儿童遗传代谢病的研究进展

Abstract

随着遗传代谢病（inherited metabolic diseases，IMD）研究水平和诊治技术的提高，我国儿童IMD的研究取得了很大进步，但相比于国际水平仍有一定距离。同时由于我国幅员辽阔，医疗资源分布不均，IMD尚没有明显的地域特征，在早期诊断和治疗上仍存在诸多的问题与困难。因此，提高儿科医生对儿童IMD认识的广度和深度，以期在提高整体专业诊治水平的同时，更好地做到对儿童IMD的早发现、早诊断、早治疗，更有效地降低IMD患儿的病死率与致残率。该文就我国儿童IMD的研究进展进行综述，并就其中具有代表性的IMD进行分析。

遗传代谢病（inherited metabolic diseases，IMD）是单基因遗传病的一部分，是由于基因突变导致机体合成的酶、受体及载体等蛋白功能缺陷，进而导致机体内部的生化物质在合成、代谢、转运及储存等方面出现异常，产生一系列临床症状的一大类疾病。IMD多为常染色体隐性遗传，虽单一发病率低，但整体发病率高，目前已发现数千种IMD，根据所累及的代谢物质可分为蛋白质、碳水化合物、脂类、核酸、过氧化物酶体、金属等代谢障碍，对患儿寿命及生活质量均造成严重影响^［1］。本文就我国儿童IMD的研究进展进行阐述并就其中具有代表性的疾病进行详细分析。

1. 蛋白质代谢障碍

蛋白质代谢障碍包括氨基酸代谢病（如苯丙酮尿症）、有机酸代谢障碍［如甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia，MMA）］、尿素循环障碍（如鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症）等，属于IMD中最为常见的一大类，也是导致患儿死亡与致残的重要原因之一。其主要机制是由于蛋白质代谢过程中相关酶缺陷，导致蛋白质本身及其相关代谢产物异常蓄积而造成组织器官损伤和机体的电解质或酸碱平衡失调^［1］。

蛋白质代谢障碍多表现为喂养困难、发育落后、毛发异常等，可伴有神经系统损伤、心肌损伤、肝肾功能异常、异常气味等，严重者会出现呼吸困难、意识丧失甚至猝死^［1-3］。检查方法主要有血氨基酸和尿有机酸分析、酶学检测、基因检测等^［1，4］。

MMA于1967年由Oberholzer等^［5］首次报道，2000年我国首次报道^［6］，是常染色体隐性遗传病，属于蛋白质代谢障碍中最常见的有机酸代谢障碍疾病^［7］。MMA主要由于甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷或其辅酶维生素B₁₂代谢障碍使得机体内如甲基丙二酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸等有毒代谢产物蓄积，进而导致神经、消化、血液、皮肤等多系统损伤及代谢紊乱^［1］。据统计，MMA的全球发病率约1/50 000^［8］，而我国整体发病情况尚不明确。已有研究报道显示，我国北京发病率约1/26 000^［9］，浙江省约1/64 708^［10］，江苏省徐州市约1/16 883^［9］等，由此可推测，我国MMA的发病率在全球应当处于相对靠前的位置，因此很有必要提高MMA的重视程度及研究投入。

MMA根据临床表型可分为单纯型MMA和合并型MMA（合并有同型半胱氨酸血症），我国主要为后者；根据基因型可分为mut型、cblA-cblG型、cblJ型及cblX型^［7］；由于MMA临床表现多样，个体差异较大，参照其临床表现及发病年龄又可分为早发型MMA（通常1岁内起病）和晚发型MMA。早发型多表现为呕吐、进食困难、意识障碍、惊厥、智力运动发育落后等，严重者可出现呼吸窘迫、血液系统损伤、昏迷甚至死亡，致死率较高，预后相对较差；而晚发型多因饥饿、疲劳、感染、高蛋白饮食等原因诱发，以神经系统表现为首发症状，合并血液、心血管、泌尿、消化等多系统损伤^{［3，7-9］}。近年来，随着串联质谱法、酶活性检测及基因检测等手段的日益普遍，结合产前诊断、血氨基酸和尿有机酸测定、维生素B₁₂负荷试验及影像学等检查，在早期诊断MMA方面取得了较大突破与进展，让许多还未出现症状或症状较轻的儿童及早得以筛查和诊断 ^{［4，11-12］}。治疗上，MMA以补液、纠正酸中毒和限制相关蛋白质摄入为急性期的主要治疗手段；长期则主要依靠饮食管理与药物治疗。2020年，康路路等^［13］发现49种新的基因突变位点，扩展了MMA基因突变谱。同时慢病毒基因治疗、mRNA疗法、肝移植等新型治疗方案的出现也给难治性MMA患儿带来了希望^［14-15］。

