不同维持剂量枸橼酸咖啡因对辅助通气早产儿的疗效评估：一项初步多中心研究

Abstract

目的

探讨需要辅助通气和枸橼酸咖啡因治疗的早产儿枸橼酸咖啡因的最佳维持剂量。

方法

回顾性收集2019年1月1日至2019年12月31日江苏省30家三级医院新生儿重症监护病房中需要辅助通气和枸橼酸咖啡因治疗的早产儿566例（胎龄≤34周）的临床资料。依据生后24 h内给予枸橼酸咖啡因负荷剂量20 mg/kg后接受高（每日10 mg/kg）或低（每日5 mg/kg）维持剂量治疗将早产儿分为高剂量组（n=405）和低剂量组（n=161）。对两组早产儿咖啡因应用期间有创/无创通气相关数据进行比较分析。

结果

与低剂量组比较，高剂量组早产儿辅助通气时对高浓度氧的需求明显降低（P<0.05），无创通气撤除后的吸氧总时间及住院期间总吸氧时间均显著缩短（P<0.01），再次无创通气的比例明显降低（P<0.01），肺表面活性物质及吸入性布地奈德的使用率均显著减少（P<0.05），呼吸暂停及BPD的发生率显著降低（P<0.01），但早产儿喂养不耐受的发生率明显上升（P=0.032）。两组在体重变化、早产儿视网膜病变发生率、脑室内出血发生率、坏死性小肠结肠炎发生率、病死率、咖啡因应用时间等方面比较差异无统计学意义（P>0.05）。

结论

初步多中心研究表明高维持剂量枸橼酸咖啡因（每日10 mg/kg）对治疗我国早产儿人群总体是有益的，并未增加常见不良反应的发生。而对于喂养不耐受的风险，还需要进一步的论证分析，以尽可能排除混杂因素的干扰。

近年来，随着高龄产妇增多和辅助生殖技术提高，小胎龄的早产儿越来越常见。由于早产儿肺发育不成熟，许多新生儿存在呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）和支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD），从而需要辅助通气治疗^［1-3］。长期辅助通气与一些短期和远期并发症（如气压伤和肺不张、气漏综合征、肺炎、神经发育障碍和慢性肺病）的发生密切相关^［4-5］。因此，如何降低呼吸系统疾病发生率，进而降低机械通气的应用比例，是新生儿医师面临的重要课题。

国外许多证据已经表明咖啡因对早产儿呼吸支持的有益作用^［6-7］。自2015年以来，咖啡因也已逐渐应用于我国各级新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）。然而至今，我国各地应用方法多种多样，应用经验尚缺乏系统总结。尤其关于应用剂量方面，虽然高维持剂量的咖啡因治疗能更有效地降低及减少纠正胎龄36周时早产儿的呼吸暂停率、拔管失败率及BPD的发生^［8］，但高剂量也增加了对早产儿心血管及血流动力学的影响；而且对我国早产儿而言，最佳维持剂量仍未确定，尚需更大样本的高-低剂量对照试验以确定最佳有效维持剂量。鉴于此，本研究对江苏省13个地级市的30家NICU进行了回顾性多中心对照研究，希望能为枸橼酸咖啡因合理维持剂量的确定提供有说服力的依据。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

回顾性收集2019年1月1日至12月31日江苏省13个地级市的30家三级医院NICU中需要辅助通气和枸橼酸咖啡因治疗的早产儿的临床资料。排除标准：（1）患严重先天畸形、遗传性代谢疾病新生儿；（2）胎龄>34周、入院年龄>24 h或在出生后24 h内放弃治疗和出院的新生儿；（3）每日使用其他剂量枸橼酸咖啡因（除5 mg/kg或10 mg/kg外）进行维持治疗的新生儿、入院24 h后才使用枸橼酸咖啡因的新生儿或住院期间未使用辅助通气（无创或有创）的新生儿。

