体外扩张器辅助自体脂肪移植乳房再造研究进展

Abstract

Objective

To review the application progress, mechanism, application points, limitations, and oncological safety of external volume expansion (EVE) assisted autologous fat grafting for breast reconstruction and provide a reference for optimizing the design of EVE.

Methods

Based on the latest relevant articles, the basic experiments and clinical applications of EVE were summarized.

Results

EVE can reduce interstitial fluid pressure, increase blood supply, and promote adipogenic differentiation, thereby benefiting the survival of transplanted fat. EVE assisted autologous fat grafting in clinical practice can improve the retention rate of breast volume and the outcome of breast reconstruction, meanwhile it doesn’t increase the risk of local recurrence. But there is no standard parameters for application, and there are many complications and limitations.

Conclusion

EVE improves the survival of transplanted fat, but its complications and poor compliance are obvious, so it is urgent to further investigate customized products for breast reconstruction after breast cancer and establish relevant application guidelines.

乳腺癌是女性常见恶性肿瘤^[1]，外科治疗包括乳腺癌根治术和保乳手术。这两种方式均会导致乳房缺失或畸形，对患者的心理、生理及两性生活产生负面影响。乳房再造成为提升乳腺癌术后患者生活质量、改善心理健康的关键治疗措施。乳房再造方法主要包括自体皮瓣移植、假体植入以及自体皮瓣移植结合假体植入。自体皮瓣移植乳房再造的优点是无免疫排斥反应，患者满意度高；缺点是手术创伤大、恢复期长、供区遗留瘢痕等。假体植入乳房再造的优点是创伤小、恢复快、不增加额外瘢痕；缺点是假体相关并发症多，如包膜挛缩、假体破裂等^[2]。自体脂肪移植乳房再造由于供区损伤小、无免疫排斥反应、创伤小、恢复快，逐渐受到广泛关注^[3]；但移植脂肪存活率差异较大（20%～80%）^[4]。同时，乳腺癌根治术后胸部皮肤部分缺损、瘢痕粘连，局部微环境不利于移植脂肪的存活，需要多次移植才能完成乳房再造。

2000年Khouri等^[5]报道了一种负压吸引扩增乳房体积的装置——Brava，其主体由半刚性圆顶及硅凝胶圆环组成，受试者应用后可实现乳房体积明显增长。随后的系列报道中^[6]，受试者应用Brava后行自体脂肪移植，最终乳房体积平均增加233 mL，体积留存率为82%±18%；同期未行术前体外扩张的脂肪移植报道中，乳房体积平均增加134 mL，体积留存率为55%±18%，差异有统计学意义。提示Brava预处理自体脂肪移植受区能促进移植脂肪存活，显著提升了乳房体积留存率^[6]。

由此有学者深入展开了体外扩张器（external volume expansion，EVE）促脂肪存活的机制研究^[7]，包括增加受区体积、皮下组织血流灌注、促进脂肪生成等。Brava也进一步应用于乳腺癌术后乳房再造中。本文就EVE辅助脂肪移植乳房再造的应用进展、作用机制、临床应用要点及局限性等方面展开综述。

1. 应用进展

100多年前，欧美国家已经报道乳房真空抽吸泵的应用，但其不能达到乳房增大效果^[8]。近年来陆续有不同形态EVE的临床报道^[9-12]，Brava是目前临床中唯一用于辅助乳房再造的EVE。初步尝试表明，该装置可促进大体积移植脂肪（>250 mL）的存活^[13]。病例报道显示，Brava辅助自体脂肪移植成功获得了柔软自然的再造乳房^[14]。另有研究显示，Brava辅助自体脂肪移植应用于全乳房切除术女性患者，美学评分较保乳手术患者有显著改善^[15]。Khouri等^[16]在7年中对488例患者应用Brava辅助脂肪移植再造乳房，包括乳房全切后一期再造、二期再造以及保乳手术放射治疗后再造等，平均手术次数由6.6次缩减至4.5次，每侧再造乳房体积约为375 mL，临床效果满意。

Brava联合其他治疗策略辅助自体脂肪移植也在探索中。如Brava辅助自体脂肪移植联合腹部皮瓣移植二期乳房再造，腹部皮瓣可重建乳房下皱襞，脂肪移植可改善受区营养状况、修正乳房形态及对称性^[17]。针对部分患者使用Brava发生漏气或不耐受现象，可先采用脂肪移植改善受区皮肤，二期应用Brava进一步改善受区血供和组织空间，以获得形态自然、效果满意的再造乳房^[18]。Brava联合水动力辅助吸脂系统，可使更加完整、有活力的脂肪细胞均匀分布于组织间隙^[19]。

