甲状腺髓样癌患者颈外侧淋巴结转移危险因素分析

Abstract

Objective

: To investigate risk factors of lateral cervical lymph node metastasis (LLNM) in patients with medullary thyroid carcinoma (MTC).

Methods

: Published studies regarding clinicopathological factors of LLNM in MTC were searched in PubMed, Web of Science, Embase, Cochrane library, Wanfang date and CNKI. Statistical analysis was performed using Stata 14.0 software. The mean and standard deviation from the sample size, range, median, and interquartile range was estimated. Odds ratio ( OR) or standard mean difference ( SMD) with 95% confidence interval ( CI) of related factors were analyzed by fixed/random-effects models. Egger’s test and Begg’s test were applied to assess the publication bias of the literature. This study was registered with PROSPERO (CRD42021254955).

Results

: Fifteen studies involving 1424 patients were included in the analysis, among whom 543 cases had LLNM (38.13%). Meta-analysis revealed that an increased risk of LLNM was associated with male gender ( OR=1.64, 95% CI: 1.29–2.09, Z=4.06, P<0.01), tumor diameter≥1cm ( OR=5.09, 95% CI: 2.43–10.67, Z=4.31, P<0.01), multifocality ( OR=2.55, 95% CI: 1.79–3.61, Z=5.22, P<0.01), capsule invasion ( OR=7.80, 95% CI: 4.84–12.55, Z=8.46, P<0.01), extracapsular extension ( OR=9.46, 95% CI: 5.66–15.81, Z=8.58, P<0.01), cervical central lymph node metastasis ( OR=23.58, 95% CI: 9.44–58.87, Z=6.77, P<0.01), elevated preoperative calcitonin ( SMD=1.17,95% CI: 0.67–1.67, Z=4.56, P<0.01), spiculated margin on ultrasonography ( OR=4.32, 95% CI: 2.43–7.68, Z=4.99, P<0.01), irregular shape on ultrasonography ( OR=6.81, 95% CI: 3.64–12.73, Z=6.01, P<0.01); while age ≥ 45 years ( OR=1.22, 95% CI: 0.65–2.29, Z=0.62, P>0.05), elevated preoperative carcinoembryonic antigen ( SMD=0.95, 95% CI: –0.48–2.38, Z=1.30, P>0.05) and calcification on ultrasonography ( OR=1.28, 95% CI: 0.75–2.18, Z=0.92, P>0.05) were not associated with LLNM.

Conclusion

: Male gender, tumor diameter≥1 cm, multifocality, capsule invasion, extracapsular extension, central lymph node metastasis, elevated preoperative calcitonin, spiculated margin and irregular shape on ultrasonography are risk factors for LLNM in MTC, when these clinical and ultrasonic features are present, lateral neck lymph node dissection is recommended.

甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）;比值比（odds ratio，OR）;标准化均数差（standard mean difference，SMD）;置信区间（confidence interval，CI）;纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）;

MTC是一种起源于甲状腺滤泡旁细胞的神经内分泌恶性肿瘤，约占甲状腺癌的2% ^[1] 。MTC 的发病率虽然不高，但因MTC死亡患者的数量占所有甲状腺癌死亡患者的13.4% ^[2] 。MTC患者颈部淋巴结转移发生率较高，是MTC患者复发和死亡的重要原因 ^[3] 。由于碘-131和内分泌抑制等辅助治疗对MTC无效，因此手术治疗是目前治愈MTC的唯一有效手段。然而，部分患者即便接受多次淋巴结清扫，仍然无法达到生化治愈的目标。美国甲状腺协会、英国国家多学科指南及其他相关指南均推荐MTC患者行甲状腺全切除及颈部中央淋巴结（简称中央淋巴结）清扫 ^{[ 4- 7]} ，然而是否行预防性颈外侧淋巴结清扫仍有争议。积极行颈外侧淋巴结清扫虽然能带来更高的生化治愈率，但延长了手术时间，扩大了手术创面，增加了术后并发症的风险。因此，对MTC患者术前进行颈外侧转移性淋巴结评估，有效识别高危因素，帮助临床医生明确手术范围，减少不必要的手术创伤和并发症，对于MTC患者的临床预后具有重要价值。本研究基于MTC患者临床高危因素及影像学特征，通过meta分析探寻MTC患者颈外侧转移性淋巴结的临床及病灶超声征象的危险因素，为精准制订MTC患者的个体化治疗方案提供依据。本研究已在PROSPERO注册（CRD42021254955）。

