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. 2022 Jan;43(1):35–40. [Article in Chinese] doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.01.008

不同家系遗传性蛋白C缺陷症12例临床表型和基因突变分析

Clinical phenotype and gene mutation analysis of 12 patients with hereditary protein C deficiency in different families

徐 琦煜 1, 杨 丽红 1, 谢 海啸 1, 金 艳慧 1, 李 小龙 1, 周 星星 1, 刘 媚娜 1, 王 明山 1,✉
Editor: 徐 茂强1
PMCID: PMC8980666  PMID: 35231991

Abstract

目的

探讨来自不同家系12例遗传性蛋白C（PC）缺陷症先证者的基因突变类型与临床特征。

方法

采用发色底物法检测血浆PC活性，酶联免疫吸附法检测PC抗原含量。采用PCR直接测序法分析先证者PROC基因9个外显子及其侧翼序列，对发现的疑似突变用反向（缺失突变用克隆）测序予以验证。

结果

12例先证者的PC活性均明显下降（18％～55％），其中10例先证者的PC抗原水平显著降低（13％～58％）。共发现11种PROC基因突变，其中c.383G>A（p.Gly128Asp）、c.997G>A（p.Ala291Thr）、c.1318C>T（p.Arg398Cys）和c.532G>C（p.Leu278Pro）4种杂合突变为首次发现；6种突变发生在丝氨酸蛋白酶结构域、4种发生在表皮生长因子同源区域（EGF）、1种突变在EGF和丝氨酸蛋白酶结构域之间的激活肽区域；缺失突变（p.Met364Trp fsX15和p.Lys192del）2种，其余为错义突变。有3例无亲缘关系的先证者检出p.Phe181Val和p.Arg189Trp纯合或杂合突变。所有基因突变可能来自先证者的父亲和（或）母亲，其中2个家系存在近亲婚配。先证者有9例出现静脉血栓形成、2例有不良妊娠表现、1例出现紫癜。

结论

PROC基因缺陷导致的PC缺陷症患者易发生静脉血栓形成，尤其当同时存在其他易栓因素时。

Keywords: PROC基因, 凝血因子PC缺陷症, 基因突变, 静脉血栓形成

蛋白C（PC）是由肝脏合成的一种维生素K依赖性糖蛋白，为机体PC/蛋白S（PS）抗凝系统中的重要组成部分，在钙离子和磷脂的参与下，PC被内皮细胞表面的凝血酶-血栓调节蛋白复合物激活成活化蛋白C（APC）[1]。APC具有抗凝、促纤溶和维持血管内皮屏障稳定性等功能[2]。PC缺乏患者的临床表现具有高度多样性，并且是深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症的高危人群[3]。遗传性PC缺陷症通常为常染色体显性遗传，是一种由编码蛋白C的基因（PROC）突变导致PC含量或（和）功能异常的遗传性疾病。本研究对12例来自不同家系遗传性PC缺陷症患者的PROC基因和临床表现进行分析，并探讨其分子发病机制与临床特征的关系。

病例与方法

1. 病例资料：先证者1，女，43岁，因“左下肢疼痛27 d”就诊，B超显示“左下肢DVT”，8岁开始四肢关节活动受限、疼痛，平时间断使用“丹参”和“布洛芬”，育龄期长期口服避孕药，父母为姨表近亲婚配，其弟弟10岁始有与先证者相同症状。先证者2，男，8岁，因紫癜待查入院，血细胞计数检查血小板数量无异常，凝血功能检查结果仅PC水平显著降低。先证者3，男，55岁，左下肢出现发绀伴疼痛，B超检查提示“左侧髂外DVT”，其父亲因“脑静脉窦血栓”而死亡。先证者4，女，32岁，不明原因停胎2次就诊。先证者5，男，25岁，左下肢疼痛1周，B超显示“左下肢DVT”。先证者6，女，39岁，因下肢疼痛伴头痛就诊，B超示“左下肢DVT”，头颅MRI显示颅内静脉窦血栓形成（CVST），同时患有系统性红斑狼疮（SLE），其父亲死于“脑静脉窦血栓形成”，哥哥因肺静脉栓塞而死亡。先证者7，女，27岁，不明原因停胎2次就诊。先证者8，男，53岁，因左下肢疼痛就诊，B超显示“左下肢DVT”，有长期吸烟史。先证者9，男，17岁，持续性头痛就诊，头颅CT血管造影显示CVST，有长期制动生活习惯。先证者10，男，28岁，因咳嗽，痰中带血就诊，胸部CT血管造影显示“肺栓塞”。先证者11，女，30岁，因突发左侧肢体无力伴四肢抽搐就诊，头颅MRI提示CVST（上矢状窦），其大舅和二舅分别有脑梗死病史和下肢DVT病史。先证者12，女，46岁，因头痛就诊，头颅CT显示CVST，父母为姑表近亲婚配。