1.2. 诊断标准

BPD诊断标准：定义为纠正胎龄36周时对氧气和/或压力的需求^［9-10］。RDS诊断标准：定义符合2019年欧洲呼吸窘迫综合征管理共识指南（European consensus guidelines on the management of respiratory distress syndrome，ECGMRDS）^［8］。早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）诊断标准：根据国际早产儿视网膜病变分类委员会发表的论文定义和分类^［11］。脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）诊断标准：根据Papile等^［12］和Volpe等^［13］文献对IVH进行定义和分类。新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）诊断标准：NEC根据Bell分期进行定义和分类^［14］。原发性呼吸暂停诊断标准如下：呼吸暂停时间>20 s，伴有心率下降（<100次/min）或出现青紫、氧饱和度降低和肌张力低下^［15］。

本回顾性研究已获得南京医科大学附属儿童医院医学伦理委员会的批准（202004037-1）。

1.3. 临床数据及收集

数据来源于江苏省早产儿呼吸衰竭协作组数据库平台（www.yiducloud.com.cn/research/index.html）。（1）所有纳入对象均为生后24 h内入院。入院后，由两名新生儿医师收集临床数据，并由第3人检查核对。临床数据包括：母亲年龄、出生体重、胎龄、入院年龄、性别、5 min Apgar评分、新生儿急性生理学围生期补充评分（score for neonatal acute physiology perinatal extension，SNAPPE-Ⅱ）^［16］、临床诊断、呼吸支持、结局等。SNAPPE-Ⅱ在出生后12 h内进行评分。治疗中，由高年资主治及以上职称医师决定拔管时间、有创通气的使用及经鼻持续气道正压通气（nasal continuous positive airway pressure，nCPAP）、经鼻间歇正压通气（nasal intermittent positive pressure ventilation，nIPPV）、经鼻高流量通气（high-flow nasal cannula，HFNC）和经鼻无创高频振荡通气（noninvasive high frequency oscillatory ventilation，nHFOV）的应用。

（2）表面活性物质的使用根据2019年ECGMRDS指南^［8］。有创机械通气指征由高年资主治及以上职称医师使用两种标准进行评估^［17］。①绝对适应证，在这种适应证中，以下任何1种情况都需要有创通气：持续性呼吸暂停；动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO₂）>60 mm Hg伴持续性酸中毒；动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO₂）<50~60 mm Hg，吸入氧浓度>60%~70%。②相对适应证，其中有创通气可考虑用于以下任何1种情况：间歇性呼吸暂停，对药物治疗无效；严重呼吸困难；血气分析急剧恶化，PaCO₂升高，PaO₂降低。

1.4. 咖啡因的应用

（1）关于咖啡因的剂量，2019年ECGMRDS建议将20 mg/kg作为负荷剂量，然后每天应用5~10 mg/kg用于维持^［8］。据此，不同的NICU根据自身的用药经验，在指南的规定内采用不同的维持剂量，范围为5~10 mg/kg。为了便于比较和突出差异，在进行数据分析时，将新生儿分为最高维持剂量组（每日10 mg/kg）和最低维持剂量组（每日5 mg/kg）。因此，每日使用6~9 mg/kg维持剂量的新生儿均被排除在外。

（2）应用的枸橼酸咖啡因含量为20 mg/mL，其中咖啡因的含量为10 mg/mL（意大利Chiesi公司）。在出生后24 h内，通过静脉注射给所有早产儿20 mg/kg的负荷量。随后，高剂量组的维持剂量为10 mg/kg（每天1次），低剂量组的维持剂量为5 mg/kg（每天1次），均为每24 h给药1次，给药方法采用静脉注射或口服。如果纠正胎龄34周后连续5 d未发生呼吸暂停，则停止应用咖啡因。

1.5. 统计学分析

使用SPSS 13.0和MedCalc 15.0软件对数据进行统计学分析。服从正态分布计量资料以均数±标准差（ $\overline{x}\pm s$ ）表示，两组间比较采用t检验或t'检验；偏态分布计量资料以中位数（范围）表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以例数或百分率（%）表示，两组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 基线数据分析

2019年1月1日至12月31日江苏省13个地级市的30家三级医院NICU中需要辅助通气和枸橼酸咖啡因治疗的早产儿共有1 721例，根据排除标准进行筛选，其中胎龄>34周者872例，严重先天畸形27例，遗传性代谢病5例，每日使用其他剂量枸橼酸咖啡因（除5 mg/kg或10 mg/kg外）维持者126例，入院年龄>24 h者93例，生后24 h内放弃治疗者32例。最终566例新生儿纳入本研究，高剂量组405例，低剂量组161例。两组早产儿基线数据比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1.

