糖皮质激素在川崎病治疗中的儿科专家共识

Abstract

川崎病（Kawasaki disease，KD）是5岁以下儿童常见后天获得性心脏病之一，是一种急性自限性血管炎。经过近60年的研究，静脉注射免疫球蛋白联合阿司匹林口服成为急性期KD预防冠状动脉瘤的一线治疗。但对于发生冠状动脉瘤高风险、静脉注射免疫球蛋白无反应、确诊冠状动脉瘤等KD患者，糖皮质激素（glucocorticoid，GC）、英夫利昔单抗及其他免疫抑制剂是可以选择的治疗药物。目前GC在KD治疗中的应用存在争议。该共识结合KD治疗的国内外最新的研究成果，邀请国内儿科专家充分讨论，对GC在KD中一线及二线治疗的适应证、剂量、用法等提出了推荐意见。

川崎病（Kawasaki disease，KD）急性期典型的临床表现包括发热、双侧非渗出性结膜炎、口唇及口腔黏膜改变、四肢末梢病变、皮疹和颈部淋巴结肿大；除引起冠状动脉扩张、冠状动脉瘤（coronary artery aneurysm，CAA）等冠状动脉损害外，还可导致心肌炎、瓣膜反流、川崎病休克综合征（Kawasaki disease shock syndrome，KDSS）、肺结节、关节炎、肝炎、尿道炎等疾病^［1］。现有的研究强烈提示KD是免疫介导、遗传相关、感染诱发及多系统受累的儿童心血管疾病^［2-3］。

全身免疫系统激活在KD急性期的发病机制中起重要作用。糖皮质激素（glucocorticoid，GC）抑制免疫反应，有很强的抗炎症作用。考虑到KD的发病机制，除静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）联合阿司匹林治疗外，我们有理由相信合理使用GC将有益于KD的治疗^［4］。1979年Kato等^［5］研究表明GC应用与CAA的风险增加有关。从那时起，GC在KD治疗中的应用被限制。然而，该研究使用GC治疗的患者数量较少，他们的方法学存在缺陷，分组存在偏倚，没有区分CAA高危及IVIG无反应的KD患者，因此其结论不准确。后来的多项研究提示与IVIG相比，KD急性期应用GC治疗可降低CAA的发生率，缩短临床症状的持续时间（发热、皮疹）、C-反应蛋白（C-reaction protein，CRP）和血红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等实验室参数恢复正常的时间及住院时间，而没有增加CAA或严重不良事件的发生率^［6-11］。

GC在临床广泛使用，主要用于抗炎、抗病毒、抗休克和免疫抑制，其应用涉及临床多种疾病，应用GC要非常谨慎。在治疗KD时按照“5R”原则正确、合理应用GC是提高其疗效、减少不良反应的关键；主要取决于准确的适应证和合理的种类及给药方案^［12］。2021版意大利儿科学会KD指南^［13］、2019版欧洲KD共识^［14］、2017版美国心脏协会KD诊断和治疗科学声明^［3］、2020版中国医师协会儿科医师分会风湿免疫学组制定的有关KD诊治的专家共识^［15］分别对GC在KD中的应用进行推荐，但是各共识/指南对GC治疗KD的适应证、剂量及使用方法仍有差异，以致国内不同医院间对于GC在KD中的临床应用存在不同，为规范GC在KD治疗中的应用，迫切需要组织国内儿科KD专家制定相关共识。

本共识将从免疫学机制、治疗目的、有效治疗剂量及最佳治疗时间、安全性等多个方面阐述GC在KD中的应用，以期为我国儿童KD的临床规范化管理提供有效参考资料，最终实现对KD患儿后遗症的有效预防，降低儿童KD心血管事件发生及死亡的风险。本共识对不同医院KD研究专家及儿科医生在GC治疗KD临床应用过程中发现的问题进行了细致详尽的讨论，并系统综述了国内外相关文献。本共识的使用人群包括所有儿童风湿免疫科及儿童心血管内科医生及全科医生。本共识适用于18岁以下各类初次及再次应用GC治疗KD的患儿。本共识已在国际实践指南注册平台注册（http://www.guidelines-registry.cn/），注册号为：IPGRP-2021CN183。