1资料与方法

1.1文献检索

检索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane、万方数据和中国知网中截至2021年5月1日关于MTC患者颈外侧转移性淋巴结危险因素的文献。中文检索词为“甲状腺髓样癌”、“颈外侧淋巴结转移”，英文检索词为“medullary thyroid carcinoma”、“medullary thyroid cancer”、“lateral cervical lymph node metastasis”。

1.2文献纳入和排除标准

文献纳入标准：①属于MTC患者颈外侧转移性淋巴结研究，语种不限；②术后病理学检查证实为MTC；③术后病理学诊断结果包含有无颈外侧淋巴结转移情况；④初次手术，且至少行一侧颈外侧淋巴结清扫；⑤包含关于MTC患者颈外侧转移性淋巴结危险因素的可用数据，并有足够的数据形式用于计算合并 OR值、 SMD值及95% CI。文献排除标准：①未涉及MTC或颈外侧转移性淋巴结相关数据，无完整可用的数据计算合并 OR值、 SMD值及95% CI；②研究中心及时限与其他研究有重复；③无法获得全文；④文献类型为综述、个案报道、评论。

1.3文献质量评价及数据提取

由两名研究人员独立采用NOS对纳入文献进行质量评价，量表总分为9分，评分7分及以上为高质量文献，5~6分为中等质量文献，5分以下为文献质量较差。所有资料均由两名研究人员独立检索，并从文献中提取第一作者、发表年份、研究中心、研究类型、研究病例数、颈外侧转移性淋巴结例数等信息；术前危险因素包括性别、年龄、病灶大小、肿瘤多灶性、肿瘤被膜侵犯、肿瘤腺外侵犯、中央淋巴结、术前降钙素水平、术前癌胚抗原水平、超声下特征（病灶边缘、形态、钙化）等。非正态分布数据中涉及中位数、四分位数间距、最小值和最大值时，采用在线计算器（ https://www.math.hkbu.edu.hk/~tongt/papers/median2mean.html）将数据转换为样本均值和标准差 ^{[ 8- 10]} 。采用Stata 14.0计算合并的 OR值或 SMD值及其95% CI，meta分析所得结果绘制森林图。文献中无法确定的部分由两名研究人员讨论得出结果。

1.4异质性检验和敏感性分析

采用Stata 14.0软件进行统计分析。以 I ²评估纳入文献的异质性大小，根据异质性检验结果选择合适的效应模型。当 P>0.05且 I ²<50%时，采用固定效应模型，否则采用随机效应模型。根据 I ²的高低将异质性分为低（ I ²≤25%）、中（ I ²为>25%~75%）和高异质性（ I ²>75%）。对于研究中存在高异质性的结果采用敏感性分析，分析异质性产生的可能来源；对已排除可能存在异质性的结果则考察检验结果的稳定性。

1.5发表偏倚评价方法

使用Egger法和Begg法评估发表偏倚，绘制漏斗图评估文献数据样本含量与离散程度的关系， P>0.05 为无明显发表偏倚。

1.6证据质量及推荐等级

采用Cochrane协作网的GRADEpro系统对每项结局的证据质量进行评价，评价等级分为高、中、低、极低四个级别。首先，对研究设计进行评价，随机对照试验为高确定性证据，观察性研究为低确定性证据。评估可能降低证据确定性的五个原因（偏倚风险、不一致性、间接性、精确性和发表偏倚）和可能提高确定性的三个原因（大效应量、可能的混杂因素和剂量效应关系）。如果存在评级上升的原因，观察性研究的确定性证据可以产生中等甚至高确定性证据。最终绘制调查结果摘要并结合临床情况形成推荐意见。

