糖皮质激素治疗对细支气管炎患儿长期生长发育的影响

Abstract

Objective

To explore the effect of glucocorticoid therapy on the growth and development of children with bronchiolitis.

Methods

A total of 143 children with bronchiolitis who were treated with glucocorticoids from February 2017 to March 2018 were enrolled. The medical data were retrospectively collected, including height, weight, course of the disease, and diagnosis and treatment plan at initial admission. After three years of treatment, physical development indices were measured, growth and development were evaluated by Z-score, and related hematological parameters were measured, including osteocalcin, serum phosphorus, and insulin-like growth factor-1.

Results

As for the children with bronchiolitis, the incidence rates of growth retardation and obesity increased significantly after three years of glucocorticoid therapy (P<0.05). The children treated with glucocorticoids for ≥29 days showed a significantly higher incidence rate of obesity than those treated with glucocorticoids for <29 days (P<0.05), while nebulized glucocorticoid treatment had no effect on the growth and development (P>0.05). Compared with the children with growth retardation, the children with normal development had significantly higher levels of serum phosphorus and insulin-like growth factor-1 (P<0.05).

Conclusions

Glucocorticoid therapy can adversely affect long-term growth and development in children with bronchiolitis.

细支气管炎是发达国家2岁及以下儿童住院的主要原因，预计在全球72个主要国家中每年导致5岁以下2 080万人发病，180万人入院治疗和超过4万人死亡^［1］，给患儿家庭及社会带来极大的健康和经济负担。据报道，33%的西班牙新生儿会在出生后1年内罹患细支气管炎，且该病在美国每年就导致约17.3亿美元的治疗开销^［2-3］。糖皮质激素，如布地奈德、二丙酸倍氯米松、泼尼松等作为抗炎药物有利于减轻气道阻塞，因而常用于气道炎症性疾病的治疗^［4］。但对于单纯性细支气管炎的糖皮质激素治疗仍存在许多争议，许多指南及研究指出糖皮质激素并未给细支气管炎患儿带来足够的短期获益，因而不推荐使用糖皮质激素^［5-6］。但据报道，仍有60%的细支气管炎患儿在入院期间接受了糖皮质激素治疗^［7］。幼儿的糖皮质激素使用往往带来生长抑制、下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制和骨量流失等问题，哮喘患儿长期使用糖皮质激素已被证实会给患儿生长发育带来永久性的不利影响，但细支气管炎患儿的糖皮质激素使用对生长发育的影响仍不明确^［8-9］。因此，明确糖皮质激素对细支气管炎患儿的长期影响有利于指导临床医生的合理用药；并且为细支气管炎的临床治疗提供客观的循证学证据。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

回顾性选取2017年2月至2018年3月于我院经糖皮质激素治疗的细支气管炎患儿143例为研究对象。纳入标准：（1）入院时年龄≤1岁；（2）出院时间>3年；（3）符合美国儿科协会对儿童细支气管炎的诊断标准，即呼吸急促、咳嗽、氧饱和分压下降、肋间或肋下肌肉收缩、肺广泛性啰音^［10］；（4）入院期间行糖皮质激素治疗且时间≥21 d；（5）病史、病历资料完整；（6）经患儿家属同意参与本研究。

排除标准：（1）依从性差，不能配合完成检查；（2）合并先天畸形、胃肠道疾病、慢性肾脏病、免疫性疾病等严重影响生长发育的疾病；（3）合并变应性支气管肺曲菌病、哮喘、过敏性肺炎等肺部疾病；（4）因其他原因有糖皮质激素类药物用药史。

1.2. 研究方法

回顾性收集纳入研究受试者既往病史资料，包括入院时性别、身高、体重等一般资料；病程、治疗方案等病史资料。召集自愿参与研究的患儿，采集其治疗后3年身高、体重等体格参数（要求受试者脱鞋并着单衣，体重精确到0.1 kg，身高精确到0.1 cm）。测试受试者血液指标，包括血清游离磷水平、胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）和骨钙素（osteocalcin，OC）水平。