两组间基线资料比较

项目	高剂量组(n=405)	低剂量组(n=161)	${\chi }^2$ /t/Z值	P值
性别男 [例(%)]	237(58.5)	94(58.4)	0.001	0.977
出生体重 ( $\overline{x}\pm s$ , g)	1 379±372	1 359±320	-0.660	0.510
胎龄 ( $\overline{x}\pm s$ , 周)	29.8±1.9	29.8±1.8	-0.119	0.905
母亲年龄( $\overline{x}\pm s$ , 岁)	30.4±4.9	30.7±5.0	0.637	0.524
母亲多胎妊娠[例(%)]	95(23.5)	27(16.8)	3.046	0.081
母亲孕期疾病[例(%)]	237(58.5)	86(53.4)	1.224	0.269
怀孕方式 [例(%)]
人工授精	67(16.5)	20(12.4)	1.504	0.220
自然受孕	338(83.5)	141(87.6)
分娩方式 [例(%)]
紧急剖宫产	101(24.9)	47(29.2)	4.799	0.091
选择剖宫产	132(32.6)	30(18.6)
顺产	172(42.5)	84(52.2)
产前激素应用 [例(%)]
足疗程	153(37.8)	76(47.2)	1.289	0.505
未足疗程	199(49.1)	58(36.0)
不详	53(13.1)	27(16.8)
胎儿窘迫* [例(%)]	19(5.6)	11(10.2)	2.772	0.096
复苏史 [例(%)]	166(41.0)	60(37.3)	0.665	0.415
5 min Apgar评分( $\overline{x}\pm s$ )	8.3±1.4	8.2±1.4	0.757	0.449
SNAPPE-Ⅱ[中位数(范围), 分]	8(0~70)	5(0~59)	1.597	0.110
患儿入院年龄[中位数(范围), h]	0.3(0.1~20.0)	0.4(0.1~22.0)	0.880	0.379
患儿肺部原发疾病 [例(%)]
RDS	325(80.2)	80(49.7)	1.493	0.222
肺炎	35(8.6)	45(28.0)
湿肺	1(0.2)	7(4.3)
其他	44(10.9)	29(18.0)

注：［SNAPPE-Ⅱ］新生儿急性生理学评分围产期补充；［RDS］呼吸窘迫综合征。^*胎儿窘迫已排除不详数据，高剂量组339例，低剂量组108例。

2.2. 咖啡因应用期间无创通气相关数据变化情况

高剂量组生后24 h内第1次无创通气人数为382例（94.3%），低剂量组为156例（96.9%），两组间生后24 h内第1次无创通气率比较差异无统计学意义（ ${\chi }^{\mathrm{2}}$ =1.620，P=0.203）。高剂量组的最小呼气末正压（minimum positive end expiratory pressure，PEEP_min）、最大呼气末正压（maximum positive end expiratory pressure，PEEP_max）和最大吸气峰压（maximum peak inspiratory pressure，PIP_max）水平高于低剂量组，最小吸入氧浓度（minimum fraction of inspiration O₂，FiO_2min）和最大吸入氧浓度（maximum fraction of inspiration O₂，FiO_2max）水平低于低剂量组（P<0.05）。关于血气，在无创通气开始时，两组PaO₂和PaCO₂差异均有统计学意义（P<0.05），但均在正常范围（PaCO₂<50 cm H₂O，PaO₂>50 cm H₂O）；在无创通气结束时，两组PaO₂和PaCO₂差异均无统计学意义（P>0.05）。在第2次无创通气的患者中，低剂量组比例显著高于高剂量组（P<0.05）。高剂量组无创通气撤机后吸氧时间显著短于低剂量组（P<0.05）。见表2。

表2.