2结果

2.1文献检索及筛选结果

共检索出中英文文献共2641篇 ，其中PubMed 648篇、Web of Science 161篇、Embase 177篇、Cochrane 11篇、中国知网977篇、万方数据667篇，剔除重复文献723篇，阅读文献标题及摘要后剔除未提及颈外侧转移性淋巴结的文献1165篇，剔除个案报道、综述及评论184篇。仔细阅读569篇文献的全文，根据纳入及排除标准，经过严格的文献质量评定筛选后，剔除文献554篇，共纳入文献15篇（ 图1）。其中中文文献4篇 ^{[ 11- 14]} ，英文文献11篇 ^{[ 15- 25]} 。

图 1 .

甲状腺髓样癌患者颈外侧淋巴结转移的临床及超声影像危险因素相关文献筛选流程图

2.2纳入文献基本特征与质量评价

纳入的15篇文献均为回顾性研究，病例总数为1424例，发现颈外侧转移性淋巴结543例，占38.13%。15项研究中，2项于北美进行，3项于欧洲进行，10项于亚洲进行。纳入文献NOS评分均超过7分，提示文献质量较高。见 表1。

表 1 15篇纳入文献的基线资料

Table 1 Basic characteristics of 15 involved studies

第一作者[文献序号]	年份	国家	研究类型	总例数	颈外侧淋巴结转移例数	危险因素	NOS评分
Machens [15]	2004	德国	回顾性研究	141	30	①	7
Chandeze [16]	2016	法国	回顾性研究	97	31	①④⑥⑦⑧⑨	7
Oh [17]	2017	韩国	回顾性研究	73	26	①⑩⑪⑫	8
Pena [18]	2017	美国	回顾性研究	66	22	①⑧⑨	8
Fan [19]	2018	中国	回顾性研究	65	26	①②③④⑤	8
Ito [20]	2018	日本	回顾性研究	164	55	①④	7
Opsahl [21]	2019	挪威	回顾性研究	58	12	①⑥⑧	8
逯翘楚 [11]	2019	中国	回顾性研究	84	39	①②③④⑤	8
李树岭 [12]	2020	中国	回顾性研究	94	53	①⑩⑪⑫	7
Ye [22]	2020	中国	回顾性研究	74	36	⑧⑨	7
Park [23]	2020	韩国	回顾性研究	170	62	①⑥⑦⑧	7
Wu [24]	2020	中国	回顾性研究	125	49	①④⑤⑥⑦	8
刘鑫 [13]	2020	中国	回顾性研究	85	40	④⑤⑩⑪⑫	8
史亚飞 [14]	2020	中国	回顾性研究	39	17	①②③④⑤⑥⑧	8
Spanheimer [25]	2021	美国	回顾性研究	89	45	①	8

危险因素编号：①性别，②年龄，③肿瘤直径，④肿瘤多灶性，⑤肿瘤被膜侵犯，⑥肿瘤腺外侵犯，⑦转移性中央淋巴结，⑧术前降钙素水平，⑨术前癌胚抗原水平，⑩超声下病灶边缘，⑪超声下病灶形态，⑫超声下病灶有无钙化. NOS：纽卡斯尔-渥太华量表.

2.3影响MTC患者颈外侧转移性淋巴结的meta分析结果

2.3.1性别对颈外侧转移性淋巴结的影响

13篇文献涉及此研究因素，共1265例患者，发生颈外侧淋巴结转移者467例（36.92%），男性发生率为44.14%（211/478），女性发生率为32.53%（256/787）。异质性检验结果为 I ²=24.8%， P>0.05，采用固定效应模型，结果显示男性是颈外侧转移性淋巴结的危险因素（ OR=1.64，95% CI=1.29~2.09， Z=4.06， P<0.01），见 图2。

图 2 .

