Antikoagulation bei „coronavirus disease 2019“ (COVID-19) – Gesichertes und Kontroverses

Abstract

Infection with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is associated with a high risk of microvascular immunothrombosis as well as symptomatic and incidental thromboembolisms, predominantly in the venous system but also in the arterial system. This explains among other things the high cardiovascular morbidity and mortality of the patients. The present state of knowledge on the pathophysiology of immunothrombosis and the strategies of anticoagulation in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) are summarized and illuminated in this article. According to the current guidelines moderately to severely ill patients who are being treated in hospital should receive thrombosis prophylaxis with low molecular weight or unfractionated heparin or alternatively with fondaparinux, as long as there is no clearly increased risk of bleeding. Apart from the established indications for treatment, an intensified or therapeutic dose prophylaxis should be considered very cautiously in these critically ill patients, also due to the increased bleeding complications. The routine continuation of prophylactic anticoagulation after discharge from hospital is currently not recommended.

Die durch das „severe acute respiratory syndrome coronavirus 2“ (SARS-CoV-2) bedingte Coronavirus-disease-2019(COVID-19)-Pandemie ist mit einer hohen kardiovaskulären Morbidität und Mortalität assoziiert [1, 2]. Die Mehrzahl der moderat bis schwer erkrankten Infizierten muss stationär aufgenommen werden. Mit dem Schweregrad der Erkrankung steigt das Risiko prognosemitbestimmender thromboembolischer und kardiovaskulärer Komplikationen [3–6]. Sie betreffen vorwiegend das venöse, aber auch das arterielle Gefäßsystem und manifestieren sich in unterschiedlichen Organen [7]. Die vorliegende Übersichtsarbeit fasst den gegenwärtigen Kenntnisstand zu Pathophysiologie, klinischer Bedeutung und Antikoagulationstherapie der COVID-19-assoziierten thromboembolischen Erkrankungen zusammen.

Pathophysiologie der Thrombogenese bei COVID-19

Für den Eintritt in die Wirtszellen bindet SARS-CoV‑2 an den körpereigenen Angiotensin-converting-enzyme-2(ACE2)-Rezeptor [8], der insbesondere auch auf Endothelien und alveolären Epithelzellen stark exprimiert ist. Durch intrazelluläre Replikation und Exozytose des Virus in die Blutstrombahn werden Schädigungen von Alveolarzellen und Endothelien verursacht. Diese führen pulmonal zu entzündlichen Infiltraten, Thromben in der Mikrozirkulation und einer starken systemischen Akute-Phase-Reaktion, oft mit überschießender Produktion proinflammatorischer Zytokine sowie prothrombotischer Aktivierung des Hämostasesystems [9–11].

Bedingt durch die oben genannten Mechanismen äußern sich die thrombotischen Manifestationen bei COVID-19 nicht nur als klassische tiefe Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (LE) – zusammengefasst als venöse Thromboembolie (VTE) –, sondern auch als Mikrothrombosen in vielen verschiedenen Geweben und Organen [12, 13] mit Ähnlichkeiten zur prothrombotischen disseminierten intravasalen Gerinnung („disseminated intravascular coagulation“ [DIC]), wobei die reaktive Fibrinolyse unter anderem zum Anstieg der D‑Dimere führt.

Laborchemisch sind bei Patienten mit COVID-19 viele Zytokine und Chemokine erhöht, darunter Interleukin(IL)-1, IL‑2 und IL‑6 sowie Tumor-Nekrose-Faktor‑α (TNF-α) und Interferon‑γ (IFN‑γ; [14, 15]). IL‑6 beispielweise bewirkt eine Steigerung der Produktion und Aktivität der Thrombozyten, erhöht die Expression des „tissue factor“ auf Endothelzellen und Monozyten und kann eine endotheliale Dysfunktion auslösen. IFN‑γ hat ähnliche prothrombotische Wirkungen. IL‑2 vermindert durch Hochregulation des Plasminogenaktivatorinhibitors 1 (PAI-1) die Fibrinolyse [14].

Es besteht eine prokoagulatorisch bidirektionale Stimulation vieler Entzündungsmediatoren und der plasmatischen Gerinnung [16]. Dies erklärt, warum der Höhe der D‑Dimer-Werte ähnliche prognostische Bedeutung zukommt wie der Konzentration inflammatorischer Zytokine, beispielsweise des IL‑6; beides etablierte Risikomarker für einen schweren Krankheitsverlauf bei Patienten mit COVID-19 [1, 17–19].