咖啡因应用期间两组无创通气相关数据比较

项目	高剂量组 (n=382)	低剂量组 (n=156)	${\chi }^2$ /t/Z值	P值
无创通气主要原因 [例(%)]
RDS	279(73.0)	118(75.6)	5.559	0.351
呼吸暂停	20(5.2)	9(5.8)
肺炎	8(2.1)	5(3.2)
湿肺	2(0.5)	0(0.0)
其他	73(19.1)	24(15.4)
无创通气参数
PEEPmin ( $\overline{x}\pm s$ , cm H2O)	5.0±1.0	4.7±0.9	-2.765	0.006
PEEPmax ( $\overline{x}\pm s$ , cm H2O)	5.9±0.8	5.5±0.9	-3.304	0.001
PIPmin [中位数(范围), cm H2O]	15(5~30)	13(10~18)	-1.185	0.070
PIPmax [中位数(范围), cm H2O]	20(6~30)	15(12~23)	-2.188	0.029
FiO2min ( $\overline{x}\pm s$ , %)	24±4	28±9	4.402	<0.001
FiO2max ( $\overline{x}\pm s$ , %)	30±7	40±11	9.453	<0.001
无创通气开始时初次血气
pH ( $\overline{x}\pm s$ )	7.362±0.087	7.356±0.093	-0.486	0.627
PaCO2 ( $\overline{x}\pm s$ , cm H2O)	45±13	42±12	-2.080	0.038
PaO2 ( $\overline{x}\pm s$ , cm H2O)	69±27	87±37	4.265	<0.001
无创通气结束时末次血气
pH ( $\overline{x}\pm s$ )	7.38±0.06	7.35±0.06	1.235	0.230
PaCO2 ( $\overline{x}\pm s$ , cm H2O)	44±7	39±8	1.635	0.117
PaO2 ( $\overline{x}\pm s$ , cm H2O)	64±17	60±27	0.420	0.678
第2次无创通气 [例(%)]	68(17.8)	45(28.8)	8.144	0.004
无创通气总时间 [中位数(范围), h]	190(2~3 480)	182(4~1 632)	-0.363	0.717
撤除无创通气后吸氧总时间a [中位数(范围), h]	96(2~1 217)	272(24~1 056)	6.556	<0.001
无创通气期间呼吸暂停 [例(%)]	13(3.4)	9(5.8)	1.747	0.186
无创通气失败b [例(%)]	131(34.3)	58(37.2)	0.405	0.525

注：a示吸氧时间指撤除无创通气后箱式吸氧及头罩吸氧时间；b示失败指改为插管和有创通气。［RDS］呼吸窘迫综合征；［PEEP］呼气末正压；［PIP］吸气峰压；［FiO₂］吸入氧浓度；［PaCO₂］动脉血二氧化碳分压；［PaO₂］动脉血氧分压。

2.3. 咖啡因应用期间有创通气相关数据变化情况

两组之间无创通气失败率比较差异无统计学意义（P>0.05，表2）；高剂量组第1次有创通气154例（38.0%），低剂量组63例（39.1%），两组间第1次有创通气率比较差异无统计学意义（ ${\chi }^{\mathrm{2}}$ =0.060，P=0.807）。两组入院后开始第1次有创通气的时间比较差异无统计学意义（P>0.05）。高剂量组肺表面活性物质的使用率明显低于低剂量组（P<0.05）。此外，有创通气开始前两组血气参数差异无统计学意义（P>0.05），但在有创通气24 h后，高剂量组FiO₂和pH值显著低于低剂量组，PaCO₂高于低剂量组（P<0.05）。见表3。

表3.

