口腔精准仿生修复技术的自主创新研发与转化

根据《第四次全国口腔健康流行病学调查报告》(2018)，我国各年龄组缺损、缺失牙齿达数十亿颗。牙齿缺损、缺失后会导致咀嚼功能障碍、营养摄入障碍，易导致颞下颌关节疾病甚至诱发心血管疾病等全身系统性疾病，需及时用口腔修复体重建生理功能。

口腔数字化修复技术在口腔医学领域的应用主要包括三维扫描、计算机辅助设计(computer aided design，CAD)、计算机辅助制造(computer aided manufacturing，CAM)、可数字化加工的材料等^[1]，能显著提高口腔修复的效率与精度。但是长期以来，我国相关软硬件基本依赖进口，基础研究与产品开发严重缺乏国际竞争力，设计算法、打印工艺、材料制备工艺等核心技术面临被“卡脖子”风险^[2]。为改变这一现状，北京大学口腔医院口腔医学数字化研究中心孙玉春团队自2001年开始对口腔数字化修复技术进行研究，包括智能设计软件、自动化制造装备、仿生叠层氧化锆材料，以及临床数字化创新应用方案等(前期研究在吕培军、王勇两位导师的指导下完成)。

本课题组相关研究得到了国家自然科学基金、国家科技支撑计划、国家高技术研究发展计划(863计划)、国家重点研发计划，以及首都科技领军人才工程等基金项目的支持，发表论文200余篇，获得国家发明专利授权49项、美国发明专利1项，发布国家标准2项。专利转化并合作研发出8种口腔数字化修复核心技术产品和3种临床诊疗方案，显著提高了复杂口腔修复体的设计效率、3D打印精度和陶瓷材料的仿生性能。与国际同类技术对比，其设计效率、制造精度提升2倍，诊疗难度和应用成本降低50%，关键技术指标达到国际领先水平，有助于实现修复过程的快、简、准和功能美学个性仿生匹配。

1. 口腔修复体人工智能设计软件的研发

2001年开始，本课题组首先进行了固定义齿基底支架CAD技术的研究，建立了全冠、固定桥及其基底支架的CAD方法^[3]；继而，基于进口函数库研发了口腔固定修复CAD/CAM算法并开发出相应的商业软件^[3-4]，但由于进口函数库售价高昂，软件不具备市场竞争力，未能有效推广。本课题组发现以CAD/CAM为代表的口腔数字化修复技术，在全口义齿、可摘局部义齿等复杂口腔修复体方面发展尚不成熟，国内外均处于起步阶段，因此，本课题组开始聚焦于全口义齿等复杂口腔修复体，2004—2015年系统研究了全口义齿CAD & 3D打印辅助制作技术，并将数字化全口义齿技术推进到可临床实用的阶段^{[1, 5-6]}。

欧美等国开发的口腔修复CAD软件主要基于解析几何算法，设计时要用鼠标和键盘对每颗牙齿的空间位置、姿态和三维形状进行逐个交互式调整，以空间位姿为例，每颗牙齿需要考虑6个自由度的变量，全口28颗牙齿需调整168个自由度，耗时约25~30 min^[7]。自2007年起，本课题组以平衡牙合理论为依据，以横牙合、纵牙合曲线为引导，研究并建立了全口28颗人工牙空间位置姿态的三维定量分析与参数化描述，建立了人工牙三维图形数据库^[8]，并将数字化技术与中性区理论结合，建立了全口义齿自动化平衡牙合排牙原型算法，基于Imageware通用软件研发了实验室第一代CAD软件平台^[7]。排牙时，系统自动创建排牙线，同时制定区域参数化排牙法则，实现了人工牙在排牙线上的个性化就位，最后基于特征曲面造型法完成基托的设计^[9-10]。之后，本课题组创建了一种基于可重构规则驱动的全口义齿自动排牙方法^[11]，10 s内完成平衡牙合的排列；牙齿排列后使用基于泊松曲面的构建方法生成牙龈基托外形，完成义齿设计^[12]。由于该算法是基于进口图形函数库完成，无法单独使用，且美学效果不足，故不具备推广应用价值。进一步，本课题组原创了用于STL三角网格曲面顶点特征自动提取的底层核心神经网络结构MeshSegNet，对牙颌与修复体三维数据上的三角网格曲面顶点进行聚类，研究了个体牙颌生理解剖特征的自动化识别算法^[13-17]。同时，通过批量扫描临床制作的石膏模型、牙合堤及高质量修复体，进行参数化设定，建立了专家预设模板的参数化三维图形数据库^[8]。最后基于面部中线、口角线等10余个变量，原创了一种基于专家预设模板整体匹配和关键局部结构自适应变形适配的复杂口腔修复体高效率设计新方法^{[16, 18]}，由此开发出第三代全口义齿CAD平台，在给新患者设计修复方案时通过智能化自动匹配，几秒就能在数据库中找到最适合当前患者的标准义齿模板^[19]，该方案大幅提高了数字义齿设计的效率及牙龈美学形态效果，同时具有可扩展性，实现了对专家经验的传承与迭代^[20]。