本共识通过KD、cutaneous mucous lymph node syndrome、GC、methylprednisolone、children等关键词检索英文文献，检索的数据库包括UpToDate、BMJ Clinical Evidence、美国国立指南文库（National Guideline Clearinghouse）、循证卫生保健图书馆（Joanna Briggs Institute Library）、Cochrane Library、PubMed等；通过川崎病、皮肤黏膜淋巴结综合征、糖皮质激素、甲泼尼龙、儿童等关键词检索中文文献，检索的数据库包括中国生物医学文献服务系统、中国知网、万方医学数据库等。所有文献检索截止于2021年7月30日。最终纳入文献56篇，包括指南3篇、专家共识及标准5篇、UpToDate 2篇、Meta 分析和系统评价7篇、随机对照试验5篇、观察性研究34篇。

本共识的制定遵循以下原则：（1）多中心专业人员参与，包括儿科专业医师、儿科心血管医师及循证医学等领域专家，并通过中国当代儿科杂志编委会组成的外部评审专家组评审；（2）采用证据推荐分级评估、制定与评价方法（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE），以GRADE手册为指导，根据文献或资料的证据强度级别（表1），确定某一临床问题在本共识中的推荐等级（表2）。

表1.

证据强度分级^［16］

证据级别	证据水平
高	非常确信真实的效应值接近效应估计值
中	对效应估计值有中等程度的信心：真实值有可能接近估计值，但仍存在二者大不相同的可能性
低	对效应估计值的确信程度有限：真实值可能与估计值大不相同
极低	对效应估计值几乎没有信心：真实值很可能与估计值大不相同

表2.

推荐级别标准^［16-17］

推荐级别	内容
强推荐	临床普遍认可且有治愈病例支持的有效治疗
弱推荐	有效性及实用性存在矛盾的治疗

1. GC治疗KD的作用机制

GC已广泛应用于治疗血管炎，效果显著。KD是急性全身中小血管炎症，可累及多个脏器，不同时期KD的血管炎表现不同，早期以血管中膜水肿为主，炎症细胞逐渐波及浸润血管全层，进而侵犯全身血管。血管内皮损伤是KD发病机制中的关键环节，KD急性期中性粒细胞、CD8⁺ T 淋巴细胞、单核巨噬细胞聚集于冠状动脉中膜，血管屏障破坏后释放细胞因子、黏附分子等弥散到血管壁，导致血管壁水肿、弹性纤维断裂、弹力层破坏，引起血管重构导致冠状动脉扩张或CAA^［18］。早在1984年Furusho等^［19］首次报道IVIG治疗之前，GC就被用作KD的初始治疗。GC调节炎症反应的作用机制是GC受体对多种信号通路的多效性作用的结果。在细胞内，皮质类固醇有两种作用方式。第一，基因组途径：类固醇受体复合体移动到细胞核，在那里它与GC应答DNA序列结合。由此产生的复合物招募共同激活或共同抑制蛋白，包括细胞因子、趋化因子、炎症酶和修饰染色质结构的黏附分子，从而促进或抑制基础转录复合物。通过这一基因组途径发挥抗炎作用，这是一种GC作用的缓慢模式。第二，非基因组途径：类固醇介导的细胞反应在几分钟内发生更快的影响。非基因组类固醇效应已被报道在不同的细胞过程，如跨膜电流、钙动员和磷酸化事件。例如，GC可以迅速干扰免疫激活中涉及的重要信号传导通路，包括丝裂原激活蛋白激酶和丝裂原激活蛋白-细胞外信号调节激酶信号通路，这对淋巴细胞激活和基质金属蛋白酶上调至关重要。其中许多分子通路参与了KD患者CAA的发病机制。对确切的作用机制的研究正在进行中，目前的理论认为KD发病涉及感染因子的免疫应答。GC可以减少炎症介质的转录，降低KD患者的发热和炎症水平，从而减少冠状动脉损害和未来心血管后遗症的发病率^［19-20］。

2. GC应用于KD的适应证

GC应用于KD的适应证包括：（1）IVIG无反应KD补救治疗；（2）炎性指标持续升高的合并CAA或外周血管瘤患儿；（3）KDSS；（4）KD合并巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）；（5）IVIG无反应高危患儿，包括：发病年龄小于0.5岁、炎症标志物水平较高、Kobayashi预警评分大于或等于5分的患儿（表3），或根据各医院IVIG高危预警评分判断为高危KD患儿^［21-22］。

表3.