咖啡因应用期间两组有创通气相关数据比较

项目	高剂量组 (n=154)	低剂量组 (n=63)	${\chi }^2$ /t/Z值	P值
入院后第1次有创通气开始时间a[中位数(范围), h]	1(0~600)	4(0~1 776)	0.768	0.442
有创通气前末次血气
FiO2 ( $\overline{x}\pm s$ , %)	36±11	42±14	-1.915	0.060
pH ( $\overline{x}\pm s$ )	7.35±0.08	7.33±0.06	0.609	0.556
PaCO2 ( $\overline{x}\pm s$ , cm H2O)	54±21	42±13	1.114	0.289
PaO2 ( $\overline{x}\pm s$ , cm H2O)	49±14	57±29	-0.675	0.514
有创通气24 h后血气
FiO2 ( $\overline{x}\pm s$ , %)	38±14	44±15	-2.044	0.044
pH ( $\overline{x}\pm s$ )	7.27±0.11	7.32±0.10	-2.229	0.028
PaCO2 ( $\overline{x}\pm s$ , cm H2O)	52±21	44±13	2.278	0.025
PaO2 [中位数(范围), cm H2O]	60.0(25.9~145.0)	70.7(13.0~336.0)	1.826	0.068
平均气道压 ( $\overline{x}\pm s$ , cm H2O)	12.3±3.7	11.9±1.6	0.490	0.627
有创通气结束时末次血气
pH ( $\overline{x}\pm s$ )	7.36±0.08	7.41±0.08	-2.867	0.006
PaCO2 ( $\overline{x}\pm s$ , cm H2O)	47±12	40±16	2.160	0.034
PaO2 ( $\overline{x}\pm s$ , cm H2O)	61±20	79±34	-2.458	0.018
平均气道压 ( $\overline{x}\pm s$ , cm H2O)	8.5±2.2	9.5±2.6	-1.028	0.315
第2次有创通气 [例(%)]	33(21.4)	12(19.0)	0.154	0.695
第3次有创通气b [例(%)]	5(15)	4(33)	0.859	0.354
常频/高频机械通气 [例(%)]
常频机械通气	129(83.8)	58(92.1)	2.584	0.108
高频机械通气	25(16.2)	5(7.9)
使用肺表面活性物质c [例(%)]	249(61.5)	116(72.0)	5.618	0.018
肺表面活性物质使用次数d [例(%)]
1剂	203(81.5)	102(87.9)	19.502	<0.001
2剂	37(14.9)	10(8.6)
3剂	7(2.8)	3(2.6)
>3剂	2(0.8)	1(0.9)
吸入性一氧化氮应用c [例(%)]	9(2.2)	0(0.0)	2.354	0.125

注：a示开始时间=有创通气开始时年龄–入院时年龄；b示以第2次有创通气人数为分母；c示以高剂量组405例，低剂量组161例为分母；d示以使用肺表面活性物质人数为分母。［FiO₂］吸入氧浓度；［PaCO₂］动脉血二氧化碳分压；［PaO₂］动脉血氧分压。

2.4. 临床结局

咖啡因的使用时间、体重变化，ROP、IVH>Ⅱ级、消化道出血、肺出血、NEC、重度BPD发生率和病死率在两组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。与低剂量组比较，住院期间总吸氧时间、呼吸暂停发生率、BPD发生率和吸入性布地奈德的使用率在高剂量组中显著缩短或降低（P<0.05）。高剂量组喂养不耐受的发生率显著高于低剂量组（P<0.05）。见表4。

表4.