各项临床和超声因素对甲状腺髓样癌患者颈外侧转移性淋巴结影响的meta分析森林图

2.3.2年龄对颈外侧转移性淋巴结的影响

3篇文献涉及此研究因素，共188例患者，发生颈外侧淋巴结转移者82例（43.62%），年龄不小于45岁者的发生率为45.24%（57/126），年龄小于45岁者的发生率为40.32%（25/62）。异质性检验结果为 I ²=0.0%， P>0.05，采用固定效应模型，结果显示年龄不小于45岁与颈外侧转移性淋巴结无明显相关性（ OR=1.22，95% CI=0.65~2.29， Z=0.62， P>0.05），见 图2。

2.3.3肿瘤直径对颈外侧转移性淋巴结的影响

3篇文献涉及此研究因素，共188例患者，发生颈外侧淋巴结转移者82例（43.62%），肿瘤直径不小于1 cm者发生率为54.62%（71/130），肿瘤直径小于1 cm者发生率为18.97%（11/58）。异质性检验结果为 I ²=0.0%， P>0.05，采用固定效应模型，结果显示肿瘤直径不小于1 cm是颈外侧转移性淋巴结的危险因素（ OR=5.09，95% CI=2.43~10.67， Z=4.31， P<0.01），见 图2。

2.3.4肿瘤多灶性对颈外侧转移性淋巴结的影响

7篇文献涉及此研究因素，共659例患者，发生颈外侧淋巴结转移者257例（39.00%），其中多灶者发生率为54.33%（113/208），单灶者发生率为31.93%（144/451）。异质性检验结果为 I ²=0.0%， P>0.05，采用固定效应模型，结果显示多灶性是颈外侧转移性淋巴结的危险因素（ OR=2.55，95% CI=1.79~3.61， Z=5.22， P<0.01），见 图2。

2.3.5肿瘤被膜侵犯对颈外侧转移性淋巴结的影响

5篇文献涉及此研究因素，共398例患者，发生颈外侧淋巴结转移者171例（42.96%），其中被膜侵犯者发生率为70.00%（112/160），无被膜侵犯者发生率为24.79%（59/238）。异质性检验结果为 I ²=12.8%， P>0.05，采用固定效应模型，结果显示被膜侵犯是颈外侧转移性淋巴结的危险因素（ OR=7.80，95% CI=4.84~12.55， Z=8.46， P<0.01），见 图2。

2.3.6肿瘤腺外侵犯对颈外侧转移性淋巴结的影响

5篇文献涉及此研究因素，共488例患者（不含Opsahl研究中1例无法获取数据），发生颈外侧淋巴结转移者171例（35.04%），其中腺外侵犯者发生率为73.58%（78/106），无腺外侵犯者发生率为24.35%（93/382）。异质性检验结果为 I ²=45.0%， P>0.05，采用固定效应模型，结果显示腺外侵犯是颈外侧转移性淋巴结的危险因素（ OR=9.46，95% CI=5.66~15.81， Z=8.58， P<0.01），见 图2。

2.3.7转移性中央淋巴结对颈外侧转移性淋巴结的影响

3篇文献涉及此研究因素，共392例患者，发生颈外侧淋巴结转移者142例（36.22%），其中中央淋巴结转移者发生率为73.86%（113/153），无中央淋巴结转移者发生率为12.13%（29/239）。异质性检验结果为 I ²=57.5%， P>0.05，采用随机效应模型，结果显示转移性中央淋巴结是颈外侧转移性淋巴结的危险因素（ OR=23.58，95% CI=9.44~58.87， Z=6.77， P<0.01），见 图2。