Für Patienten mit COVID-19 wird bereits bei stationärer Aufnahme eine D‑Dimer-Bestimmung empfohlen

In einer multizentrischen retrospektiven Kohortenstudie wurde gezeigt, dass D‑Dimer-Spiegel von mehr als 1000 µg/l mit einer deutlich gesteigerten Mortalität im Krankenhaus assoziiert waren (Odds Ratio [OR] 18,42; 95 %-Konfidenzintervall [KI] 2,64–128,55; p = 0,0033; [20]). Der Cut-off-Wert für D‑Dimer von 1500 μg/l besitzt zur Vorhersage von VTE eine Sensitivität und Spezifität von 85 % bzw. 88,5 % und einen negativen prädiktiven Wert von 94,7 % [21]. Daher empfehlen die aktuellen S3-Leitlinien zur Behandlung von Patienten mit COVID-19 bereits bei stationärer Aufnahme eine Bestimmung dieses Markers sowie engmaschige Verlaufsmessungen [22]. Bei schwerer erkrankten Patienten wird zusätzlich ein Monitoring weiterer Hämostaseparameter gefordert (Thrombozytenzahl, Quick/International Normalized Ratio, aktivierte partielle Thromboplastinzeit [aPTT], Fibrinogen, Antithrombin; [22]). Der aus diesen Parametern ableitbare DIC-Score der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) scheint ein weiteres hilfreiches Instrument zur Charakterisierung der COVID-19-assoziierten Koagulopathie (CAC; [21]) bzw. der pulmonalen intravaskulären Koagulopathie (PIC; [23]) sowie zur Prognosebeurteilung zu sein [19].

Klinische Bedeutung der COVID-19-assoziierten thrombotischen Ereignisse

Aufgrund unterschiedlicher Methoden und der Heterogenität der untersuchten Patientenkollektive ist die genaue Inzidenz der Makro-VTE bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19 nicht bekannt. Zwei kürzlich durchgeführte Metaanalysen [24, 25] mit 22.570 bzw. 64.503 stationären COVID-19-Patienten ergaben VTE-Inzidenzen von 38 % bzw. 28 % bei Intensivpatienten und von 17 % bzw. 7 % bei Patienten auf Nichtintensivstationen [26]. Die Inzidenz der tiefen Beinvenenthrombose wird mit 22 % bei Intensivpatienten und 13 % bei Nichtintensivpatienten beziffert; die der LE mit 22 % bzw. 13 % [24]. Die Prävalenz der VTE bei Intensivpatienten betrug jedoch fast 50 % und war somit deutlich höher als die oben genannte, wenn die Patienten systematisch auf das Vorhandensein einer VTE untersucht wurden [25]. Eine ISTH-DIC fand sich bei 71 % der COVID-19-Intensivpatienten, die die Infektion nicht überlebten; die COVID-19-Überlebenden waren davon kaum betroffen [19]. Multiple pulmonale Makro- und Mikrothrombosen zeigten sich auch in den Autopsien von Patienten, die an einem COVID-19-assoziierten Lungenversagen verstorben waren [26, 27]. Weiterhin fanden sich diffuse alveoläre Ödeme und hyaline Membranen, ähnlich wie beim „acute respiratory distress syndrome“ (ARDS), charakterisiert als „microvascular COVID-19 lung vessels obstructive thromboinflammatory syndrome“ (MicroCLOTS; [28]).

Im Gegensatz zu den hohen VTE-Raten bei hospitalisierten Patienten scheinen VTE bei ambulant zu betreuenden Patienten mit COVID-19 nicht häufiger als bei ähnlich schwer erkrankten Patienten ohne COVID-19 zu sein [29, 30].

Neben venösen treten bei schwer an COVID-19 erkrankten Patienten auch arterielle Komplikationen gehäuft auf. Klok et al. berichteten, dass 3 % der an COVID-19 erkrankten Patienten einen Schlaganfall und 1 % arterielle Embolien entwickelten [31]. Auch ein erhöhtes Risiko des Auftretens akuter Koronarsyndrome wird berichtet, meist bei vorbestehender Atherosklerose [32, 33].

Antikoagulation bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19

Aufgrund des bei stationären Patienten mit COVID-19 deutlich erhöhten Risikos hyposymptomatischer VTE (sogenannte inzidentelle VTE; [25, 34]) ist die Indikationsstellung für entsprechende Screeninguntersuchungen großzügig zu stellen (Computertomographie des Thorax bzw. Ultraschalluntersuchung der tiefen Bein- und Beckenvenen). Bei nachgewiesener inzidenteller VTE erfolgt die Therapie analog zu symptomatischen Ereignissen [35]. Idealerweise wäre bei Studien zur primären VTE-Prophylaxe der initiale Ausschluss von inzidentellen VTE vor der Randomisierung zu fordern. Dass dies in den bisher vorliegenden Untersuchungen nicht regelhaft erfolgte, ist bei der Ergebnisbewertung zu berücksichtigen.

