成一次以上的血液透析，定义为临床成功。由于在吻合口和静脉流出道部位测量误差较大，通常以测量供血动脉的血流量来替代动静脉内瘘血流量。对于前臂桡、尺动脉内瘘，因吻合口远端动脉的血流量相比内瘘血流量很小，肱动脉血流量数值接近内瘘血流量数值。对于肱动脉AVF和AVG，需要分别测量吻合口上、下游的肱动脉的血流量数值，将上游血流量数值减去下游血流量数值，即得内瘘的血流量数值。对于AVG，也可以直接在人工血管内部进行血流量测量。

首次开通时间：动静脉内瘘血栓形成、血管闭塞经介入治疗重新开通后至下次血栓、闭塞事件再发生的时间窗；再次开通时间：重新开通后至内瘘最终失功、放弃使用或通过外科手术进行内瘘重建的时间窗，期间内瘘可能经历一次或多次的介入治疗处理。本研究以术后3、6、12个月为时间点计算初级通畅率和次级通畅率。

1.6 统计学方法

应用SPSS 18.0软件进行统计学分析，计量资料用( x ± s)表示，PTA前后血管内径比较采用配对资料 t检验，内瘘辅助开通率比较采用Kaplan-Meier生存分析， P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 手术成功率

所有手术的技术成功率为98.2%(269/274)，临床成功率为93.8%(257/274)，相关血管狭窄发生率为99.6%(273/274)，手术时间一般为1~2 h。71例AVF手术中，Ⅰ型狭窄(吻合口及附近2 cm以内)23例(32.4%)，Ⅱ+Ⅲ型狭窄(穿刺部位及内瘘静脉流出道)55例(77.5%)。203例AVG手术中，Ⅰ型狭窄(动脉吻合口)50例(24.6%)，Ⅱ型狭窄(穿刺部位)31例(15.3%)，Ⅲ型狭窄(静脉吻合口)71例(35.0%)，Ⅳ型狭窄(内瘘静脉)111例(54.7%)。PTA前血管狭窄部位平均内径为(2.18±0.84)mm，PTA后为(4.28±0.86)mm，差异有统计学意义( t=39.887， P＜0.01)。PTA前后狭窄血管内径数据见 表 1。结果提示，PTA对AVF和AVG各种分型的血管狭窄均有改善。

表1 192例内瘘患者治疗前后狭窄血管内径比较

Table 1 Comparison of stenotic blood vessel diameters before and after percutaneous transluminal angioplasty  (mm, x ± s, n=192)

狭窄部位	治疗前	治疗后	t值	P值
AVF吻合口	1.75±0.80	4.05±1.28	5.337	< 0.01
AVF动脉(流入道)	1.62±0.48	3.65±0.44	6.135	< 0.01
AVF静脉(流出道)	1.79±0.57	3.88±0.79	16.255	< 0.01
AVG动脉吻合口	2.30±0.74	4.23±0.80	16.798	< 0.01
AVG静脉吻合口	2.19±0.92	4.46±0.82	19.345	< 0.01
AVG动脉(流入道)	2.73±0.58	4.62±0.79	7.364	< 0.01
AVG静脉(流出道)	2.29±0.93	4.37±0.82	25.235	< 0.01
移植血管	2.62±0.55	4.64±0.80	15.027	< 0.01

AVF：自体动静脉内瘘；AVG：移植血管动静脉内瘘.

2.2 手术相关并发症

274例次手术中，有4例出现治疗相关并发症，发生率为1.46%。其中3例为狭窄部位扩张后出现血管破裂，关闭内瘘2例，行血管修补术1例；另1例为下肢AVG出现远端动脉(股浅动脉)栓塞，后关闭内瘘。所有手术未发生有临床症状的急性肺栓塞并发症。

2.3 随访结果

AVF术后3、6、12个月的初级通畅率分别为87.4%、76.7%、63.9%，次级通畅率分别为93.7%、91.6%、83.0%，差异有统计学意义( χ ²=5.224， P＜0.05)，见 图 2。AVG术后3、6、12个月的初级通畅率分别为60.7%、51.5%、43.1%，次级通畅率分别为82.7%、77.1%、70.8%，差异有统计学意义( χ ²=34.475， P＜0.01)，见 图 2。结果提示, PTA结合药物溶栓治疗可以反复应用于动静脉内瘘急性血栓形成的治疗，可以有效提高动静脉内瘘的通畅率，延长内瘘的使用寿命。

图2.