2.3.8术前降钙素水平对颈外侧转移性淋巴结的影响

6篇文献涉及此研究因素，共504例患者，发生颈外侧淋巴结转移者180例（35.71%），术前降钙素水平为6~21 600 pg/mL，平均值为2886.16 pg/mL；未发生颈外侧淋巴结转移者324例（64.29%），术前降钙素水平为1~10 472 pg/mL，平均值为736.25 pg/mL。异质性检验结果为 I ²=82.6%， P<0.05，采用随机效应模型，结果显示术前降钙素水平升高是颈外侧转移性淋巴结的危险因素（ SMD=1.17，95% CI=0.67~1.67， Z=4.56， P<0.01），见 图2。

2.3.9术前癌胚抗原水平对颈外侧转移性淋巴结的影响

3篇文献涉及此研究因素，共237例患者，发生颈外侧淋巴结转移者89例（37.55%），术前癌胚抗原水平为0~830 ng/mL，平均值为100.83 ng/mL；未发生颈外侧淋巴结转移者148例（62.45%），术前癌胚抗原水平为0~888 ng/mL，平均值为62.96 ng/mL。异质性检验结果为 I ²=95.7%， P<0.05，采用随机效应模型，结果显示术前癌胚抗原水平与颈外侧转移性淋巴结无明显相关性（ SMD=0.95，95% CI=–0.48~2.38， Z=1.30， P>0.05），见 图2。

2.3.10超声下病灶边缘对颈外侧转移性淋巴结的影响

3篇文献涉及此研究因素，共252例患者，发生颈外侧淋巴结转移者119例（47.22%），其中病灶边缘不光整者发生率为62.04%（85/137），病灶边缘光整者发生率为29.57%（34/115）。异质性检验结果为 I ²=10.5%， P>0.05，采用固定效应模型，结果显示病灶边缘不光整是颈外侧转移性淋巴结的危险因素（ OR=4.32，95% CI=2.43~7.68， Z=4.99， P<0.01），见 图2。

2.3.11超声下病灶形态对颈外侧转移性淋巴结的影响

3篇文献涉及此研究因素，共252例患者，发生颈外侧淋巴结转移者119例（47.22%），其中病灶形态不规则者发生率为65.10%（97/149），病灶形态规则者发生率为21.36%（22/103）。异质性检验结果为 I ²=0.0%， P>0.05，采用固定效应模型，结果显示病灶形态不规则是颈外侧转移性淋巴结的危险因素（ OR=6.81，95% CI=3.64~12.73， Z=6.01， P<0.01），见 图2。

2.3.12超声下病灶钙化对颈外侧转移性淋巴结的影响

3篇文献涉及此研究因素，共252例患者，发生颈外侧淋巴结转移者119例（47.22%），其中病灶钙化者发生率为50.63%（81/160），病灶无钙化者发生率为41.30%（38/92）。异质性检验结果为 I ²=0.0%， P>0.05，采用固定效应模型，结果显示超声下病灶钙化与颈外侧转移性淋巴结无明显相关性（ OR=1.28，95% CI=0.75~2.18， Z=0.92， P>0.05），见 图2。

2.4敏感性分析结果

对转移性中央淋巴结、术前降钙素水平和术前癌胚抗原水平这三项异质性较高的研究因素进行敏感性分析结果显示，Wu等 ^[24] 的研究是转移性中央淋巴结异质性的主要来源，剔除该研究后发现异质性显著下降（ I ²=0.0%），而转移性中央淋巴结仍是颈外侧转移性淋巴结的危险因素（ OR=38.99，95% CI=17.96~84.65， Z=9.26， P<0.01）；Ye等 ^[22] 的研究是术前降钙素水平异质性的主要来源，剔除该研究后异质性下降（ I ²=64.2%），而术前降钙素水平升高仍是颈外侧转移性淋巴结的危险因素（ SMD=0.94，95% CI=0.57~1.32， Z=4.89， P<0.01）；Ye等 ^[22] 的研究也是术前癌胚抗原水平异质性的主要来源，剔除该研究后异质性显著下降（ I ²=0.0%），但术前癌胚抗原水平升高仍非颈外侧转移性淋巴结的危险因素（ SMD=0.15，95% CI=–0.18~0.48， Z=0.88， P>0.05）。见 图3。其他各项研究因素敏感性分析显示结果稳健，无明显偏差。

图 3 .

