Hintergrund und Fragestellung: Thromboembolische Ereignisse sind bei COVID-19 häufig und tragen zur Mortalität bei [1]. Kann eine therapeutische Antikoagulation im Vergleich mit einer Standardthromboseprophylaxe das Outcome nicht kritisch kranker hospitalisierter COVID-19-Patienten verbessern?
Patienten und Methodik: In einer multizentrisch offenen Studie wurden 2.219 hospitalisierte, nicht kritisch kranke COVID-19-Patienten aufgenommen [2]. Das Label "nicht kritisch krank" wurde vergeben, wenn bei Aufnahme außer Sauerstoffgabe keine Form der Organunterstützung (Atemhilfe, Katecholamine etc.) benötigt wurde. Diese Patienten wurden in zwei Gruppen randomisiert. Die eine erhielt eine therapeutische Antikoagulation, die andere eine Standardthromboseprophylaxe, jeweils mit Heparin. Es erfolgte eine Untergruppierung anhand hoher, niedriger oder unbekannter D-Dimer-Werte. Der primäre Endpunkt war die Zahl an Tagen ohne Organunterstützung bis Tag 21. Die Ergebnisse wurden mittels Bayesscher Statistik ermittelt.
Ergebnisse: Die Studie wurde nach einer regulären Zwischenanalyse beendet, da prädefinierte Kriterien für die Überlegenheit der Vollantikoagulation erfüllt wurden. Bei nicht kritisch kranken COVID-19-Patienten erhöhte eine therapeutische Antikoagulation mit 98,6 %iger Wahrscheinlichkeit die Zahl der Tage ohne Organunterstützung. Zudem überlebten in dieser Gruppe 4 % mehr Patienten ganz ohne Organunterstützung (95 %-Konfidenzintervall 0,5-0,72). Im genannten Patientenkollektiv war die Vollantikoagulation mit hoher Wahrscheinlichkeit der Thromboseprophylaxe überlegen - unabhängig vom D-Dimer-Level. Der Effekt war etwas höher in der Gruppe mit hohen (97,3 %) oder unbekannten D-Dimeren (97,3 %) im Vergleich zur Gruppe mit niedrigen D-Dimeren (92,9 %).
In beiden Gruppen kam die Mehrheit der Patienten ohne Organunterstützung aus, daher unterschied sich die mediane Zahl an Tagen nicht (beide 22). Zum Auftreten von relevanten Blutungen unter einer therapeutischen Antikoagulation kam es bei 1,9 % der Patienten versus 0,9 % bei solchen unter Thromboseprophylaxe.
Schlussfolgerung der Autoren: Für nicht kritisch kranke COVID-19-Patienten erhöht eine therapeutische Antikoagulation mit Heparin die Wahrscheinlichkeit, dass keine Form der Organunterstützung benötigt wird.
ATTACC Investigators; ACTIV-4a Investigators; REMAP-CAP Investigators; Lawler PR et al. Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Noncritically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;385(9): 790-802
Kommentar von Ann-Kathrin Müller und Stephan Sorichter, Freiburg.
"Cave: Bei Intensivpatienten funktioniert das so nicht"
Die therapeutische Antikoagulation mit Heparin wird in dieser Studie im Hinblick auf ihren rein präventiven Nutzen in Bezug auf Gesamtletalität und Reduktion von organunterstützenden Maßnahmen an einem Patientenkollektiv untersucht, das ansonsten keine andere Indikation zur Vollantikoagulation hat. Die Autoren konnten zeigen, dass diese Strategie bei nicht intensivpflichtigen COVID-19-Patienten das absolute Krankenhausüberleben ohne Organunterstützung steigert. Der Effekt war unabhängig vom D-Dimer-Level. In einer Parallelanalyse wurde derselben Fragestellung an einem intensivpflichtigen Patientenkollektiv mit COVID-19 nachgegangen [3]. Für diese Gruppe war die therapeutische Antikoagulation im Vergleich zur Standardthromboseprophylaxe von Nachteil. Als Grund für diesen Unterschied wird hypothetisiert, dass bei Intensivpatienten die systemische Inflammation und Gerinnungsaktivierung durch SARS-CoV-2 zu fortgeschritten ist und zu viele Faktoren involviert sind, sodass die alleinige Hemmung der Antithrombin-Wirkung mit Heparin nicht reicht [4, 5].
Eine potenzielle Limitation dieser Studie ist das offene Design ohne Verblindung. Zudem war das Randomisierungskonzept der drei rekrutierenden Studienplattformen (ATTACC, ACTIV-4a und REMAP-CAP) leicht unterschiedlich. Ein Schwachpunkt ist zudem, dass die Dosierung der Antikoagulanzien nicht einheitlich, sondern entsprechend der lokalen Klinikstandards erfolgte. Außerdem wurden während der Studie in Großbritannien die Empfehlungen zur Dosierung geändert, sodass 27 % der Thromboseprophylaxegruppe intermediäre Heparin-Dosierungen erhielten. Beides stellt einen potenziellen Bias dar. Dennoch liefern die referierte Studie sowie die Parallelstudie [6] wertvolle Erkenntnisse, die in der aktualisierten S3-Leitlinie zur Behandlung von stationären COVID-19-Patienten berücksichtigt werden [7]: Bei nicht kritisch Kranken kann eine therapeutische Antikoagulation mit Heparin nun erwogen werden, nach Abwägung des Risikos für einen schweren Verlauf und des Blutungsrisikos.
Bei Intensivpatienten mit COVID-19 soll die therapeutische Antikoagulation jedoch explizit nur bei gesicherter, spezifischer Indikation erfolgen.
Dr. Ann-Kathrin Müller.
Klinik für Innere Medizin / Pneumologie
Artemed Klinikum St. Josefskrankenhaus
Freiburg im Breisgau pneumologie@rkk-klinikum.de
Prof. Dr. Stephan Sorichter.
Chefarzt Klinik für Innere Medizin / Pneumologie
Artemed Klinikum St. Josefskrankenhaus
Freiburg im Breisgau pneumologie@rkk-klinikum.de
Contributor Information
Ann-Kathrin Müller, Email: pneumologie@rkk-klinikum.de.
Stephan Sorichter, Email: pneumologie@rkk-klinikum.de.
Literatur
- 1.Connors JM, Levy JH. Blood. 2020;135(23):2033-40 [DOI] [PMC free article] [PubMed]
- 2.ATTACC Investigators; ACTIV-4a Investigators; REMAP-CAP Investigators; Lawler PR et al. N Engl J Med. 2021;385(9):790-802 [DOI] [PMC free article] [PubMed]
- 3.REMAP-CAP Investigators; ACTIV-4a Investigators; ATTACC Investigators; Goligher EC et al. N Engl J Med. 2021;385(9):777-89 [DOI] [PMC free article] [PubMed]
- 4.Buijsers B et al. EBioMedicine. 2020;59:102969 [DOI] [PMC free article] [PubMed]
- 5.Ackermann M et al. N Engl J Med. 2020;383(2):120-8 [DOI] [PMC free article] [PubMed]
- 6.www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa2103417/suppl_file/ nejmoa2103417_research-summary.pdf abgerufen am 2. März 2022
- 7.Kluge S et al. S3-Leitlinie - Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19. AWMF-Register 113/001. Stand 28. Februar 2022