经皮腔内血管成形术结合药物溶栓治疗后自体动静脉内瘘和移植血管动静脉内瘘的通畅率

3 讨论

动静脉内瘘是维持性血液透析患者的生命线，急性血栓形成是造成内瘘急性失功的首位原因，而血管狭窄是导致血栓形成的最主要原因 ^{[ 4- 5]} 。关于急性血栓的时间窗定义，目前尚无统一标准。对于每周2~3次规律血液透析的患者，即使未自行监测内瘘状况，一般在下一次透析时医护人员即可发现内瘘血栓问题，故血栓形成至其被发现之间的时间窗一般较少超过72 h。以往对于内瘘急性血栓形成主要采用手法按摩、药物溶栓、外科手术切开取栓等方法处理。手法按摩一般只适合早期形成阶段的吻合口附近血栓，单纯药物溶栓治疗耗时长，内瘘留置针处易出现渗血状况，且这两种方案因未解除血管狭窄问题，常常导致效果不佳或反复血栓形成，而手术取栓对血管及周围组织的创伤相对偏大。郭相江等 ^{[ 6]} 报道药物溶栓治疗成功率为70.0%(14/20)，平均溶栓时间为(10.73±5.94)h，平均尿激酶溶栓剂量为(81.75±40.01)万单位。吴春燕等 ^{[ 7]} 报道尿激酶25万单位维持2 h溶栓后肝素稀释液维持10 h抗凝，成功率为77.8%(14/18)，2例出现穿刺点出血并发症。药物溶栓结合PTA，通过溶栓药物溶解血栓并通过球囊挤压、碾碎血栓，较单纯药物溶栓血流重建时间明显缩短，在血流得到恢复的同时血管狭窄也得到改善，去除了引起血栓形成的主要血流动力学异常因素，因此提高了治疗成功率，降低了短期内血栓事件再发的风险。本文资料显示，该治疗方法的技术成功率达98%以上，期间应用溶栓药物的剂量低于传统单纯药物溶栓方法，且未发生直接因溶栓药物引起的出血并发症。关于治疗的时间窗，依据本中心的经验，AVF血栓形成24 h内进行治疗效果要明显优于24 h后；48 h后，因AVF的血栓与血管内膜发生互生作用而紧密结合，导致血栓难以清除。人造血管动静脉内瘘人造血管段血栓无互生现象，血栓形成数月后仍有取栓成功的报道 ^{[ 3]} ，但其静脉流出道血栓情况与AVF相仿。因此，无论是AVF还是AVG急性血栓，治疗越早，成功率越高。结合考虑维持性血液透析患者每周2~3次的治疗频率和手术治疗的可及性，为尽可能避免行导管置管，建议在内瘘急性血栓形成后24~72 h完成治疗。

血流动力学异常是内瘘血管血栓形成的主要原因，而血管狭窄等血管解剖结构改变是血流动力学异常的重要基础。Turmel-Rodrigues等 ^{[ 8]} 认为AVF血栓均合并病理性解剖结构改变。Beathard ^{[ 9]} 认为85%~90%的移植物血管血栓与解剖学病变有关。根据既往临床经验，内瘘血管狭窄有一定的好发部位：AVF狭窄好发于吻合口后5 cm内、穿刺部位、血管瘤后、血管分支部位及头静脉弓等；AVG狭窄好发于穿刺点及静脉吻合口周围的静脉流出道等。在手术过程中，需要预先通过超声对内瘘血管肢体段进行仔细探查，尤其是对上述狭窄的好发部位，判定狭窄的位置，以便进一步选择合适的介入治疗穿刺入路。对于AVF，在超声下内膜的表面回声一般会比血管壁其他部分略强，形成分界血管壁和血管腔的“线样回声”，通过观察测量血管前后壁线样回声之间的距离，就可帮助发现狭窄。还有一种狭窄需要注意，其表现为瓣膜粘连或内膜片状隆起，即所谓“隔瓣型狭窄”。对于AVG，人工血管壁塌陷一般在超声下可以清晰显示，但对血管内的假内膜增生和血栓，两者有时在超声下并不容易分辨。对于一些超声探查不甚清晰的复杂血管病变，可待溶栓内瘘血流恢复后，行放射造影进一步评估并酌情行PTA等处理。本文资料中所有手术病例均行影像学检查，发现合并有血管狭窄的比例高达94%。因此，内瘘经溶栓处理使血流恢复再通后，特别强调要进一步明确血管狭窄部位和数量，用球囊扩张等方法予以处理，否则内瘘血管可能很快会再次形成血栓而导致前功尽弃。对于血管狭窄严重近乎闭塞的患者，也可以先用球囊对狭窄部位进行扩张处理。对残余血栓的评估目前暂无统一的标准，可参照血管狭窄的评估，对于处理后仍存在明显的狭窄(残余血栓处的血管有效内径与附近正常血管内径相比不足70%，血流信号呈明显湍流表现)，导致形成“隔瓣型狭窄”的静脉瓣等血管结构，以及人工血管的假内膜结构，可考虑使用纤维支气管镜活检钳等器械通过鞘管进入血管内将其钳夹去除，必要时可行血管切开后使用血管钳钳夹或者刮勺搔刮等方法处理。当然，对于同一部位反复发生的狭窄，PTA处理有时并非最佳选择，例如前臂AVF的Ⅰ型狭窄，可考虑行取栓和近心端重建；AVG的Ⅲ型或Ⅳ型狭窄可考虑行取栓和流出道重建。除了血管解剖结构异常，低血压、透析脱水过度、高凝状态、创伤、感染和穿针拔除后压迫不当等也是造成血栓形成的常见原因 ^{[ 3]} 。当患者有上述情况发生，需加强监测，采取相应措施，以降低血栓形成的风险。