150名正常对照为我院健康体检者，男81名，女69名，中位年龄32（18～60）岁。对照组经查均无肝肾功能疾病，无出血和血栓史，研究通过本院伦理委员会审查（2012-17）。

2. 标本采集：采集受试者外周静脉血2.7 ml于含0.109 mol/L枸橼酸钠抗凝管9∶1抗凝，3 000 r/min离心10 min。上清乏血小板血浆用于表型指标检测，2 h内检测完毕；下层血细胞用于提取基因组DNA，−40 °C冻存待检。基因组DNA提取试剂盒购自于北京天根生化科技有限公司，提取步骤按照说明书进行。

3. 凝血指标检测：在法国Stago STA-R全自动血凝仪上使用仪器配套试剂盒用发色底物法检测PC活性（PC∶A）和抗凝血酶活性（AT∶A）；凝固法检测蛋白S活性（PS∶A）。PC抗原（PC∶Ag）采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测，试剂盒购自温州长风生物技术有限公司。

4. DNA提取及PCR扩增：在ABI Thermal cycler 2720扩增仪上扩增PROC基因所有9个外显子及侧翼序列，所用引物序列及实验过程参照文献[4]。整个PCR反应体系为25 µl，包括2×Taq PCR MasterMix（购自北京天根生化科技有限公司）12.5 µl，去离子水7.5 µl，模板DNA 3 µl以及引物2 µl（正向引物和反向引物各1 µl）。反应条件：95 °C预变性5 min；95 °C变性30 s，根据不同引物分别以相应退火温度（58～64 °C）退火30 s，72 °C延伸30 s，共30个循环；最后72 °C延伸10 min；PCR扩增产物于4 °C保存。

5. DNA序列及分析：用GoldviewI做标志物，经1.5％琼脂糖凝胶电泳鉴定为阳性的PCR产物送上海派森诺生物科技股份有限公司进行纯化后直接测序。测序结果用Chromas软件与美国NCBI基因文库中的PROC基因序列进行比对，寻找基因突变位点。发现基因突变的序列则反向测序予以证实，疑似插入突变的序列则用克隆测序予以证实。对150名健康对照组人群相应的区域进行PCR扩增、测序，用于排除基因多态性。

6. pMD18-TTA克隆载体：将含有缺失突变的序列克隆入pMD18-TTA克隆载体中，分别对克隆入载体的单条染色体上的 PROC 基因序列进行测序。

结果

1. 血浆表型检测结果：所有先证者的PC∶A均呈不同程度降低，除先证者8、12的PC∶Ag正常外，其余10例PC∶Ag均呈同步下降。所有先证者的PS∶A、AT∶A均在正常范围内。12例先证者的PC水平及临床特征见表1。

表1. 12例遗传性蛋白C（PC）缺陷症先证者的PC活性（PC∶A）、PC抗原（PC∶Ag）水平及临床表现.