两组临床结局比较

项目	高剂量组(n=405)	低剂量组(n=161)	${\chi }^2$ /t/Z值	P值
住院期间总吸氧时间 [中位数(范围), h]	17.0(1~288)	31.0(1~108)	-4.368	<0.001
ROP [例(%)]	27(6.7)	9(5.6)	0.224	0.636
IVH>II级 [例(%)]	11(2.7)	2(1.2)	0.555	0.456
消化道疾病 [例(%)]	77(19.0)	17(10.6)	5.944	0.015
喂养不耐受a	49(64)	6(35)	4.608	0.032
消化道出血a	4(5)	2(12)	0.207	0.649
NECa	24(31)	9(53)	2.898	0.089
住院期间发生呼吸暂停 [例(%)]	29(7.2)	72(44.7)	110.860	<0.001
咖啡因应用时间 [中位数(范围), h]	20.00(0.25~533.00)	20.00(1.00~70.00)	0.013	0.989
肺出血 [例(%)]	9(2.2)	7(4.3)	1.200	0.273
BPD [例(%)]	107(26.4)	70(43.5)	15.598	<0.001
重度BPDb	16(15.0)	4(5.7)	3.604	0.058
DART治疗应用 [例(%)]*	35(8.6)	13(8.1)	0.048	0.827
吸入性布地奈德应用 [例(%)]	60(14.8)	39(24.2)	7.067	0.008
死亡 [例(%)]#	32(7.9)	9(5.6)	0.916	0.339
有创通气开始时体重 ( $\overline{x}\pm s$ , g)	1.2±0.4	1.3±0.4	-0.994	0.323
有创通气结束时体重 ( $\overline{x}\pm s$ , g)	1.2±0.4	1.4±0.4	-1.400	0.167

注：［ROP］早产儿视网膜病变；［IVH］脑室内出血；［NEC］坏死性小肠结肠炎；［BPD］支气管肺发育不良。^*DART指地塞米松治疗BPD的方案^［18］；^#死亡指住院期间死亡及放弃治疗出院后死亡。a示以消化道疾病总人数为分母；b示以BPD人数为分母。

3. 讨论

咖啡因近些年来才在中国大陆推广，既往几十年氨茶碱为治疗早产儿呼吸暂停广泛使用的药物，由于氨茶碱对血流动力学影响较大，目前已逐步被咖啡因取代。作为腺苷受体拮抗剂，咖啡因是中枢呼吸活动的有效刺激物。国外大型随机对照试验表明，出生后10 d内应用咖啡因不会对临床结局和存活率产生不良影响^［19-20］，其积极应用是治疗早产儿呼吸暂停和避免拔管失败的有效方法^［21-22］。关于咖啡因剂量与血浆浓度关系的研究则进一步表明，随着药物剂量的增加，血浆药物浓度等比上升，早产儿每分通气量得以迅速提升^［23］。然而，不同维持剂量对我国早产儿人群安全性和有效性的影响如何，目前只有单中心、小样本的报道，如Wan等^［24］对接受有创通气胎龄小于30周的111例患儿进行研究，发现10 mg/kg维持量可以降低拔管失败率，并且不会增加不良反应的发生。Kou等^［25］对体重≤1 500 g且胎龄小于32周的56名早产儿进行相关研究，发现预防性应用咖啡因可以降低患儿炎症因子水平且减少BPD的发生，但总的来说目前国内尚缺少多中心的研究证据支持。

在进一步分析之前，我们进行了基线数据比较，显示高剂量组和低剂量组均衡可比、组间没有显著差异，尤其是在围生期窒息方面（包括胎儿窘迫、5 min Apgar评分、SNAPPE-Ⅱ和复苏史）。同样，关于无创通气的主要病因，显示原发性肺部疾病（包括RDS、呼吸暂停、肺炎和湿肺）构成比差异无统计学意义。关于入院时无创通气（指生后24 h内接受的无创通气）比例两组相似（94.3% vs 96.9%）。

在无创通气期间，与低剂量组相比，咖啡因10 mg/kg维持量不能缩短通气时间。这一结果与我国的文献报告基本一致^［24］，该文献报告高（10 mg/kg）和低（5 mg/kg）剂量组之间的nCPAP持续时间没有显著差异。另有研究同样表明，与低剂量咖啡因（每日5 mg/kg）维持治疗相比，高剂量咖啡因（20 mg/kg）维持治疗并不能缩短无创通气的应用时间^［26-27］。本研究显示，与低剂量组相比，高剂量组也并没有降低无创通气的失败率。相比之下，高剂量咖啡因确实显著降低了第2次无创通气率，降低了无创通气时FiO₂水平，缩短了住院期间的总吸氧时间和无创通气撤机后的吸氧时间。