血栓脱落引起肺栓塞是腔内介入治疗动静脉内瘘血栓可能出现的严重并发症，本研究中无一例有临床症状的肺栓塞事件发生。探讨原因可能是由于在介入治疗过程中，扩张球囊对血栓的碾碎作用加上溶栓药物对血栓的溶解作用，使得内瘘血管再通后进入回心血流的血栓栓子体积已变得很小，且内瘘血管相对有限的容积决定了血栓的总量一般也相对较小。本中心既往有患者术后接受肺部肺动脉CT血管造影检查，发现存在细小的肺栓塞灶，但患者未表现出肺栓塞的临床症状和体征。Middlebrook等 ^{[ 10]} 的一项对照研究也显示：AVG血栓形成，无论是溶栓或者碎栓处理，均未引起有临床症状的肺栓塞。但是为安全起见，对内瘘血管闭塞48 h以上，超声检查发现血管内有大量固态血栓的患者，建议行切开取栓而非溶栓治疗。

血管破裂是动静脉内瘘腔内介入治疗可能会出现的另一个并发症，多见于血管壁严重钙化的患者。选择的扩张球囊直径过大或加压打开球囊速度过快，是造成血管破裂的直接原因。此外，穿刺鞘对血管的刺激可能导致局部血管痉挛，穿刺点下游的血管痉挛会导致穿刺部位血管内压力升高，血管破裂的裂口处出血风险亦可能增加。本研究274例次手术中，有3例次发生血管破裂，发生率为1.1%。回顾既往文献报道并结合本中心经验，可采用以下措施降低血管破裂的风险：首先，选择扩张球囊规格时，球囊直径宜控制在狭窄血管邻近正常血管直径的1.1倍以内；其次，球囊打开的增压过程宜缓慢，初始时球囊内稍微增压，使球囊处于半打开状态，然后逐渐加大压力至球囊完全打开；再次，如果患者有两处或多处病变，一般遵循“先下游，再上游”的处理顺序，即一般先处理下游的血栓和狭窄以建立良好的血流流出道，再处理上游的血栓和狭窄。因为经历球囊扩张的病变血管壁会变薄，甚至会出现小的破口，如果此时再在其下游进行球囊扩张，将阻断血流，使得上游血管腔内的压力骤然升高，将增加上游扩张后病变破裂的风险。

与放射下进行腔内介入治疗相比，超声监测下介入治疗无须昂贵的X线设备和特殊结构的介入机房，配备一台普通超声仪，在一般手术室或操作间便可开展；无须造影剂，亦无放射线伤害，减少了患者和医护人员相关医源性损害的风险(如放射线损害、造影剂过敏等)。同时超声可以帮助确定血管狭窄位置，还可以实时观察闭塞血管血流是否恢复，用于四肢内瘘血管狭窄的处理，取得很好的治疗效果 ^{[ 11- 12]} 。超声呈现的血管图像，在某些情况下可能提供更多的细节信息，比如可以观察血管内膜、瓣膜等病变细节。但是超声也有其局限性，不能用于锁骨下静脉、无名静脉、上腔静脉等深部血管的观察。且总体而言，超声图像不如血管造影图像清晰、精确、直观、宏观，对于血管弯曲拐角的复杂病例，超声引导下介入治疗会有较大难度。因此，根据内瘘状况及病变发生的部位，选择合适的监测工具，或者联合使用超声、血管造影等多种监测工具，是提高内瘘血栓介入治疗成功率的重要一环。

Funding Statement

浙江省自然科学基金（H0508-Y15H050011，H0503-Q15H05001）