例号 性别 年龄（岁） PC∶A（％） PC∶Ag（％） 分型 临床表现 其他易栓诱因
1 女 43 20 13 Ⅰ型 下肢DVT 口服避孕药
2 男 8 18 58 Ⅰ型 紫癜 无
3 男 55 35 44 Ⅰ型 下肢DVT 高龄
4 女 32 46 50 Ⅰ型 复发性流产 妊娠
5 男 25 40 53 Ⅰ型 下肢DVT 无
6 女 39 35 45 Ⅰ型 下肢DVT、CVST SLE
7 女 27 55 53 Ⅰ型 复发性流产 妊娠
8 男 53 50 75 Ⅱ型 下肢DVT 吸烟
9 男 17 40 51 Ⅰ型 CVST 制动
10 男 28 23 57 Ⅰ型 肺栓塞 无
11 女 30 26 19 Ⅰ型 CVST 无
12 女 46 21 78 Ⅱ型 CVST 无
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注：DVT：深静脉血栓形成；CVST：颅内静脉窦血栓形成；SLE：系统性红斑狼疮。参考值：PC∶A 70％～130％，PC∶Ag 70％～140％

2. PROC基因突变特性：在12例遗传性PC缺陷症先证者中共发现11种类型的15个基因突变（表2、图1），其中c.383G>A（p.Gly128Asp）、c.997G>A（p.Ala291Thr）、c.1318C>T（p.Arg398Cys）和c.532G>C（p.Leu278Pro）4种突变为首次发现，150名健康对照者相同位点未发现上述突变，排除基因多态性的可能；11种基因突变中2种为缺失突变c.1212-1212delG（p.Met364Trp fsX15）和c.577-579delAAG（p.Lys192del），余9种均为错义突变；有6种突变发生在丝氨酸蛋白酶结构域、4种发生在EGF区域、1种突变在EGF和丝氨酸蛋白酶结构域之间的激活肽区域；各有3例先证者存在p.Phe181Val和p.Arg189Trp纯合或杂合突变，这两种突变在无亲缘关系的家系中重复出现。先证者1、12分别为p.Phe181Val和p.Arg189Trp纯合突变，先证者3、4、5、6、7、8、9分别为p.Leu278Pro、p.Met364Trp fsX15、p.Ala251Val、p.Ala291Thr、p.Arg398Cys、p.Arg189Trp和p.Ala178Pro杂合突变，先证者2、10、11分别为p.Gly128Asp和p.Arg189Trp、p.Lys192del和p.Phe181Val、p.Asp297His和p.Phe181Val双杂合突变；通过对家系成员分析，推测先证者的基因突变可能遗传自其父亲和（或）母亲，其中2个家系（先证者1、12）父母存在近亲婚配关系。

表2. 12例遗传性蛋白C缺陷症患者的PROC基因检测结果.

例号 核苷酸突变 氨基酸变化 外显子 功能区 突变类型
1 c.6128T>G p.Phe181Val 7 EGF 纯合
2 c.383G>A p.Gly128Asp 5 EGF 杂合
c.565C>T p.Arg189Trp 7 激活肽 杂合
3 c.833T>C p.Leu278Pro 9 丝氨酸蛋白酶结构域 杂合
4 c.1212-1212delG p.Met364Trp fsX15 9 丝氨酸蛋白酶结构域 杂合
5 c.752C>T p.Ala251Val 9 丝氨酸蛋白酶结构域 杂合
6 c.997G>A p.Ala291Thr 9 丝氨酸蛋白酶结构域 杂合
7 c.1318C>T p.Arg398Cys 9 丝氨酸蛋白酶结构域 杂合
8 c.565C>T p.Arg189Trp 7 激活肽 杂合
9 c.532G>C p.Ala178Pro 5 EGF 杂合
10 c.577-579delAAG p.Lys192del 7 EGF 杂合
c.541T>G p.Phe181Val 7 EGF 杂合
11 c.8478G>C p.Asp297His 9 丝氨酸蛋白酶结构域 杂合
c.6128T>G p.Phe181Val 7 EGF 杂合
12 c.565C>T p.Arg189Trp 7 激活肽 纯合
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注：EGF：表皮生长因子同源区域

图1. 12例遗传性蛋白C缺陷症患者PROC基因测序结果.