转移性中央淋巴结、术前降钙素水平升高和术前癌胚抗原水平升高的敏感性分析结果

2.5发表偏倚检验结果

对上述研究合并结果进行Begg法评估，各项危险因素无明显发表偏倚。当以性别为评价指标，漏斗图显示基本对称（ 图4）。Egger法评估结果显示 P>0.05，无明显发表偏倚，提示本次分析结果比较可靠。

图 4 .

甲状腺髓样癌患者性别与颈外侧转移性淋巴结的meta分析漏斗图

2.6证据等级评价及推荐强度

采用GRADEpro系统对各种危险因素进行证据质量评价，结果显示术前降钙素升高证据等级为较低，推荐强度为中推荐；男性和转移性中央淋巴结证据等级为低，推荐强度为中推荐；肿瘤直径不小于1 cm、肿瘤多灶性、肿瘤被膜侵犯、肿瘤腺外侵犯、超声下病灶边缘不光整及形态不规则证据等级为中，推荐强度为强推荐（ 表2）。结果提示，肿瘤直径不小于1 cm、肿瘤多灶性、肿瘤被膜侵犯、肿瘤腺外侵犯、超声下病灶边缘不光整及形态不规则是MTC患者颈外侧转移性淋巴结的高危因素。

表 2 证据质量评价及推荐强度

Table 2 Rating quality of evidence and strength of recommendations

研究指标	证据质量评价	证据等级	推荐强度
研究类型	偏倚风险	不一致性	间接性	精确性	发表偏倚	大效应量	混杂因素	剂量效应关系
男性	回顾性研究	无	无	无严重间接性	无严重不精确性	无	无	无	无	低	中
肿瘤直径不小于1 cm	回顾性研究	无	无	无严重间接性	无严重不精确性	无	大 *	无	无	中等	强
肿瘤多灶性	回顾性研究	无	无	无严重间接性	无严重不精确性	无	大 *	无	无	中等	强
肿瘤被膜侵犯	回顾性研究	无	无	无严重间接性	无严重不精确性	无	大 *	无	无	中等	强
肿瘤腺外侵犯	回顾性研究	无	无	无严重间接性	无严重不精确性	无	大 *	无	无	中等	强
转移性中央淋巴结	回顾性研究	异质性较高	无	无严重间接性	无严重不精确性	无	大 *	无	无	低	中
术前降钙素水平升高	回顾性研究	异质性较高	无	无严重间接性	无严重不精确性	无	无	无	无	较低	中
超声下边缘不光整	回顾性研究	无	无	无严重间接性	无严重不精确性	无	大 *	无	无	中等	强
超声下形态不规则	回顾性研究	无	无	无严重间接性	无严重不精确性	无	大 *	无	无	中等	强

^*风险度>2.0.

3讨论

目前对于MTC患者的治疗，手术是唯一有效的方式。2015年美国甲状腺协会指南推荐，MTC的标准治疗方式是甲状腺全切术，临床淋巴结可疑阳性或已证实阳性患者加行该颈外侧淋巴结清扫 ^[26] 。预防性中央淋巴结清扫是目前公认的术式，有报道称MTC患者颈外侧淋巴结转移的发生率为40.0%~66.7% ^{[ 19， 27]} ，但是否行预防性颈外侧淋巴结清扫目前仍存在争议。既往有研究通过meta分析结合临床及影像因素探讨甲状腺乳头状癌患者发生颈外侧淋巴结转移的危险因素 ^[28] ，结果证实某些临床病理学和超声指标与患者颈外侧淋巴结转移相关。另有研究通过原发部位的超声特征预测微小甲状腺乳头状癌颈部转移性淋巴结 ^[29] ，结果表明超声特征（包括病变大小、病变位置及钙化等）与微小甲状腺乳头状癌患者颈部转移性淋巴结有关。本研究旨在通过meta分析，结合患者术前临床及超声特征，探索MTC患者发生颈外侧淋巴结转移的危险因素，以此避免过度治疗和治疗不足，为MTC患者的个体化管理提供决策依据。