在有创通气方面，高剂量组并未减少入院后机械通气总次数。此外，有创通气前和通气期间的大多数血气参数在两组之间没有差异。但是，本研究显示，在有创通气期间，高剂量咖啡因可以显著降低FiO₂水平。高剂量组可以明显减少肺表面活性物质的使用次数。就临床结局而言，本研究显示，高剂量咖啡因应用不会增加ROP、IVH、肺出血、NEC和死亡的风险。而且高剂量组显著降低或减少了BPD的发生率、吸入性布地奈德的使用率和呼吸暂停患者的数量。一项包含13项随机对照试验的荟萃分析^［28］评估了不同维持剂量咖啡因的疗效，结果表明，高剂量组（维持剂量为10~20 mg/kg）具有更高的呼吸机撤除成功率、有效治疗率（此处定义为治疗后72 h内成功拔管、每天呼吸暂停次数少于3次且呼吸节律无明显异常），同时拔管失败率，呼吸暂停频率、BPD发生率和呼吸暂停持续时间显著降低或缩短。上述咖啡因肺保护作用机制主要是通过对抗外周和中枢腺苷A1和A2受体从而兴奋呼吸系统^［28-29］。上述受体阻断可消除中枢神经系统中“髓质呼吸控制区”对呼吸腺苷能的抑制，阻止γ-氨基丁酸释放，增加神经兴奋性和呼吸驱动力^［29-30］。咖啡因还能增加中枢神经系统对血液中二氧化碳水平的敏感性，增加呼吸潮气量和每分通气量^［29-31］。另外，本研究还显示，高剂量组住院期间呼吸暂停人数明显减少，这可由咖啡因长半衰期的作用机制来解释。事实上，停止用药后咖啡因仍可在早产儿血浆中持续存在数天从而继续发挥药效^［32-33］，这也与咖啡因促进早期撤离机械通气的结果相一致。

值得注意的是，既往报道在不同剂量咖啡因治疗的比较中，消化道疾病发生情况在组间没有差异^［34-35］。然而，本研究结果显示，虽然NEC发生率没有体现差别，但高剂量组有较高的喂养不耐受发生率。关于这个疑点也有一些支持性的文献报道。Cox等^［36］进行了一项单中心回顾性研究，发现应用咖啡因与早产儿发生NEC之间存在潜在关联（615例新生儿中有45例发生NEC，35例受试者应用咖啡因，10例受试者未应用咖啡因）。Taha等^［37］对2 951名早产儿（1 986名早期应用咖啡因，965名晚期应用咖啡因）进行了相关前瞻性研究，发现早期使用（0~2 d）咖啡因与NEC风险增加相关（OR=1.41，95%CI：1.04~1.91）。造成肠道疾病发生率增加的原因尚不清楚，我们推测可能与咖啡因作用于早产儿肠道血流动力学有关，但这还缺少足够的证据。另外，本研究作为一项回顾性研究，一些混杂因素不可避免（如肠内喂养时间的差异和是否进行益生菌补充）。基于上述情况，我们计划在将来进行多中心前瞻性对照试验，以尽可能排除混杂因素的干扰，研究咖啡因对肠道喂养的影响。

总之，在无创和有创通气过程中，高剂量咖啡因可以减少高浓度氧气的需要。此外，无创通气撤除后吸氧总时间、住院期间总吸氧时间和第2次无创通气率在高剂量组显著缩短或降低。此外，肺表面活性物质的使用、呼吸暂停患者人数、BPD发生率和吸入性布地奈德的使用率在高剂量组中显著减少。而体重变化、ROP、IVH、肺出血、NEC、病死率在组间差异无统计学意义。然而，喂养不耐受的发生率在高剂量组明显增高。除了上述问题，我们还必须注意本研究的其他局限性。例如，既往的研究报道了咖啡因应用后血流动力学的改变。受回顾性研究特点的限制，部分类型的数据不完整，无法进行相关分析，尚需进一步前瞻性多中心研究论证。

利益冲突声明

所有作者声明无利益冲突。