高危川崎病的Kobayashi评分^［23］

指标	界值	评分
血钠水平	≤133 mmol/L	2
天冬氨酸氨基转移酶	≥100 IU/L	2
开始治疗时间	第4天或更早	2
中性粒细胞百分率	≥80%	2
C-反应蛋白	≥100 mg/L	1
血小板计数	≤300×109/L	1
年龄	≤12个月	1

3. GC应用于KD的适宜种类及方法

全身用GC常用药物包括内源性的可的松和氢化可的松，以及外源性的泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松和地塞米松。可的松和氢化可的松与人体内源性皮质激素功能相同，为短效制剂，同时具有GC和盐皮质激素活性，因此适用于生理性替代治疗。氢化可的松较可的松更适用于肝功能障碍患者。泼尼松等加强了抗炎作用，降低了水钠潴留，并且作用时间延长，为中效制剂，是治疗自身免疫性疾病的主要剂型。免疫抑制方面，冲击疗法多适用于自身免疫病，起到强效免疫抑制作用，同时尽量减少不良反应。甲泼尼龙是唯一可用于冲击疗法的药物。因为它与激素受体的结合率显著高于其他GC药物，约为泼尼松的23倍，起效时间很快。因此可以迅速抑制酶的活性，并使激素特异性受体达到饱和。且甲泼尼龙对于下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用弱，水溶性强易达到血浆高浓度，故可大剂量冲击，快速控制症状。外源性倍他米松和地塞米松抗炎作用更强，可进一步降低水钠潴留，为长效制剂，只适合短期使用，因此不适用于治疗慢性的自身免疫性疾病^［18］。故KD患者GC治疗的种类和方法为甲泼尼龙静脉冲击治疗后口服泼尼松序贯治疗^{［11，19］}。

4. GC应用于KD的剂量和疗程

4.1. 预警评分为IVIG无反应型KD或炎性指标持续升高的合并CAA或外周血管瘤患儿的一线治疗

推荐意见：泼尼松［1~2 mg∕(kg·d)，晨顿服，总剂量<60 mg/d］或甲泼尼龙［1~2 mg∕(kg·d)，静脉滴注，每日1~2次］，待体温和CRP正常后开始减量，在15 d内逐步减停［1~2 mg∕(kg·d)，5 d；0.5~1 mg/(kg·d)，5 d；0.25~0.5 mg/(kg·d)，5 d］^［24-29］（高质量证据，强推荐）。

国外研究推荐泼尼松龙的使用剂量为1~2 mg∕(kg·d)，甲泼尼龙的剂量为2 mg∕(kg·d)或10~30 mg∕(kg·d)］^{［25-26，29］}。国内研究报道甲泼尼龙使用剂量为1~7.5 mg∕(kg·d)^［9，28］。泼尼松龙是泼尼松的代谢产物，肝脏负担较小，适合肝脏损害患者^［27-32］，其规格及用量同泼尼松，但价格高于泼尼松且难获得，故推荐泼尼松。

4.2. IVIG无反应型KD的二线治疗

可选用第2剂输注IVIG或IVIG联合泼尼松（甲泼尼龙）（高质量证据，强推荐）。

推荐剂量：泼尼松［1~2 mg∕(kg·d)，晨顿服，总剂量<60 mg/d］或甲泼尼龙［1~2 mg∕(kg·d)，静脉滴注，每日1~2次］，待体温和CRP正常后开始减量，在15 d内逐步减停［1~2 mg∕(kg·d)，5 d；0.5~1 mg/(kg·d)，5 d；0.25~0.5 mg/(kg·d)，5 d］（高质量证据，强推荐）。

日本循环学会/日本心脏外科学会、美国心脏协会、意大利儿科学会及国内外KD专家一致推荐GC为IVIG无反应型KD的二线治疗方案之一^{［3，13-14，27，32-36］}。