本研究共纳入15篇文献，共涉及1424例MTC患者，其中发生颈外侧淋巴结转移者共566例，约占39.75%。Meta分析结果显示男性、肿瘤直径不小于1 cm、肿瘤多灶性、肿瘤被膜侵犯、肿瘤腺外侵犯、转移性中央淋巴结、术前降钙素水平升高、超声下边缘不光整以及超声下形态不规则是MTC患者发生颈外侧淋巴结转移的危险因素。

性别和年龄是相对容易获得的临床资料。既往研究表明，高龄与MTC患者的不良预后相关，而女性相比于男性往往具有更好的预后 ^{[ 30- 31]} 。本文资料显示，年龄不小于45岁并不是MTC患者发生颈外侧淋巴结转移的危险因素，但男性患者颈外侧淋巴结转移的风险高于女性患者（ OR=1.64，95% CI=1.29~2.09， Z=4.06， P<0.01）。

美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐对直径大于1.0 cm或双侧甲状腺原发性肿瘤患者行甲状腺全切术并进行颈部淋巴结清扫术 ^[32] 。既往有研究纳入15篇文献进行meta分析发现，相较于甲状腺髓样微癌（肿瘤直径小于1 cm），肿瘤直径不小于1 cm的髓样癌更容易发生腺外侵犯及颈部淋巴结转移 ^[33] 。本文分析3项研究共188例患者的资料发现，肿瘤直径不小于1 cm（ OR=5.09，95% CI=2.43~10.67， Z=4.31， P<0.01）是MTC患者发生颈外侧淋巴结转移的危险因素。此外，本文通过纳入的部分研究（共153例患者）发现，肿瘤直径为1.5 cm是预测颈外侧转移性淋巴结合适的截断值 ^{[ 13， 17]} 。考虑MTC发病率较低，纳入的样本量相对较少，容易出现上述差异，因此需要多中心合作纳入更多样本进一步选择合适的截断值。

更多的肿瘤病灶往往意味着更重的肿瘤负荷。本文资料显示，多灶性是MTC患者发生颈外侧淋巴结转移的危险因素（ OR=2.55，95% CI=1.79~3.61， Z=5. 22， P<0.01）。肿瘤的多灶性以及肿瘤直径容易通过术前影像学检查和测量获得，对于手术方式的决策以及是否行颈外侧淋巴结清扫具有指导意义。

被膜侵犯是腺外侵犯的早期过程，并且肿瘤侵犯腺体被膜更容易发生淋巴结转移。Scopsi等 ^[30] 对109例MTC患者的预后进行回顾性研究发现，腺外侵犯、男性等是MTC患者复发的高危因素，并且腺外侵犯是不良预后的危险因素。本文资料显示，肿瘤被膜侵犯（ OR=7.80，95% CI=4.84~12.55， Z=8.46， P<0.01）以及肿瘤腺外侵犯（ OR=9.46，95% CI=5.66~15.81， Z=8.58， P<0.01）是MTC患者发生颈外侧淋巴结转移的危险因素，与上述研究结果一致。因此，我们认为在MTC患者手术前通过超声及CT等影像学检查评估肿瘤相对于被膜的位置能有效预测肿瘤的腺外侵犯以及发生颈外侧淋巴结转移的概率。