Primärprophylaxe venöser Thromboembolien

Prospektive, randomisierte klinische Studien belegen die hochsignifikante Wirksamkeit der medikamentösen VTE-Prophylaxe bei stationären Patienten mit akuten internistischen Erkrankungen, ohne Zunahme schwerer Blutungen [35]. Unter Berücksichtigung des Vorliegens von Kontraindikationen können diese Daten auch auf nichtintensivpflichtige Patienten mit COVID-19 übertragen werden. In einer ersten großen retrospektiven Beobachtungsstudie aus China, die auch die prognostische Aussagekraft des D‑Dimer-Werts bestätigt, wurde bei stationären COVID-19-Patienten eine reduzierte 28-Tages-Mortalität unter Prophylaxe mit niedermolekularem Heparin (NMH) oder unfraktioniertem Heparin (UFH) nachgewiesen [36]. Die 28-Tages-Mortalität war bei Patienten mit einem mehr als 6‑fach erhöhten D‑Dimer-Wert signifikant erhöht (52,4 % vs. 32,8 %; p = 0,017; [36]). Eine weitere retrospektive Auswertung von 4297 Patienten mit COVID-19 zeigt darüber hinaus, dass eine innerhalb von 24 h nach stationärer Aufnahme eingeleitete prophylaktische Antikoagulation gegenüber keiner oder einer später initiierten Antikoagulation die kumulative 30-Tages-Mortalität von 18,7 % (95 %-KI 15,1–22,9 %) auf 14,3 % (95 %-KI 13,1–15,5 %) senkt [37]. Diese Daten belegen die entscheidende Bedeutung der prophylaktischen Antikoagulation für die Prognose auch von hospitalisierten Patienten mit COVID-19. Dabei sollte eine für den Hochrisikobereich zugelassene Dosierung angewendet werden.

Kontrovers wird der Nutzen einer dosisintensivierten, häufig halbtherapeutischen NMH-Dosierung in der Literatur diskutiert [38]. In einer systematischen Metaanalyse von vorwiegend retrospektiven Beobachtungsstudien war die VTE-Rate unter intermediär dosierter Antikoagulation jedoch nicht niedriger als unter einer Hochrisikoprophylaxedosierung [38]. Auch in einer prospektiven, randomisierten Studie an 562 Intensivpatienten zeigte die halbtherapeutische NMH- gegenüber der Standarddosierung keine Vorteile bezüglich des kombinierten Wirksamkeitsendpunkts aus venösen oder arteriellen Thromboembolien, Notwendigkeit einer extrakorporalen Membranoxygenierung und 30-Tages-Mortalität (Ereignisrate 45,7 % vs. 44,1 %; OR 1,06; 95 %-KI 0,76–1,48; p = 0,70; [39]). Bei vergleichbarer VTE-Rate (3,3 % vs. 3,5 %) waren klinisch relevante Blutungen mit 6,2 % vs. 3,1 % numerisch häufiger unter der intensivierten Antikoagulation (OR 2,02; 95 %-KI 0,89–4,61; p = 0,08). Eine randomisierte Studie an 176 Patienten fand ebenfalls keinen Vorteil einer halbtherapeutischen Enoxaparindosis bezüglich Thromboembolierate, Blutungsereignissen oder 30-Tages-Sterblichkeit [40].

Hochrisikoprophylaxedosierungsempfehlung bei nichtintensivpflichtigen COVID-19-Patienten ist zu unterstützen

Zusammenfassend ist die Empfehlung einer Hochrisikoprophylaxedosierung bei nichtintensivpflichtigen Patienten mit COVID-19 vorbehaltlos zu unterstützen [22]. Bei Patienten mit deutlich erhöhten D‑Dimeren und/oder Entzündungsparametern oder Intensivpflicht sollte die Indikation zu einem VTE-Screening großzügig gestellt werden. Auch bei fehlendem Nachweis einer VTE kann es nach sorgfältiger Abwägung des Blutungsrisikos in Fällen mit zusätzlichen Risikofaktoren, etwa bei einer ausgeprägten Adipositas oder einer Vorgeschichte mit VTE, gerechtfertigt sein, eine intensivierte Prophylaxe mit NMH durchzuführen [22].