图1

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A：先证者1 PROC基因7号外显子c.6128T>G纯合突变；B、C：先证者2 PROC基因5号外显子c.383G>A和7号外显子c.565C>T杂合突变；D：先证者3 PROC基因9号外显子c.833T>C杂合突变；E：先证者4 PROC基因9号外显子c.1212-1212delG杂合突变；F：先证者5 PROC基因9号外显子c.752C>T杂合突变；G：先证者6 PROC基因9号外显子c.997G>A杂合突变；H：先证者7 PROC基因9号外显子c.1318C>T杂合突变；I：先证者8 PROC基因7号外显子c.565C>T杂合突变；J：先证者9 PROC基因5号外显子c.532G>C杂合突变；K、L：先证者10 PROC基因7号外显子c.577-579delAAG和c.541T>G杂合突变；M、N：先证者11 PROC基因9号外显子c.8478G>C和7号外显子c.6128T>G杂合突变；O：先证者12 PROC基因7号外显子c.565C>T纯合突变

讨论

人类PROC基因定位于染色体2q13-q14，全长11.2kb，由9个外显子组成，分别编码羧基谷氨酸（Gla）结构域、EGF、连接肽、激活肽和丝氨酸蛋白酶样结构域，其中丝氨酸蛋白酶样结构域为蛋白C的活化中心 [5]。遗传性PC缺陷症分为两种类型[6]：Ⅰ型为PC∶A和PC∶Ag同步降低，Ⅱ型为PC∶A降低、PC∶Ag正常，约75％的PC缺乏症患者为Ⅰ型。遗传性PC缺陷症主要与PROC基因突变有关，1981年由Griffin等首次报道[7]。由于PROC基因的突变导致PC产生、聚合、分泌及功能受影响。

截至目前，人类基因突变数据库（HGMD）共列出了400多个PROC基因突变，其中错义/无义突变占主要部分，小部分为插入/缺失突变和剪接突变。本组12例遗传性PC缺陷症患者检出11种类型的基因突变，其中5号外显子c.383G>A（p.Gly128Asp）、9号外显子c.997G>A（p.Ala291Thr）、c.1318C>T（p.Arg398Cys）和c.532G>C（p.Leu278Pro）共4种突变为新发现的突变位点。突变类型包括错义突变（9种）和缺失突变（2种），其中6种突变发生在丝氨酸蛋白酶结构域、4种发生在EGF区域，可见这些区域可能是本地区PROC基因较易发生突变及导致蛋白C功能异常的主要区域，1种突变在EGF和丝氨酸蛋白酶结构域之间的激活肽区域。并且还发现了本地区人群中存在导致遗传性PC缺陷的突变热点：各有3例存在p.Arg189Trp和p.Phe181Val纯合或杂合突变在无亲缘关系的家系中重复出现。一些突变位点（p.Arg272Cys、p.Arg220Trp、p.Gln174X、p.Val339Met和p.Pro210Leu）一般多见于高加索人，然而其他一些突变位点（p.Phe181Val、p.Arg211Trp、p.Val339Met、p.Met406Ile和p.G8857del）在日本人中常见[8]。Ding等[9]发现p.Arg189Trp及p.Lys192del是导致中国人群PROC基因缺陷的主要突变类型。此外，p.Arg189Trp也是中国台湾人群中最常见的突变类型[10]。这些研究结果表明PROC基因突变受种族的影响，亚洲地区与欧洲地区PROC基因突变类型有很大不同。

PC缺陷症常导致血栓形成，通常表现为静脉血栓，本组病例以DVT和CVST常见。Gu等[11]在202例中国静脉血栓患者中发现PC缺陷症患病率约为8％。根据突变基因型不同，可分为纯合子型和杂合子型（单杂合子型和复合杂合子型）；纯合子型和复合杂合子型为严重遗传性PC缺陷，PC∶A非常低；大部分遗传性PC缺陷症患者为单一位点杂合突变所致，PC检测水平大约为正常值的50％左右，一般无临床症状或成年期才发生静脉血栓栓塞[12]。朱铁楠等[13]研究发现，PC∶A在不同性别中国汉族人群中随年龄增长而增加，但在50岁以上男性人群中呈下降趋势。本研究中先证者1、12为纯合突变，先证者2、10、11为复合杂合突变，PC∶A均明显低于单杂合子型患者，且在无明显其他易栓诱因情况下即有血栓形成表现。PC缺陷症患者发生血栓的危险性随年龄增高而增加，是否出现血栓形成临床症状还与多种环境危险因素（妊娠、外伤、服用避孕药、吸烟、制动等）及基因突变共同作用有关。本研究中，先证者1于8岁开始发生四肢关节活动受限、疼痛，成年后又长期口服避孕药；先证者3为高龄患者；先证者4、7为妊娠妇女；先证者6患有SLE；先证者8有吸烟嗜好；先证者9有制动生活习惯。这些因素均可能是患者静脉血栓形成的发病诱因。