使用Z评分对儿童生长发育情况进行评估 ^［11］。使用WHO Anthroplus软件分别计算各受试儿童的年龄别体重Z评分（weight for age Z score，WAZ）、年龄别身高Z评分（height for age Z score，HAZ）和身高别体重Z评分（weight for height Z score，WHZ）。对结果进行评分，评分结果被5个分值（-2、-1、0、1、2）分为6个区间，其中WAZ得分<-2为低体重；WHZ得分>2为肥胖，得分<-2为消瘦；HAZ得分<-2为发育迟缓。

1.3. 统计学分析

使用GraphPad Prism 8.0.1软件对数据进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（ $\overline{x}\pm s$ ）表示，两组间比较采用两样本t检验。计数资料采用例数和百分率（%）表示，组间比较采用 ${\chi }^{\mathrm{2}}$ 检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 一般资料

共纳入受试者143例，其中男83例（58.0%），女60例（42.0%），所有男性患儿平均身高（91±17）cm，平均体重（15.8±2.1）kg；所有女性患儿平均身高（88±20）cm，平均体重（15.1±2.1）kg。男性患儿首次入院的平均身高为（69±8）cm，平均体重为（8.1±1.3）kg；女性患儿首次入院的平均身高为（67±8）cm，平均体重为（7.8±1.0）kg，上述一般资料在不同性别患儿间比较差异均无统计学意义（P>0.05）。

所有患儿首次入院年龄在3~12月龄，平均年龄为（6±3）月龄；受试者糖皮质激素类药物使用疗程在21~37 d，平均糖皮质激素类药物使用疗程为（30±8）d；87例（60.8%）受试者在住院期间接受局部糖皮质激素（如布地奈德）雾化吸入，所有受试者都接受口服全身给药（甲泼尼龙、泼尼松），且家庭用药的主要方式为口服给药。

2.2. 受试者生长发育状况

对受试者入组前后进行Z评分，HAZ得分<-2作为评判患儿生长发育迟缓的指标，治疗后生长发育迟缓患儿比例显著高于治疗前（P<0.01）。将受试者按照糖皮质激素使用时间分为两组，使用时间≥29 d的生长发育迟缓患儿比例高于使用时间<29 d患儿，但差异无统计学意义（P>0.05），而肥胖患儿的比例显著增加（P<0.05）。将受试者按照是否进行雾化吸入分为两组，雾化吸入治疗对患儿生长发育并无显著性影响（P>0.05）。见表1~3。

表1.

治疗前后Z评分比较 ［n=143，例（%）］

组别	低体重 (WAZ<-2)	生长迟缓 (HAZ<-2)	肥胖 (WHZ>2)
治疗前	4(2.8)	9(6.3)	10(7.1)
治疗后	6(4.2)	42(29.4)	51(35.7)
${\chi }^2$ 值	0.414	25.992	35.015
P值	0.520	0.001	0.001

注：［WAZ］年龄别体重Z评分；［HAZ］年龄别身高Z评分；［WHZ］身高别体重Z评分。

表3.

雾化吸入对Z评分的影响 ［例（%）］

组别	n	低体重 (WAZ<-2)	生长迟缓 (HAZ<-2)	肥胖 (WHZ>2)
无雾化	56	3(5)	18(32)	21(38)
雾化	87	3(3)	24(28)	30(34)
${\chi }^2$ 值		0.309	0.341	0.368
P值		0.579	0.559	0.713

注：［WAZ］年龄别体重Z评分；［HAZ］年龄别身高Z评分；［WHZ］身高别体重Z评分。

表2.

糖皮质激素使用时间对Z评分的影响 ［例（%）］

组别	n	低体重 (WAZ<-2)	生长迟缓 (HAZ<-2)	肥胖 (WHZ>2)
<29 d	65	3(5)	14(22)	16(25)
≥29 d	78	3(4)	28(36)	35(45)
${\chi }^2$ 值		0.052	3.524	6.340
P值		0.819	0.060	0.019

注：［WAZ］年龄别体重Z评分；［HAZ］年龄别身高Z评分；［WHZ］身高别体重Z评分。

2.3. 血液指标检测

将治疗后受试者按照是否生长发育迟缓分为正常组和发育迟缓组，检测两组血清相关指标水平。结果发现发育迟缓组患儿血清IGF-1和血清磷水平显著低于正常组（P<0.05）。而两组间的血清OC水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4.