Therapeutische Antikoagulation zur Beeinflussung der Krankheitsprogression

In Anbetracht des fast pathognomonischen Nachweises von Mikrothromben in der pulmonalen Endstrombahn und der hohen Inzidenz von Makrothrombosen bei schwer erkrankten COVID-19-Patienten wurde in einer Vielzahl von klinischen Studien der Effekt einer therapeutischen Antikoagulation auf Gesamtletalität und Notwendigkeit organunterstützender Maßnahmen, wie der invasiven Beatmung, evaluiert [41–47]. Dabei wurden verschiedene Patientengruppen untersucht, beispielsweise ausschließlich auf der Intensivstation behandelte Patienten mit mechanischer Beatmung [45, 48], gemischte Patientengruppen mit unterschiedlichem Bedarf an pulmonaler Unterstützung [47] oder überwiegend nichtintensivpflichtige Patienten mit COVID-19 ohne Atemunterstützung oder Katecholamingabe [46].

Nichtintensivpflichtige Patienten

Der Nutzen einer therapeutischen vs. prophylaktischen Antikoagulation mit NMH wurde von den ATTACC-, ACTIV-4a- und REMAP-CAP-Studiengruppen prospektiv und randomisiert untersucht, wobei die Daten der hospitalisierten nichtintensivpflichtigen COVID-19-Patienten getrennt vom Pool der intensivpflichtigen Patienten ausgewertet wurden [46, 53]. Die therapeutische Antikoagulation steigerte das Krankenhausüberleben ohne Organunterstützung um 4 %, wenn die Patienten bei Studieneinschluss keine ventilatorische Unterstützung oder Anwendung von inotropen Medikamenten auf der Intensivstation benötigten, und dies sowohl bei Patienten mit niedrigen als auch bei Patienten mit hohen D‑Dimer-Spiegeln, wobei der Behandlungsnutzen bei Patienten mit höheren D‑Dimer-Spiegeln größer war [46].

Die ACTION-Studie untersuchte den Nutzen des Faktor-Xa-Inhibitors Rivaroxaban bei 615 Patienten mit moderater COVID-19-Erkrankung [47]. Über 30 Tage wurde Rivaroxaban in einer therapeutischen Dosierung von 20 mg (oder 15 mg) im Vergleich zu Enoxaparin (oder UFH) in prophylaktischer Dosis jeweils 1‑mal täglich verabreicht [47]. Bei instabilen Patienten der Rivaroxabangruppe war auch die Gabe von Heparinen in therapeutischer Dosierung erlaubt. Die therapeutische Antikoagulation veränderte die Sterblichkeit oder die Dauer des Krankenhausaufenthalts nicht, führte aber zu einem signifikanten Anstieg schwerer und klinisch relevanter nichtschwerer Blutungen von 2 auf 8 %. Weitere Studien, die direkte orale Antikoagulanzien bei Patienten mit COVID-19 analysieren, befinden sich derzeit in der Abschlussphase [49, 50].

Eine therapeutische Antikoagulation mit NMH oder UFH sollte bei nichtintensivpflichtigen Patienten mit niedrigem Blutungsrisiko und erhöhten D‑Dimer-Konzentrationen (> 2,0 mg/dl) erwogen werden [22]. Wird die Indikation zur therapeutischen Antikoagulation gestellt, ist bei deutlich eingeschränkter Nierenfunktion (errechnete glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min) ein UFH gegenüber einem NMH zu bevorzugen. Die regelmäßige Bestimmung der Anti-Faktor-Xa-Aktivität erlaubt ein Monitoring der UFH-Therapie auch bei vorbestehend pathologischen Verlängerungen der aPTT im Rahmen einer Koagulopathie oder bei fehlender Verlängerung der aPTT trotz therapeutischer Dosen (UFH-Resistenz), alternativ kann Argatroban in Betracht gezogen werden [51, 52].

Intensivpflichtige Patienten

Eine Studie mit 1091 Patienten zeigte, dass eine therapeutische Antikoagulation den primären kombinierten Endpunkt aus thromboembolischen Ereignissen und Sterblichkeit bis Tag 28 nicht beeinflusst (relatives Risiko [RR] 0,99; 95 %-KI 0,86–1,14; [48]). Dagegen war das Risiko der schweren Blutungen nominell erhöht.

In der ACTION-Studie zu Rivaroxaban [47], in der nur 91 Patienten mit schwerem COVID-19-Verlauf untersucht wurden, ergaben sich ähnliche Effekte wie in der REMAP-CAP-Studie [53] zu den intensivpflichtigen Patienten mit COVID-19 im Hinblick auf das Auftreten thrombotischer Ereignisse oder die Sterblichkeit bis Tag 28 (RR 1,03; 95 %-KI 0,70–1,50) sowie hinsichtlich des Auftretens schwerer Blutungen (RR 2,45; 95 %-KI 0,78–7,73; [22]).