与PC功能密切相关的位点突变对PC水平影响较大，其中p.Phe181Val[14]、p.Asp297His[15]、p.Met364Trp fsX15[16]、p.Gly128Asp[4]和p.Ala178Pro[17]通过构建蛋白模型或体外表达研究，发现蛋白质结构改变或分泌障碍或细胞内部分降解加速，是导致血浆中PC含量降低或活性异常的主要原因。p.Ala251Val和p.Ala291Thr位于丝氨酸蛋白酶样结构域，氨基酸取代可能会损害重链的结构完整性和稳定性，并削弱蛋白质的催化活性，导致PC∶A降低[18]–[19]。在本研究中，先证者11两个突变基因所在区域功能不同，可能对PC∶A的影响也不同，但两个突变的相互作用可能会加重这种影响。有研究报道，p.Arg189Trp[4]和p.Lys192del[20]–[21]在激活位点及Gla结构域中具有正常功能，对PC的分泌和降解并没有显著影响，但在与PS或活化凝血因子Ⅴ和Ⅷ相互作用的功能中存在缺陷，其导致的结构变化，会阻碍PC与细胞表面、磷脂、PS以及部分凝血因子的作用，因此表现为Ⅱ型PC缺陷症（PC∶Ag含量正常）。p.Arg189Trp和p.Lys192del二者可分别使血栓栓塞的发生风险增加5～7倍和2～3倍[22]。p.Arg398Cys和p.Leu278Pro对PC功能的影响将有待于进一步的研究。

综上所述，我们对12例遗传性PC缺陷症患者的基因突变和临床特征进行了分析，发现本地区人群中存在导致遗传性PC缺陷的突变热点p.Arg189Trp和p.Phe181Val。通过调查先证者家系情况及临床表现，表明PROC基因缺陷导致的PC缺陷症患者易发生静脉血栓形成，尤其当同时存在其他易栓因素时。

Funding Statement

基金项目：浙江省科技厅公益技术研究计划基金（LGF18H080003）

Fund program: Public Welfare Technology Research Program of Zhejiang Provincial Department of Science and Technology (LGF18H080003)

Footnotes

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 徐琦煜：酝酿、设计和实施研究，采集数据，分析和解释数据，文章撰写；王明山：酝酿和设计实验，对文章进行审阅和指导，获取研究经费；其他作者：数据采集