生长发育迟缓的血清学检测 （ $\overline{x}\pm s$ ）

组别	n	胰岛素样生长因子1 (ng/L)	骨钙素 (μg/L)	血清磷 (mg/L)
正常组	101	324±67	44±9	34±7
发育迟缓组	42	280±57	39±10	21±5
t值		1.940	1.976	2.225
P值		0.049	0.321	0.024

3. 讨论

细支气管炎是2岁以下新生儿最常见的呼吸道急性感染。最常见的病因为呼吸道合胞病毒感染，症状包括流鼻涕、低热和咳嗽等，并且会导致患儿呼吸急促、烦躁和喘息^［12］。由于细支气管炎发病率高，其仍是全球临床疾病和经济负担的主要原因^［1-2］。糖皮质激素等作为抗炎药物通过呼吸道发挥舒张气管和减少纤维化的作用减轻气道阻塞，因而常常用于呼吸系统炎症性疾病治疗。但大部分指南仍不推荐糖皮质激素治疗单纯性细支气管炎，尤其是全身糖皮质激素使用^［4］。糖皮质激素在缓解症状方面具有部分疗效，据报道仍有60%的患儿在住院及出院后接受糖皮质激素治疗^［7］。但儿童糖皮质激素使用的长期危害并不明确，这给临床儿童糖皮质激素的使用带来了潜在的风险^［8］。

糖皮质激素在哮喘患儿中的使用已被证实会给患儿生长发育带来永久性的危害，包括基线生长速度下降，骨量减少和肥胖率上升，一项长期跟踪试验证实，儿童哮喘的糖皮质激素使用会导致成年后无法长到完全身高^［13-14］。糖皮质激素被报道通过下调生长激素受体表达、抑制IGF-1生物活性、抑制胶原蛋白和肾上腺雄激素合成等影响生长^［14］。但是鲜有人研究糖皮质激素对细支气管炎患儿生长发育的影响。

从遵循受试者利益最大化出发，为避免给患者带来不必要的伤害和风险，本实验依据相关伦理要求，采取回顾性单臂方式进行研究。我们得出以下结论：出生后1年接受超过29 d糖皮质激素治疗的细支气管炎患儿有36%会出现生长发育迟缓，其主要表现在生长迟缓和肥胖两方面。糖皮质激素治疗时间是影响生长发育的重要因素。雾化吸入方式似乎对生长发育影响不大。并且因糖皮质激素使用导致的生长发育迟缓患儿表现出IGF-1和血清磷水平的降低。

身高发育迟缓是指身高低于同年龄、同性别人群一般平均身高2个及以上标准差的儿童。出生后2年内的身高发育迟缓通常是由于遗传性因素或体质性生长延迟所导致的，许多病理性原因也容易导致身材矮小^［15］。糖皮质激素的使用是儿童病理性生长发育迟缓最主要的原因之一，其被报道可通过抑制骨形成、氮贮留、干扰内源性生长激素分泌和抑制胶原形成等阻碍儿童正常生长发育^［16］。Z评分是WHO制定的以通过身高、体重和体重指数等人体测量参数来准确评估儿童生长发育的量表，其中HAZ得分<-2的儿童可被认为发育迟缓；WAZ得分<-2的儿童可被认为是低体重儿童；WHZ得分<-2的儿童可认为是消瘦，得分>2即为肥胖^［17］。在本研究结果中观察到，对于连续使用糖皮质激素治疗超过29 d的细支气管炎患儿，36%都观察到生长发育迟缓，这表明即使是短期的糖皮质激素使用也会给患儿带来长期的生长发育问题，这一结论有力证实了糖皮质激素在细支气管炎患儿中的长期危害，需要引起临床医生的注意。但这一现象也可能是由于疾病本身带来的干扰，细支气管炎也被报道会影响患儿的生长发育，因此需要进一步的验证^［18］。本研究还发现，儿童生长发育状况与糖皮质激素使用疗程密切相关，相较于短期糖皮质激素使用，疗程超过29 d的患儿具有更严重的生长发育迟缓现象，这一结果可以佐证患儿生长发育的糖皮质激素影响假说。