4.3. KDSS的一线治疗

推荐剂量：甲泼尼龙10~30 mg∕(kg·d)，使用1~3 d，每次静脉输注时间为2~3 h，建议使用肝素抗凝［甲泼尼龙治疗开始前2 h同时使用肝素10 U/(kg·d)]，持续输注24 h，或使用低分子肝素钙抗凝，并行凝血、超声心动图和血压监测^{［34，37-38］}（中等质量证据，强推荐）。

KDSS确诊后尽早抗炎、纠正低蛋白血症及维持血流动力学稳定是治疗成功的关键。治疗包括原发病治疗、抗休克治疗及并发症治疗。原发病一线治疗是IVIG、阿司匹林及GC冲击治疗，在危重的情况下，英夫利昔单抗、阿那白滞素、环孢素或血浆置换也可选择^［39-42］。

4.4. KD合并MAS的一线治疗

推荐剂量：甲泼尼龙10~30 mg∕(kg·d)，连续应用3 d，每次静脉输注时间为2~3 h。序贯泼尼松口服［1~2 mg∕(kg·d)］，直至MAS完全控制缓解后逐渐减量停药^{［15，43-46］}（中质量证据，强推荐）。

GC是KD合并MAS患者治疗的基础，儿童风湿性疾病相关MAS诊断与治疗专家共识建议^{［15，47］}首选药物为静脉滴注大剂量甲泼尼龙15~30 mg/(kg·d)（总剂量<1 g/d），连续应用3~5 d，可根据疗效间隔3~5 d后重复使用，冲击结束后予泼尼松1~2 mg/(kg·d)分2次口服维持，并根据病情逐步减量^［48-49］。

4.5. 不推荐GC作为KD的常规一线治疗

不推荐单用甲泼尼龙或泼尼松作为KD的常规一线治疗（高质量证据，强推荐）。

早在1984年Furusho等^［19］首次报道使用IVIG治疗KD之前，GC就被单独用作KD的初始治疗，由于明显增加冠状动脉损害已被弃用。目前研究达成一致意见，单独选用GC作为KD一线治疗是不安全的，是禁忌的^［3］。

5. 不良反应的预防

在儿童KD使用GC的治疗过程中，应特别注意预防库欣综合征、感染、血栓、骨质疏松、股骨头无菌性坏死、糖尿病、高血压、激素性青光眼、白内障、心动过缓、继发性肾上腺皮质功能不全及生长迟缓等。对于骨质疏松的防治，建议在应用GC治疗期间，补充维生素D 600~800 U/d和钙剂1 000~1 200 mg/d^［18］。在大剂量甲泼尼龙冲击治疗前应充分除外各种感染，特别是结核、真菌、水痘等，密切观察且做好血压、血糖等指标监测，及时发现有无上述并发症并积极处理。在应用GC的同时力争将不良反应降到最低的程度，以改善KD患儿的预后。

6. 注意事项

儿童KD应用GC更应严格掌握适应证和正确治疗方法。应根据年龄、体重（体表面积更佳）、疾病严重程度和患儿对治疗的反应确定治疗方案。更应密切观察不良反应，以避免或降低GC对患儿生长发育的影响。

（1）禁用：对GC类药物过敏、癫痫、骨折、未能控制的感染（如水痘、真菌感染）、活动性肺结核等。

（2）慎用：库欣综合征、重症肌无力、高血压、糖尿病、肠道疾病或慢性营养不良、感染性疾病等必须与有效的抗生素合用。

（3）其他注意事项：①防止交叉过敏，对某一种GC类药物过敏者也可能对其他GC过敏。②使用GC时，可采用低钠高钾高蛋白饮食，补充钙剂和维生素D，加服预防消化性溃疡及出血等不良反应的药物。③如有感染，应同时应用抗生素以防感染扩散及加重。④应注意GC和其他药物之间的相互作用，例如：GC与排钾利尿药（如噻嗪类或袢利尿剂类）合用时，可以造成过度失钾；GC和非甾体类消炎药物合用时，消化道出血和溃疡的发生率增加^{［18，20，24，50-52］}。