2. 碳水化合物代谢障碍

碳水化合物代谢障碍是由于碳水化合物在分解代谢或合成代谢过程中相关酶缺陷，导致碳水化合物及其分解产物在体内蓄积引起的一类IMD，如糖原累积症、丙酮酸羧化酶缺乏症等^［1］。该类疾病的常见表现有喂养困难、肌无力、呕吐、智力障碍、心肺功能异常、肝肾功能异常等^{［1，16-17］}。检查方法主要有酶学检测、肌电图、尿/粪代谢物分析、病理活检、影像学检查及基因检测等，而对症治疗、饮食管理、药物治疗等则是该病主要的治疗手段^［1，18］。

糖原累积症Ⅱ型由病理学家Pompe于1932年首次报道^［19］，故又称庞贝病（Pompe disease，PD），属于常染色体隐性遗传病，是由于酸性α-葡糖苷酶（acid α-glucosidase，GAA）缺乏导致机体内糖原难以被降解，从而蓄积在骨骼肌、平滑肌和心肌等细胞内引起机体损害^［1，18］。PD按照发病年龄、受累器官及疾病进展速度分为婴儿型庞贝病（infantile-onset Pompe disease，IOPD）和晚发型庞贝病（late-onset Pompe disease，LOPD）。IOPD 1岁内起病，GAA严重缺乏，常累及心肌与骨骼肌，表现为喂养困难、发育迟缓、肌无力、呼吸困难等，体格检查可发现巨舌、心肌肥厚、肝大等，病情进展迅速，常在1岁左右死于心力衰竭或呼吸衰竭。只有少数患儿起病稍晚，病情相对较轻。LOPD 1岁后起病，分为儿童型（1~18岁起病，我国平均起病年龄为14.9岁）与成年型（18岁之后起病），儿童型LOPD主要累及骨骼肌与呼吸肌，一般不累及心脏，常表现为乏力、呼吸困难、腰背痛、脊柱侧弯等^［20］，亦可出现腹泻、便秘及脑血管受累^［21］。病情轻重不一，预后主要取决于疾病持续时间，死亡原因主要为呼吸衰竭^［18］。

PD的主要检查方法有酶学检测、基因检测、肌电图、影像学检查、肌肉活检等，其中GAA酶活性明显低于正常值具有确诊意义^［22］，而基因检测中GAA基因c.1935C>A(p.D645E)变异是中国IOPD患儿最常见的变异^［18］。PD治疗主要有支持治疗和酶替代治疗，此外有研究显示分子伴侣、基因治疗、寡核苷酸药物等也有望为PD患儿带来福音^［23-24］。

3. 脂类代谢缺陷

脂类代谢缺陷是由于酶的缺陷使各类脂质物质及其代谢产物在机体细胞、组织、器官及系统内蓄积，进而导致多器官系统受累的一类IMD，典型代表有戈谢病（Gaucher disease，GD）、肾上腺脑白质营养不良、尼曼-匹克病等^［1］。患儿临床表现多样，轻重不一，典型表现有肝脾大、骨质破坏、神经系统损伤、血液系统异常、特殊面容等^{［1，25-26］}，确诊主要依靠酶学检测、骨髓涂片、影像学检查、病理学检查及基因检测等^［1，25］。治疗上，脂类代谢缺陷疾病多依靠对症治疗，其中少部分疾病有特异性治疗手段，如GD。