通过专利转化，与山东山大华天软件有限公司和南京前知智能科技有限公司分别共同研发出全口义齿和可摘局部义齿人工智能设计软件产品，固定义齿软件也进入了关键开发阶段^[21]，研究同时向颌面缺损修复等方向不断扩展^[22]，目前已推广至国内600余家加工厂，辐射至近万家医疗单位，实际应用30余万例。此外，本课题组还对口腔静动态数据获取、颌位与咬合三维重建、虚拟咬合记录与分析等数字化设计体系的重要环节进行了全面布局与同步研究^[23-26]。基于相关研究，牵头起草了5项国家标准，其中两项已正式发布^[27-28]。

2. 口腔医用3D打印技术装备的研发

本课题组对口腔数字化制造的研究起步于数控切削，自主研发的国产CAM系统，与国外商品化CAM系统(威兰德T1加工设备)进行对比，发现国产CAM设备的加工精度与国外同类产品持平^[29]。但数控切削技术在加工复杂结构(如可摘局部义齿)时刀具空间干涉多、材料浪费大、综合成本高，且我国在四轴(以上)联动切削工艺算法方面存在短时间内无法克服的短板，本课题组暂停了相关研究，转入了对复杂结构制件更具优势的3D打印技术研究。3D打印有望解决上述数字切削技术存在的问题，但其打印精度、效率及多材料一体化打印有待突破^[30-31]。

保障3D打印精度的关键难题之一是克服重力、材料收缩对打印悬垂面成形精度的影响，与打印时制件的摆放角度和支撑设计密切相关。本课题组首先从表面积较大的全口义齿入手，采用所购置的纯蜡3D打印机，初步验证了精准3D打印复杂齿形结构的可行性^[32]。之后，本课题组通过自主研发的FDM打印机对全口义齿和种植导板等各类复杂齿形结构制品打印时摆放角度、支撑设计等十几个关键参数对打印精度的影响规律进行系统探究，阐明了一定角度范围内悬垂面在特定材料供给路径下的智能自支撑原理，建立了一种口腔修复体等齿形结构医疗制品的专用打印方法^[33]。通过优化姿态调整和支撑添加，对精度要求更高的关键局部结构做自动的特殊工艺设定，将打印机硬件的“精准打印能力”聚焦于关键局部区域，突破了复杂口腔修复体激光选区烧结成形时悬垂面精度限制，实现了设备硬件不变前提下，总体打印精度持平，但关键局部打印精度优于国际同类设备水平的突破^[34-35]。通过专利转化与南京前知智能科技有限公司合作研发了3套自主知识产权的口腔专用的单/双激光金属3D打印装备，主要用于钛合金、钴铬合金材料的全口/可摘局部义齿金属支架、冠桥、种植上部基台支架等的高精度3D打印制造^[36]。在中国、日本、韩国、新加坡等国得到了实际应用，年应用量近千万颗牙齿。

3. 仿生叠层氧化锆材料制备技术

本课题组对口腔“固定修复”数字化技术的研究始于2013年，尽管由于前述各种客观条件的限制，未能实现根本性突破，但在咬合状态下牙齿空间位姿精准三维重建、下颌运动驱动的牙冠功能性磨耗面精准个性化设计、美学修复精度等方面做出了一系列特色鲜明的研究，并得到了国内外同行的广泛认可^{[34, 37-39]}。