综上，Brava预处理脂肪移植受区可以提升单次移植脂肪体积，减少手术次数，提升远期体积留存率，从而提升乳房再造效果，是自体脂肪移植的有效辅助治疗手段。

2. 作用机制

2.1. 负压吸引降低间质内压

Del Vecchio等^[20]发现移植容量比（移植物体积和受区容积的比例）达到临界值后，随着移植物体积增大，移植物保存体积随之下降，这是受区内容物增加导致组织间质内压升高，从而引起氧气弥散减弱所致，目前认为组织间质内压的临界值为1.20 kPa^[21]。负压体外扩张引发的机械力可促进细胞外基质形变，激活机械门控信号通路，诱发细胞增殖^[22]，宏观上即表现为表皮及皮下组织增生，受区容积增大，从而降低间质内压^[23]。

2.2. 提升移植脂肪血供

2.2.1. 体外扩张促进缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）表达

Lancerotto等^[22]观察到，小鼠应用EVE后，受区出现形变、炎症及水肿。形变造成血流减少、水肿增大细胞与血管距离，导致组织细胞临界缺血、缺氧状态，促进HIF表达，诱导新生血管形成。

2.2.2. 体外扩张募集单核细胞分泌VEGF

炎症反应可促进脂肪生成^[24]，其中巨噬细胞可分泌VEGF等生长因子，在促进血管新生过程中发挥重要作用。2019年Chen等^[25]在EVE受区脂肪组织中观察到一种腺上皮样细胞簇，该结构可分泌单核细胞诱导蛋白1募集单核细胞至受区，使VEGF表达显著增加，促进该结构周围细胞基质血管密度增加^[26]。

移植脂肪存活的关键在于充分供氧和有效的移植物再血管化。EVE通过促进HIF、VEGF等表达，增加受区血管密度，提高血流含氧量，增大移植初期氧气弥散面积，保证移植物血供。

2.3. 促进脂肪细胞新生

2.3.1. EVE诱导MSCs增殖分化为脂肪细胞

负压EVE应用期间，脂肪细胞明显增加，前脂肪细胞减少^[27]，说明EVE可促进脂肪细胞新生。进一步研究发现，EVE受区对MSCs的募集效应以及细胞迁移相关蛋白表达增强，可能是机械力引发的牵拉效应及缺血状态促进了相关信号通路表达，募集外周MSCs，并参与脂肪细胞的生成^[25]。

机械力的成脂作用是一个复杂动态过程，与牵拉强度及作用时间密切相关。EVE通过改变脂肪组织张力调节干细胞的迁移和分化，早期（1～4周）主要是细胞增殖、血管形成；后期（4～12周）则伴随着更多炎症因子表达，促进前脂肪细胞分化成熟为脂肪细胞^[28]。另外，负压强度对MSCs的募集效果及分化方向也有影响，高负压状态有利于募集MSCs，但抑制其分化则加重脂肪组织纤维化^[29]。临床应用EVE过程中应动态调节负压，以获得最佳效果。

2.3.2. EVE促进细胞外基质成分动态变化

Zhang等^[30]研究发现，EVE应用早期纤维连接蛋白表达升高，其表面分子结构可诱发细胞骨架改变，促进细胞增殖。应用后期层粘连蛋白和成脂相关基因表达同步增加，层粘连蛋白可能促进脂肪来源干细胞分化和脂肪组织再生。

然而，关于EVE促受区脂肪细胞增殖仍存在争议。2010年Kato团队观察到，EVE应用结束后脂肪细胞数目将降回基线值^[31]；2016年Kao等^[32]的EVE动物实验中并未观察到脂肪细胞数目明显提升；Paul等^[33]的体外培养中，机械牵拉力阻滞了MSCs有丝分裂。不同报道结果的差异可能源于机械力应用形式及大小，可能EVE增进血供是其主要效应机制，促脂肪细胞新生效应尚需进一步探究。

3. Brava临床应用的相关问题

3.1. 术前应用参数缺乏标准

3.1.1. 负压及应用模式

Khouri等^[5]最初将Brava应用于无创隆乳治疗，考虑到对皮肤施加压力超过2.7～4.0 kPa会抑制毛细血管充盈，引起组织坏死，因此设定应用模式为−3.3～−2.0 kPa持续静态吸引。后续多数Brava辅助脂肪移植乳房再造的研究均按此方法制定术前扩张方案^[15，34]，即−3.3～−2.0 kPa持续负压吸引，每日应用8～12 h，总时间4周。

2010年Chin等^[35]经动物实验发现，间歇牵拉皮肤促受区皮下组织生长、血管新生作用较持续牵拉更强。故Khouri等^[16]后续引入高负压间歇循环模式：−8.0 kPa负压吸引乳房3 min后间歇1 min，每日应用10 h，总时间2～4周；受试者入组前需佩戴Brava 20 min作为耐受测试，结果大部分受试者仅轻微不适，未通过测试者不足2%^[36]。考虑到Brava应用的并发症（详述见下），研究者们降低了高负压模式应用总时长，有利于提升患者依从性。虽然已有基础试验支持间歇循环模式较静态负压吸引效果更佳，但目前高负压模式相关参数（如负压大小、间歇时间、循环周期等）仍缺乏循证医学证据。