GD是脂类代谢缺陷疾病中最常见的溶酶体贮积病，好发于儿童，于1882年由法国医生Philippe Gaucher首次报道^［27］，是由于溶酶体中的葡萄糖脑苷酯酶（glucocerebrosidase，GBA）缺乏，致使葡萄糖脑苷脂蓄积在脑、肝脾、骨骼及肺的单核-巨噬细胞中形成戈谢细胞，进而导致机体多器官系统损伤^［1，28］。GD根据神经系统是否受累主要分为3种类型：（1）Ⅰ型：非神经病变型；（2）Ⅱ型：急性神经病变型；（3）Ⅲ型：慢性或亚急性神经病变型。3种类型均可有肝脾大、骨骼损害、血液系统异常、肺部受累等表现，其中Ⅰ型是最常见的亚型，Ⅱ型则好发于婴儿期，神经系统受累明显，多于2～4岁前死亡，Ⅲ型病程较为缓慢，逐步出现神经系统损伤，病情轻重不一^［1］，此外也有文献报道GD还有围生期致死型和心血管型等亚型^［29］。

GD诊断的金标准是酶学检测，患儿外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中GBA活性小于正常值的30%即可诊断^［29］。此外，骨髓涂片、基因检测及影像学检查同样有辅助诊断价值。研究指出，中国人GD基因突变类型约为40种，其中L444P是最常见的突变类型^［28］。GD除了常规支持治疗外，还可予以酶替代、骨髓移植及底物减少法进行治疗，其中酶替代治疗是Ⅰ型GD的标准治疗手段，终身用药可有效提高患儿生活质量，但对其他2种类型的GD疗效甚微^{［26，30］}。文献报道GD还有分子伴侣疗法和基因治疗手段，但距离临床应用还有一定的距离^［31］。有研究发现GD患儿存在中性粒细胞及淋巴细胞功能缺陷，其中Ⅱ型>Ⅰ型>Ⅲ型，这可能与Ⅱ型GD患儿病死率较高相关^［32］。

4. 核酸代谢异常

腺苷脱氨酶缺乏症、着色性干皮病等核酸代谢异常疾病是由于相关酶缺陷导致核酸、核苷酸及相关代谢产物在合成与分解过程中出现异常，进而引起全身多系统损伤的一类IMD^［1］，常有神经、呼吸、消化、血液、免疫、皮肤等系统受累，严重者可出现痴呆、肿瘤等^［33-34］。该类疾病主要依靠酶学检测、基因检测、尿代谢物检测、影像学检查等辅助诊断。治疗上少有明确治疗手段，基因治疗、酶替代治疗等是目前较为期待的方向^［1，35］。

腺苷脱氨酶2（adenosine deaminase 2，ADA2）缺乏症国内外报道均较少，是一种罕见的、极易误诊漏诊的IMD，属于常染色体隐性遗传病，是由于ADA2缺乏，导致机体全身性嘌呤代谢紊乱，进而累及全身各系统^［1］。患儿多表现为反复发热、皮肤网状青斑、体液免疫缺陷、脑梗死、肌痛、皮肤坏疽等，常规检查可见C-反应蛋白与红细胞沉降率升高^［1，36］。ADA2缺乏症目前暂无明确的诊断标准，主要依据基因检测与酶学检测结果结合患儿临床表现进行诊断。治疗上应用较多的是免疫抑制剂与肿瘤坏死因子α拮抗剂，此外激素、抗凝药物、抗风湿药物、新鲜冰冻血浆等也有一定效果，有报道称造血干细胞移植对此病亦有效果^［1，37］。