氧化锆是固定修复体的主要材料之一，欧美日等国长期掌握着该材料制备的尖端技术，但早期进口的3%(质量分数)氧化钇稳定的氧化锆材料透明度差、颜色单一。尽管后期通过改变色料添加比例出现了多色氧化锆材料，但因为工艺简单，所制作材料的透明度、硬度、力学、美学仍然与天然牙齿硬组织“失配”，是当时该领域的难题，于是，本课题组开始针对氧化锆材料开展了系统研究。

本课题组首先对患者最关心的氧化锆类高密度口腔修复材料在CT下出现射线硬化伪影的问题进行了定量研究，明确了多种材料口腔修复体在锥形束计算机断层扫描(cone-beam computed tomography，CBCT)下出现射线硬化伪影的程度，为临床提供了良好的参考^[40]。之后，基于对3D打印逐层累加成形原理的深刻理解，本课题组以人牙釉质和牙齿力学梯度结构为仿生模本，提出了一种将不同颜色、透明度和耐磨耗性能的陶瓷材料叠层打印的技术思想，以期制造出从表及里分为功能磨耗层、应力缓冲层和抗折基底层三层结构的仿生陶瓷修复体。为实现这一目标，本课题组前期尝试使用光固化3D打印技术制备修复体，但发现所制造的全冠陶瓷修复体精度不足^[41]。接着尝试了叠层压制的方法制作修复体，发现此种方法制作仿生叠层全锆冠的临床适合性较高^[42]。理论上逐颗修复体分别叠层压制可以达到最佳的仿生效果，但这种方法生产效率低，无法满足临床需求，若能研制出颜色、半透性和力学性能梯度渐变的氧化锆预成材料，则更具工业实用性。基于这种思路，通过创新的成分配比及胶态氧化锆叠层压制工艺，有机融合氧化锆多层颜色、半透性与强度调控技术，将含有不同比例氧化钇稳定的6种氧化锆，按照一定结构压在一起，原创了可切削氧化锆材料的力学、半透性和颜色的梯度叠层渐变设计制备方法，在保留纯陶瓷材料优势的同时初步实现了咬合面力学性能仿生弱化^{[41, 43]}，并通过层间界面的双向渗透仿生结构，确保了较高的加工与烧结精度、机械强度^[44]。

通过专利转化与爱迪特(秦皇岛)科技股份有限公司联合开发出3套颜色、半透性和强度均匀过度的系列仿生氧化锆陶瓷材料，在一定程度上解决了修复体咬合面的硬度、弹性模量远高于天然牙釉质的难题，显著提升了口腔氧化锆修复体与余留天然牙齿在功能、美学上的仿生匹配度。所生产的可切削氧化锆材料“出厂即(部分)仿生”，有效破解设计制作仿生修复体的“专家经验技巧强依赖”的难题，所转化的产品在120个国家得到了实际应用，年应用量近千万颗牙齿。

4. 数字化修复临床创新应用方案

口腔修复诊疗过程是“临床手术操作”与“修复体设计制造”相配合的过程。传统口腔修复临床操作复杂、患者就诊次数多、治疗周期长、对医生的经验依赖程度很高、费时费力且效果因人而异。为缩短治疗周期，提高诊疗效果，本课题组结合前述系列原创数字化单元技术，进一步原创研发了3种口腔数字化修复临床创新应用方案。

4.1. 功能易适数字化全口义齿

基于提高诊疗效率、简化就诊流程和提高临床适合性的目标，本课题组将原创数字化技术与成熟的全口义齿修复材料结合，建立了一种可临床应用的全口义齿数字化辅助诊疗解决方案——功能易适数字化全口义齿(functionally suitable digital removable complete dentures，FSD)^[7]。