References

  • 1.Griffin JH, Fernández JA, Gale AJ, et al. Activated protein C[J] J Thromb Haemost. 2007;Suppl 1:73–80. doi: 10.1111/j.1538-7836.2007.02491.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 2.Ding QL, Yang LK, Dinarvand P, et al. Protein C Thr315Ala variant results in gain of function but manifests as type II deficiency in diagnostic assays[J] Blood. 2015;125(15):2428–2434. doi: 10.1182/blood-2014-12-617274. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 3.Yin T, Miyata T. Dysfunction of protein C anticoagulant system, main genetic risk factor for venous thromboembolism in northeast Asians[J] J Thromb Thrombolysis. 2014;37(1):56–65. doi: 10.1007/s11239-013-1005-x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 4.杨 丽红, 金 艳慧, 杨 婷, et al. 两个遗传性蛋白C缺陷症家系表型与基因突变分析[J] 中华医学遗传学杂志. 2017;34(1):10–14. doi: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2017.01.003. [DOI] [Google Scholar]
  • 5.Stojanovski BM, Pelc LA, Zuo XB, et al. Zymogen and activated protein C have similar structural architecture[J] J Biol Chem. 2020;295(45):15236–15244. doi: 10.1074/jbc.RA120.014789. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 6.Cooper PC, Hill M, Maclean RM. The phenotypic and genetic assessment of protein C deficiency[J] Int J Lab Hematol. 2012;34(4):336–346. doi: 10.1111/j.1751-553X.2012.01401.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 7.Griffin JH, Evatt B, Zimmerman TS, et al. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease[J] J Clin Invest. 1981;68(5):1370–1373. doi: 10.1172/jci110385. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 8.赵 晓宇, 郑 锐. 遗传性易栓症危险因素的研究进展[J] 中国全科医学. 2014(34):4137–4140. doi: 10.3969/j.issn.1007-9572.2014.34.030. [DOI] [Google Scholar]
  • 9.Ding QL, Shen W, Ye X, et al. Clinical and genetic features of protein C deficiency in 23 unrelated Chinese patients[J] Blood Cells Mol Dis. 2013;50(1):53–58. doi: 10.1016/j.bcmd.2012.08.004. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 10.Tsay W, Shen MC. R147W mutation of PROC gene is common in venous thrombotic patients in Taiwanese Chinese[J] Am J Hematol. 2004;76(1):8–13. doi: 10.1002/ajh.20043. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 11.Gu Y, Shen W, Zhang L, et al. Deficiency of antithrombin and protein C gene in 202 Chinese venous thromboembolism patients[J] Int J Lab Hematol. 2014;36(2):151–155. doi: 10.1111/ijlh.12146. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 12.Ghassemi F, Abdi F, Esfahani M. Ophthalmic manifestations of congenital protein C deficiency: a case report and mini review[J] BMC Ophthalmol. 2020;20(1):282. doi: 10.1186/s12886-020-01424-x. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 13.朱 铁楠, 赵 永强, 丁 秋兰, et al. 汉族人群蛋白C、蛋白S和抗凝血酶活性水平及活性缺乏发生率的研究[J] 中华血液学杂志. 2012;33(2):127–130. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2012.02.015. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 14.周 荣富, 蔡 晓红, 谢 爽, et al. 蛋白C基因C64W和F139V突变致蛋白C缺陷的分子机制研究[J] 中华血液学杂志. 2007;28(3):156–159. doi: 10.3760/j:issn:0253-2727.2007.03.004. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 15.吴 瑛婷, 丁 秋兰, 戴 菁, et al. 复合杂合蛋白C基因突变致静脉血栓的分子发病机制研究[J] 血栓与止血学. 2010;16(5):198–205. doi: 10.3969/j.issn.1009-6213.2010.05.002. [DOI] [Google Scholar]
  • 16.刘 斯奇, 余 芳, 罗 莎莎, et al. 一个杂合缺失变异致遗传性蛋白C缺陷症家系的表型和基因型分析[J] 中华医学遗传学杂志. 2020;37(10):1108–1112. doi: 10.3760/cma.j.cn511374-20190625-00312. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 17.Yue YJ, Liu SG, Han XM, et al. Pathogenic variants of PROC gene caused type I activity deficiency in a familial Chinese venous thrombosis[J] J Cell Mol Med. 2019;23(10):7099–7104. doi: 10.1111/jcmm.14563. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 18.Gandrille S, Aiach M. Identification of mutations in 90 of 121 consecutive symptomatic French patients with a type I protein C deficiency. The French INSERM Network on Molecular Abnormalities Responsible for Protein C and Protein S deficiencies[J] Blood. 1995;86(7):2598–2605. [PubMed] [Google Scholar]
  • 19.Su K, Zhang H, Fang W, et al. Protein C deficiency (a novel mutation: ala291Thr) with systemic lupus erythematosus leads to the deep vein thrombosis[J] Blood Coagul Fibrinolysis. 2018;29(8):714–719. doi: 10.1097/MBC.0000000000000778. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 20.Iijima K, Nakamura A, Kurokawa H, et al. A homozygous protein C deficiency (Lys 192 del) who developed venous thrombosis for the first time at adulthood[J] Thromb Res. 2010;125(1):100–101. doi: 10.1016/j.thromres.2009.09.010. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 21.Zhou RF, Cai XH, Xie S, et al. Molecular mechanism for hereditary protein C deficiency in two Chinese families with thrombosis[J] J Thromb Haemost. 2006;4(5):1154–1156. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01913.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 22.全 睿琳, 何 建国. 亚洲人群静脉血栓栓塞症相关基因多态性研究进展[J] 中华医学杂志. 2019;99(18):1437–1440. doi: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2019.18.018. [DOI] [Google Scholar]

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