Ohne etablierte Indikation ist bei intensivpflichtigen COVID-19-Patienten von Vollantikoagulation abzuratenDie Aufnahme von intensivpflichtigen Patienten in die Studien REMAP-CAP, ACTIV-4a und ATTACC, welche die Vollantikoagulation bei COVID-19 untersuchten, musste vorzeitig gestoppt werden, denn es zeigte sich, dass zwar vermehrte Blutungskomplikationen, aber keine Prognoseverbesserung im Vergleich zu einer Prophylaxedosierung auftraten. Somit ist außerhalb der etablierten Indikationen bei intensivpflichtigen Patienten mit COVID-19 von einer Vollantikoagulation abzuraten [22, 54].

Antikoagulation bei ambulanten Patienten mit COVID-19

Antikoagulation bei primär ambulanten Patienten

Die Rekrutierung primär ambulant betreuter Patienten mit COVID-19 in die ACTIV-4b-Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da sich kein Signal für den Nutzen einer prophylaktischen oder therapeutischen Antikoagulation oder einer thrombozytenfunktionshemmenden Medikation ergab [55].

Antikoagulation nach der Krankenhausentlassung

Die routinemäßige Fortführung einer Antikoagulation nach der Krankenhausentlassung wird nicht empfohlen [22, 54], fehlten dazu doch bis vor Kurzem prospektive, randomisierte Studiendaten. Eine aktuelle Studie an 320 COVID-19-Patienten mit bei Entlassung erhöhtem VTE-Risiko zeigt ohne Zunahme von Blutungskomplikationen den Vorteil einer 35-tägigen VTE-Prophylaxe mit 10 mg Rivaroxaban (zurzeit dafür „off label“) im Vergleich zu keiner verlängerten Thromboprophylaxe [56]. Es wurde der IMPROVE-VTE-Score [57] zur VTE-Risiko-Beurteilung verwendet. Der kombinierte Wirksamkeitsendpunkt aus symptomatischen und inzidentellen VTE, symptomatischen arteriellen Ereignissen sowie kardiovaskulärem Tod bis Tag 35 wurde von 9 auf 3 % signifikant reduziert. Im Einzelfall kann somit bei niedrigem Blutungsrisiko und fortbestehend hohem VTE-Risiko, etwa bei deutlich eingeschränkter Mobilität, eine prophylaktische Antikoagulation begründet sein [58]. Bei Patienten, bei denen im Rahmen ihrer COVID-19-Erkrankung eine symptomatische oder inzidentelle VTE nachgewiesen wurde, ist eine Weiterführung der therapeutischen Antikoagulation poststationär gemäß den aktuellen Leitlinien für mindestens 3 Monate erforderlich [59, 60].

In Abb. 1 ist ein Algorithmus für die Antikoagulation bei Patienten mit COVID-19-Diagnose dargestellt.

Fazit für die Praxis

• Die „coronavirus disease 2019“ (COVID-19) ist mit einem hohen Risiko mikrovaskulärer Thrombosen sowie symptomatischer und inzidenteller Thromboembolien – vorrangig im venösen, aber auch im arteriellen System – vergesellschaftet.

• Die Indikation zur Ausschlussdiagnostik einer venösen Thromboembolie (Sonographie der Beinvenen, Computertomographie der Lunge) sollte großzügig gestellt werden, insbesondere bei pathologisch erhöhten D‑Dimer-Werten.

• Bei ambulant zu betreuenden Patienten mit COVID-19 wird von einer routinemäßigen antithrombotischen Prophylaxe abgeraten.

• Bei stationärer Aufnahme von Patienten mit Severe-acute-respiratory-syndrome-coronavirus-2(SARS-CoV-2)-Nachweis sollen alle Patienten frühzeitig eine Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem oder unfraktioniertem Heparin, alternativ mit Fondaparinux erhalten, sofern kein deutlich erhöhtes Blutungsrisiko vorliegt.

• Auch bei intensivpflichtigen Patienten mit COVID-19 sollte – außerhalb der etablierten Indikationen für eine Vollantikoagulation – routinemäßig eine prophylaktische Antikoagulation erfolgen.

• Bei derzeit ungeklärtem Stellenwert der direkten oralen Antikoagulanzien ist von deren Anwendung im Rahmen einer COVID-19-assoziierten Hospitalisierung abzuraten.

• Die routinemäßige Fortführung einer prophylaktischen Antikoagulation nach der Krankenhausentlassung wird nicht empfohlen.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

U. Rauch-Kröhnert erhielt einen Forschungsgrant von Bayer. H. Riess gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.