传统全口义齿制做需要的初印模、终印模、颌位关系记录、义齿试戴、义齿初戴5个步骤。FSD技术解决了制取功能微压印模、确定/记录颌位关系、义齿设计制作效率和精度等难题^{[35, 45-48]}，将上述5步流程简化成“初印模及初始颌位记录→终印模/颌位记录→义齿初戴”3个步骤：(1)患者第1次就诊时使用印模膏制取上下颌初印模与颌位记录，并记录上唇丰满度，标记中线、口角线等美学信息；(2)技工室三维扫描后用上述人工智能设计软件设计并打印全口义齿形态的闭口式个别托盘^[49-50]；患者第2次就诊时，使用义齿式托盘制取闭口式终印模，校准颌位关系，医患双方共同确认美学信息；(3)技工室将终印模和确认后的颌位关系及美学信息扫描，设计并打印出全口义齿蜡型，结合传统工艺完成最终全口义齿的制作，在患者第3次就诊时即可义齿初戴^{[18, 32]}。FSD建立了一套简便、易掌握的全口义齿临床操作流程，可快速提升年轻医生的修复水平。

FSD系统兼顾了数字化制造高精度、高效率与经典修复材料高成熟度的优势，实现了我国首套全口义齿数字化修复完整技术方案的临床准入、有效应用和推广普及。针对该技术本课题组还在持续研究，未来有望进一步提高无牙颌印模制取、颌位关系记录以及终义齿全数字化制作的效率与精度^{[47, 51-52]}。

4.2. 智能可摘局部义齿

结合前述原创3D打印技术，本课题组原创了一种三重刚性约束引导的3D打印牙体预备导板，临床医生仅需将车针沿导轨往复运动即可完成牙体预备，实现义齿基牙关键功能区域的精确引导切削，显著降低了牙体预备操作对经验和技巧的依赖程度，有助于快速提升基层年轻医生的技术水平与义齿修复效果^{[36, 38, 53]}。

基于原创的人工智能设计软件和3D打印技术，本课题组进一步提出了复杂可摘局部义齿的一站式解决方案^[54]，具体步骤如下：(1)用上述复杂修复体人工智能设计软件及3D打印装置设计并制作可摘局部义齿；(2)基于设计完成的可摘局部义齿，设计并3D打印牙体预备导板；(3)将牙体预备导板和最终义齿同时提供给临床医生，医生先使用导板进行牙体预备，然后立即戴入义齿即可完成诊疗。使用该技术单次就诊即可同时完成“牙体预备”与“义齿戴入”，最大程度地提高了可摘局部义齿的临床诊疗效率与设计制作精度，是该领域的颠覆性全新技术。

4.3. 数控飞秒激光自动化牙体预备系统

牙体预备的过程类似于数控切削等减法加工过程，手工牙体预备模式存在精度效率差、质量低、临床牙体预备的设计目标难于准确实现等问题；用多轴数控机床体外牙体预备，可大幅提高牙体预备的精度、效率和自动化水平^[55]，但数控机床体积较大，不适合在口腔这种狭小空间内安装和运行。数控振镜控制的超快激光可不受口腔内狭小空间的限制，有望实现口腔内自动化精准牙体预备。2011年起，本课题组开启了在飞秒激光自动化切削牙齿硬组织方面的探索研究，建立了高强度飞秒激光自动化切削牙釉质、牙本质、表面显微形貌及其髓腔温度控制等基本方法和参数体系^[56]。后续深入探究了超快激光与牙齿硬组织的相互作用规律、切削精度的控制方法以及自动化牙体预备过程的数字化实现技术，建立了国际首套数控飞秒激光自动化牙体预备系统样机。该样机由控制系统、机器手、定位器、随动导光臂、飞秒激光器等组成，具有完全的自主知识产权。系统可按照医生设计的牙齿预备方案，自动、精准完成牙体预备路径规划和切削操作，与经典手工操作相比，其精度、效率提高数倍，目前处于产业化研究阶段。

综上所述，复杂口腔修复体的人工智能设计与精准仿生制造项目填补了我国在口腔数字化修复领域的基础研究与产品开发的空白，本课题组2001—2021年共研发了8种口腔数字化修复核心技术产品和3种数字化修复临床创新应用方案，实现了中国自主高端口腔医疗技术装备在全球牙科市场“零”的突破。

Funding Statement

国家自然科学基金(81271181、51475004、52035001)、国家重点研发计划项目(2019YFB1706900)和首都科技领军人才培养工程(Z191100006119022)

Supported by National Natural Science Foundation of China (81271181, 51475004, 52035001), Supported by National Key Research and Development Program of China (2019YFB1706900), and Beijing Training Project for the Leading Talents in S & T (Z191100006119022)