但对于移植后患者，Khouri等^[16]推荐低负压（−2.7 kPa）持续静态模式，可能是考虑到移植初期高负压会造成脂肪缺血坏死；另外，术后低负压持续应用Brava可维持受区形态稳定，移植脂肪不受损伤，并刺激移植脂肪生长^[6]。

3.1.2. 每日应用时间

乳房再造患者一般被要求每天佩戴Brava至少10～12 h，且术前24～48 h开始患者需不间断佩戴Brava直至入手术室，从而实现暂时受区皮下容积的扩增^{[6，15-16，37]}。

2015年Hammer-Hansen等^[38]报道了1例乳房切除术后脂肪移植乳房再造患者，术前应用Brava辅助受区预扩张。患者于19个月中共经历7次脂肪移植，在前2次脂肪移植前每天应用Brava 10 h，后续5次脂肪移植前每天仅维持2 h负压吸引，最终移植脂肪总量仍达到了957 mL，患者及术者均对再造结果表示满意。说明Brava的应用时间存在明显个体差异，考虑到长时间佩戴EVE耐受性差，如何在尽量减少每日应用时间的同时优化扩张效果，仍值得探索。

3.1.3. 预扩张总时间

预扩张总时间取决于Brava扩张效果，其中主要在于负压参数及应用模式，一般要求低负压模式4周，或高负压间歇循环模式2～4周，直至受区容积增大2.5倍以上^[16]。Mestak等^[14]报道的病例中，术前低负压模式预扩张达2个月，但单次移植脂肪量与其他文献报道相比无明显提升。

另外，在前期将Brava应用于无创隆乳及辅助脂肪移植隆乳术的研究中发现，受试者的依从性、身体质量指数、腺体密度等都对扩张效果存在影响，如Schlenz等^[39]观察到身体质量指数<18 kg/m²者扩张效果不佳，Del Vecchio等^[40]则发现乳腺较为致密的未生育妇女较经产妇扩张效果差，这些因素均可进一步影响乳房再造术前预扩张时间。根据患者自身情况个性化制定预扩张方案，充分宣教依从性对于疗效的影响，并于治疗过程中严格监督，有利于获取最佳效果。

3.2. 术后EVE应用时机尚不明确

Khouri等^[6]认为术后应用Brava可促进血管生成和移植细胞增殖，故建议患者术后48～72 h连续佩戴Brava，术后第3天开始连续夜间佩戴，随后逐渐减少应用时间。Uda等^[15]发现应用Brava后乳房皮下脂肪组织氧分压明显增加，作者认为术后应用Brava可提高皮下血流灌注，建议患者在术后第2天即开始佩戴Brava至术后2周。

有研究者对术后应用EVE的时机提出了质疑。虽然脂肪移植术后应用EVE可观察到脂肪细胞、内皮细胞以及炎症细胞明显增加^[41]，但Wei等^[42]研究发现，在移植脂肪最初几天内尚不能形成有效血供，EVE引发的缺血状态可能加速脂肪坏死，相比于术后第2天开始应用EVE，术后第7天应用EVE可显著提高受区血管密度，促进脂肪存活。

3.3. 乳腺癌术后放射治疗患者EVE应用指征存在争议

日本学者Uda等^[15]将Brava的应用扩展到了保乳手术后接受局部放射治疗的患者，发现放射治疗后皮肤几乎没有扩张空间，应用Brava不能改善受区皮肤状态，且皮肤损伤发生率升高，术后造成乳房不对称更加严重，故不推荐将Brava应用于放射治疗后患者。而Khouri等^[16]则认为由于脂肪移植可以减少放射治疗引起的纤维化，而Brava可以促进移植脂肪存活，因此放射治疗患者应用Brava反而受益最大，但在手术过程中对于放射治疗引发的畸形，需要经皮三维网状松解瘢痕有效纠正。其在2015年报道了1例双乳切除术后Brava辅助自体脂肪移植患者，其左侧乳房经过放射治疗，最终左侧经4次脂肪移植、右侧经2次脂肪移植后，获得了对称满意的再造效果^[16]。

Lujan-Hernandez团队发现EVE可以促进放射治疗后受区血管密度增加，改善受区状况，使最终脂肪移植后的存活率与非放射治疗组织相同^[43-44]，为放射治疗患者应用Brava提供了理论依据。