英国国家多学科指南推荐有转移性中央淋巴结的患者行预防性颈外侧淋巴结清扫 ^[5] 。Machens等 ^[34] 通过对193例MTC患者进行分析发现，中央淋巴结转移数越多，出现转移性颈外侧淋巴结的可能性越大。本文资料显示，转移性中央淋巴结是MTC患者发生颈外侧淋巴结转移的危险因素。转移性中央淋巴结表明肿瘤有可能突破腺体本身，并侵犯脉管，肿瘤细胞更容易通过淋巴管道转移至颈外侧区域，从而增加了颈外侧淋巴结转移的可能性。因此，我们建议MTC患者通过术前甲状腺细针抽吸活检或术中快速冰冻活检评估中央淋巴结是否转移，如出现多个中央淋巴结阳性则行颈外侧淋巴结清扫。

血清降钙素是髓样癌特征性的生物标志物，其往往能反映肿瘤负荷，与肿瘤大小、淋巴结转移、转移数、TNM分期等相关 ^[35] ，但其是否与MTC患者颈外侧转移性淋巴结存在相关性目前仍存在争议。Machens等 ^[34] 研究显示，术前血清降钙素水平能够预测不同区域的转移性淋巴结；术前血清降钙素水平超过20、50和200 pg/mL与同侧中央和颈外侧转移性淋巴结、对侧转移性中央淋巴结和对侧颈外侧转移性淋巴结分别相关。另有研究认为，术前血清降钙素超过20和200 pg/mL与同侧颈外侧转移性淋巴结和对侧颈外侧转移性淋巴结有关 ^[22] 。美国甲状腺协会指南建议，当患者无颈部转移的证据时，应根据血清降钙素水平来确定是否行颈外侧淋巴结清扫。然而，他们并没有提供确切的降钙素水平截断值。本研究纳入6个中心共504例MTC患者，发现术前降钙素水平升高是MTC患者颈外侧转移性淋巴结的危险因素，证实降钙素水平升高与颈外侧转移性淋巴结存在联系。但遗憾的是，本研究仍然无法得出影响颈外侧转移性淋巴结的术前降钙素水平的截断值，因此降钙素水平与颈外侧转移性淋巴结的关系有待进一步研究。

有研究认为，MTC患者血清癌胚抗原水平和降钙素水平与MTC患者病情进展及预后密切相关，是MTC诊断和治疗的重要指标 ^[18] 。然而本研究发现血清癌胚抗原水平升高并非MTC患者颈外侧转移性淋巴结的危险因素，考虑与本研究纳入的样本量较少有关，也可能提示血清癌胚抗原水平对于MTC患者颈外侧转移性淋巴结的敏感性不如血清降钙素水平。

超声检查是评估肿瘤病灶和颈外侧转移性淋巴结的最有效手段之一。Oh等 ^[17] 研究表明，MTC患者肿瘤病灶形态不规则、边缘不光整呈毛刺状与颈外侧转移性淋巴结相关。本文资料同样支持病灶边缘不光整以及形态不规则是颈外侧转移性淋巴结的危险因素，而病灶出现钙化灶与颈外侧转移性淋巴结无明显相关。但考虑到MTC本身的发病率较低，以及本次研究纳入的样本量较少，有待更多数量且更多角度的超声检查，如病灶血流、纵横比例及与包膜距离等多种超声指标，进一步研究MTC患者颈外侧转移性淋巴结超声相关危险因素。

综上所述，男性、肿瘤直径不小于1 cm、肿瘤多灶性、肿瘤被膜侵犯、肿瘤腺外侵犯、转移性中央淋巴结、术前降钙素水平升高、超声下病灶边缘不光整及超声下病灶形态不规则是MTC患者发生颈外侧淋巴结转移的危险因素，临床上对于存在上述危险因素的MTC患者，建议适当扩大颈外侧淋巴结清扫的范围。

COMPETING INTERESTS

所有作者均声明不存在利益冲突

Funding Statement

浙江省基础公益研究计划（LGF22H160082，LGF22H070008）；杭州市医药卫生科技计划（A20200432）