另外，对IVIG无反应型或抵抗型的KD患儿应高度警惕，早期识别，并及时予静脉甲泼尼龙等抗炎治疗。Rahmati等^［53］研究显示，MyD88、KREMEN1、TLR5、ALPK1、IRAK4、PFKFB3、HK3、CREB、CR1、SLC2A14、FPR1、hsa-miR-575、hsa-miR-483-5p、hsa-miR-4271和hsa-miR-4327与KD的发病机制有关，这些基因和miRNAs可作为KD的生物标记及治疗靶点。部分基因已被证实与IVIG抵抗有关，对IVIG抵抗的KD患儿需要提供额外的抗炎症药物，以减少冠状动脉损害的发生^［54-56］。

7. 结语

本共识通过参考近半个世纪KD国内外的研究成果，同时结合我国几十位儿科KD专家的治疗经验，为我国儿科KD治疗过程中合理使用GC制定了规范方案，以促进KD患儿的康复和降低CAA的发生率。由于KD的发病机制仍未完全清楚，GC治疗KD的方案仍需不断研究和改进，尽可能适合我国的国情。未来将根据最新的国内外指南及研究进展，对本共识提出的GC治疗KD的推荐意见予以更新，并对GC治疗KD的其他并发症，如心肌炎、急性炎症反应综合征、自身免疫性脑炎等疾病的剂量、疗程等予以补充、完善。

执笔人 ： 杜忠东 （ 首都医科大学附属北京儿童医院心内科 ）、 张维华 （ 陕西省咸阳市儿童医院心血管内科 ）、 杨晓东 （ 上海交通大学附属儿童医院心内科 ）、 沈捷 （ 上海儿童医学中心心内科 ）、 吕海涛 （ 苏州儿童医院心内科 ）、 吕铁伟 （ 重庆医科大学附属儿童医院心内科 ）、 焦富勇 （ 陕西省人民医院儿童病院感染科 ）

编写专家委员会（排名不分先后）：重庆医科大学附属儿童医院（吕铁伟、孙慧超）、福建省立医院（杨芳、王晓莉）、福建医科大学附属第一医院（刘婧）、福建医科大学附属龙岩第一医院（吴浩峰）、广州市妇女儿童医疗中心（张丽、李伟）、湖南省儿童医院（陈智）、兰州大学第一医院（李宇宁）、兰州大学第二医院（董湘玉）、吉林大学第一医院（孙景辉、张圳）、江西省儿童医院（段君凯）、嘉兴市第二医院（滕懿群）、空军军医大学西京医院（孙新、钱新宏）、南京医科大学附属儿童医院（杨世伟、陈金龙）、宁夏医科大学总医院（马金海）、四川省妇幼保健院/四川省妇女儿童医院（王献民）、四川省医学科学院/四川省人民医院（彭茜）、四川大学华西第二医院（李莉）、山东省烟台市烟台山医院（李海燕、王经纬）、首都医科大学附属北京儿童医院（杜忠东）、山东第一医科大学附属省立医院（韩波）、上海儿童医学中心（沈捷）、上海交通大学附属儿童医院（杨晓东、谢利剑、肖婷婷）、上海交通大学医学院附属新华医院（赵鹏军）、苏州儿童医院（吕海涛、孙凌）、深圳市宝安区妇幼保健院（杨丽）、陕西省咸阳市儿童医院（张维华）、陕西省合阳县医院（许浩田）、陕西省川崎病诊疗中心/陕西省人民医院儿童病院（严晓华、穆志龙、白涛敏、卫丽、焦富勇）、陕西中医药大学第二附属医院（石曌玲）、台北医学大学双和医院（谢凯生）、台湾高雄长庚医院（郭和昌）、西安交通大学附属西安儿童医院（王垒、王娟莉、行海舰）、西安医学院（王嘉乐）、西南医科大学附属医院（沈兴）、西北大学附属神木医院（刘永林、刘娟、马军峰）、延安大学附属医院（刘世平、高春燕）、中国医科大学附属盛京医院（王虹）、《中国当代儿科杂志》编辑部（邓芳明）

利益冲突声明

本共识由小组内成员自行完成，未接受赞助；小组内成员间不存在任何利益冲突。