5. 过氧化物酶体病

过氧化物酶体病分为过氧化物酶体的生物发生异常和单一过氧化物酶体酶缺乏2种类型，包括Zellweger综合征（Zellweger syndrome，ZWS）、肾上腺脑白质营养不良等^［38］，常有神经系统异常、特殊面容、喂养困难、肝肾损伤、色素沉着等表现。主要依靠基因检测、影像学检查等手段结合临床表现协助诊断^［39］。治疗上，过氧化物酶体病少有明确的治疗手段，主要采用对症治疗延长患儿生存时间和提高患儿生活质量^［1，38］。

ZWS是主要发生在新生儿期的一种罕见的、严重的过氧化物酶体病，为常染色体隐性遗传，属于过氧化物酶体的生物发生异常^［1，38］。ZWS表现多样，缺乏特异性，主要表现有神经系统异常、喂养困难、特殊面容、肌无力、肝肾损伤、软骨发育不良等，诊断上主要借助于基因检测和颅脑核磁共振协助诊断^{［38，40］}，其中PEX1基因突变相对常见，亦有国外报道称血浆极长链脂肪酸检测同样有重要的诊断意义^［41］，但国内目前尚未普及。ZWS暂无特殊治疗方法，主要以早诊断、早治疗来延长患儿生存时间和对症治疗提高患儿生活质量，该病预后差，多早期死亡^{［1，38，40］}。

6. 金属代谢障碍

金属代谢障碍是由于酶缺陷导致铜、钙、磷等金属元素的吸收或排出障碍，从而使机体正常生理功能缺陷或金属元素蓄积，引起机体多系统损伤的一类IMD，常见有肝豆状核变性、Menkes病等^［1］。此类疾病常有肝脏损伤、特殊面容、喂养困难、神经系统异常等表现，可借助基因检测、血铜/尿铜检测、酶活性检测、眼科检查、影像学检查等手段助诊^{［1，42-43］}。金属代谢障碍疾病在治疗上主要采用饮食管理和药物治疗相结合的方法，需终身治疗，治疗效果明显^［44］。

作为少数可治的IMD，肝豆状核变性在中国高发^［44］。肝豆状核变性又称Wilson病（Wilson's disease，WD），为常染色体隐性遗传，因编码P型ATP酶的ATP7B基因突变，引起铜的分泌和排出障碍，导致肝、肾、脑、角膜等处的铜蓄积，从而出现肝脏损伤（如肝硬化）、神经精神症状（如腱反射亢进）、眼睛异常（如角膜K-F环）、血液系统异常（如溶血）等一系列临床表现^［1，45］，其中肝硬化、角膜K-F环和锥体外系损伤是WD最典型的三大表现^［1］。儿童WD诊断困难，除依靠临床表现外还可借助血铜/尿铜/肝铜的测定、血清铜氧化酶活性测定、血清铜蓝蛋白测定、眼科检查、基因检测等手段协助诊断，其中ATP7B基因R778L突变在中国患儿中最为常见^［46］。WD的治疗主要从促进铜排出，减少铜吸收及饮食管理3方面展开，常见药物有螯合剂青酶胺、曲恩汀及锌剂等^{［45，47］}。研究发现从药物安全角度，锌剂应首选醋酸锌^［45］，效果明显，可使患儿获得同正常儿童相似的生活质量及生存寿命，但需终身用药，而对于急性肝衰竭的患儿常常需要行肝移植治疗^［48］。

IMD单一发病率低，但整体发病率高，对患儿生存寿命、生活质量及所在家庭均可造成严重影响，因此十分有必要提高医务人员及社会大众对IMD的认知水平和重视程度。由于大部分IMD为常染色体隐性遗传，症状不典型，极易误诊、漏诊，所以对儿科医生提出了更高的要求。因为早发现、早诊断、早治疗对儿童IMD的预后改善尤为重要，我国近年来也已颁布了一系列关于新生儿IMD筛查的共识^［49-50］和政策，同时随着国力强盛与医学发展，我国新生儿IMD的筛查技术和疾病谱覆盖度都在逐年完善和扩大^［51］。希望本文可以拓展广大医务人员对于儿童IMD认识的广度与深度，也希望有更多的研究能够聚焦于此，为更多的患儿及家庭带来福音。