糖皮质激素会影响脂质代谢导致异常脂肪沉积，使得脂肪堆积在面部和背颈区域，形成糖皮质激素样特殊面容。据报道，每天10~30 mg的泼尼松等价物短期治疗（<3个月）就与15%~40%的脂肪代谢特征相关。如果糖皮质激素使用时间长于3个月，这一数值将上升到32%~83%。并且这一症状可能导致长期危害，而且具有时间相关性^［19］。并且，即使是极低剂量的糖皮质激素使用也可能带来此种不良反应。Fardet等^［20］的一项研究指出，每天5 mg极低剂量的泼尼松也与脂肪堆积征相关。即使经糖皮质激素治疗短至21 d，也可能导致患儿高肥胖率的发生，而且相较于以往的报道，患儿脂肪堆积现象似乎更为严峻，这可以通过低龄是药源性肥胖的重要危险因素来进行解释。

OC是一种成骨细胞衍生的骨转换标志物，最近有研究表明其与葡萄糖代谢、糖皮质激素作用和心血管风险有关^［21］。糖皮质激素在骨中会损害成骨细胞功能，从而降低OC的合成，进而引起机体胰岛素抵抗，并最终导致患儿的生长发育迟滞，这一假说已在原发性肾病患者中得到证实^［22］。已有研究调查吸入类固醇对骨代谢的影响，表明在糖皮质激素治疗的4个月内，骨形成标志物血清OC下降了20%，而I型前胶原羧基末端前肽的表达下降了21%，糖皮质激素组的血清OC和I型前胶原羧基末端前肽水平相较于色氨酸组降低，且都具有显著性差异^［23］。本研究结果与之类似，相较于未出现生长发育迟缓的患儿，生长发育迟缓组具有更低的血清OC水平，但差异无统计学意义。可能与OC的负反馈调节机制有关，这一调节能力可能可以解释同样接受糖皮质激素治疗的患者为何具有不一样的生长发育结果，即在生长发育正常的患儿中，可能具有较为敏感的OC负反馈调节能力。

磷酸盐是机体内含量最为丰富的无机盐之一，85%（质量分数）的磷酸盐以羟基磷灰石的形式存在于牙齿和骨骼中。无机磷是细胞外基质矿化过程中形成羟基磷灰石所需的两种主要离子成分之一，维持生理磷酸盐平衡对于骨骼健康具有至关重要的生物学作用^［24］。糖皮质激素被报道通过抑制磷离子的转运进而降低血清磷浓度，沙丁胺醇和氨茶碱已被证实会导致低磷血症^［25］。糖皮质激素通过抑制血清磷水平从而发挥长期的骨生长抑制作用，进而对小儿生长发育产生不良影响。本研究证实了这一结果，生长发育正常患儿的血清磷水平显著高于生长发育迟缓患儿的血清磷水平，这表明血清磷缺乏可能是糖皮质激素抑制患儿生长发育的一个重要机制。

IGF-1也称为生长调节素C，是一种分子结构与胰岛素相似的激素，可促进骨骼肌、软骨、骨、神经、皮肤和肺细胞等靶细胞的增长和DNA合成，在新生儿生长发育中起到极其重要的作用^［26］。糖皮质激素通过抑制IGF-1信号介导蛋白质分解和合成抑制，并可能导致肌肉萎缩、骨质疏松症、生长发育迟缓。已有研究报道在服用泼尼松龙后导致IGF-1活性相对降低约28%^［27］。本研究观察到生长发育迟缓患者IGF-1血清浓度相较于生长发育正常组更低，这可能是糖皮质激素影响生长发育的直接因素。

综上所述，糖皮质激素治疗单纯性细支气管炎会对患儿生长发育造成长期不良影响。糖皮质激素使用会增加患儿的生长发育迟缓风险，并且可能会引起肥胖问题。糖皮质激素的使用时间是导致生长发育迟缓的直接因素，并且生长发育迟缓与是否使用雾化吸入糖皮质激素无关。生长发育迟缓患者表现出IGF-1和血清磷水平的降低，这可能是糖皮质激素阻滞患儿生长发育的直接原因。因此，临床上应该重视单纯细支气管炎患儿的糖皮质激素使用问题，尽量避免无指征、超说明书的糖皮质激素使用。