4. 应用局限性

4.1. 并发症较多

4.1.1. 皮肤损伤

Brava易诱发皮肤损伤，主要包括红疹、瘙痒、水疱、色素沉着等，可能源于使用第1周时皮肤不能耐受过长时间佩戴该装置，或后期硅胶对皮肤的磨损。其中红疹和瘙痒最为普遍，Uda等^[15]报道的14例患者中，仅3例未出现皮肤损伤，11例（78.6%）患者出现了不同程度的皮疹、红斑、水疱等并发症，部分患者由于水疱必须停用Brava直至皮肤愈合；10例（71.4%）患者在皮疹消退后出现色素沉着，以亚洲人群居多。尤其对于经历了放射治疗者，使用Brava期间均产生了皮疹、色素沉着，可能与放射治疗引发皮肤损伤有关。Khouri等^[16]的报道中，放射治疗患者溃疡发生率（6.5%）明显高于未放射治疗患者（1.4%），可能是放射治疗对于上皮细胞、血运以及皮肤附件的破坏，抑制了皮肤的再生能力。

4.1.2. 细菌感染

少数患者术后佩戴Brava期间出现细菌感染。2015年Khouri等^[16]报道的488例受试者中7例出现蜂窝织炎，其中5例口服抗生素后好转，2例经口服抗生素及清创术治疗后缓解。

4.2. 患者依从性差

Brava的临床效果与依从性密切相关，每天要求患者至少佩戴10 h，意味着大部分患者必须限制社交生活，每晚居家佩带治疗，而部分患者会由于设备噪音无法入睡，导致中途退出。而且佩戴过程中患者必须减少上肢活动幅度，以避免Brava密封性丧失，进一步影响了受试者的正常生活。2020年Howes等^[34]应用Breast-Q量表评估了患者围术期佩戴Brava的依从性，以及治疗前后患者生活质量评分变化。结果表明，术前不能耐受Brava的患者占28%，术后高达47.3%，术后乳房体积及外形的变化引起佩戴Brava不适感增强，且难以保持密闭状态。最终评分显示，患者对Brava辅助脂肪移植乳房再造方案的满意度低于其他乳房再造方案。

5. 肿瘤安全性

目前自体脂肪移植乳房再造与乳腺癌复发相关性备受关注。体外研究表明，脂肪来源干细胞存在样本依赖性致瘤效应^[45]，同时脂肪组织中某些成分可能具有抗肿瘤作用^[46]。但临床实践方面，多项荟萃分析及系统性回顾未报道自体脂肪移植组和非自体脂肪移植组肿瘤发生率存在明显差异，表明自体脂肪移植不会导致乳腺癌患者局部复发率增加^[47-50]。

在此基础上，Brava辅助自体脂肪移植并不增加乳腺癌复发率。2015年Khouri等^[16]的报道中，3例患者（0.5%）在平均2.5年随访中局部复发乳癌。而2021年一项自体脂肪移植术后乳癌发病率配对队列研究中，自体脂肪移植组局部复发率为2.4%，远处转移率为1.6%，对照组分别为4.0%和5.6%^[51]。说明EVE辅助自体脂肪移植并不增加患者远期癌症复发率。

6. 展望

EVE辅助脂肪移植显著提高了移植脂肪存活率，但并发症多、依从性差等缺点限制了其临床应用。近年来不断有学者优化EVE相关设计。Giatsidis等^[52-53]测试了不同强度的负压循环模式，以寻求最优参数搭配，从而在提高扩张效率的同时减少并发症；Rhodius等^[54]应用聚亚安酯泡沫材料替代硅胶及半刚性玻璃圆顶，发现其促进血管生成的同时，显著减少了皮肤损伤的发生，对于改进临床应用Brava的设计具有指导意义。

针对目前存在的问题，我们对于Brava设计有如下建议：第一，进一步调整负压、循环模式、应用时间等EVE应用参数，明确最佳临床应用模式；第二，针对亚洲人群身材特征^[11]及乳腺癌术后患者胸部形态，结合CT三维重建技术，定制EVE外形，如降低半刚性圆顶高度、设计弧形圆环，使其贴合胸廓至腋中线水平等，从而使佩戴更加舒适，并便于患者日间活动，增加患者依从性，提升治疗效果；第三，增加可监测、可记录有效佩戴时长的电子模块，增配可在安全强度、时长阈值范围内自动减压、增压的电子阀门，提高安全性和可监测性。

目前我国乳腺癌发病率年增速明显高于国际水平^[55]。EVE辅助脂肪移植乳房再造无疑会给这类患者术后带来福音，但目前亟需加强EVE的机制研究，开发辅助乳腺癌术后乳房再造的专用产品，以及建立科学、规范的应用指南。

利益冲突　所有作者声明，在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突

作者贡献声明　马轩负责资料整理、文章撰写；李发成负责文章修改及审定