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. 2022 Jan 11;118(4):737–742. [Article in Portuguese] doi: 10.36660/abc.20201083
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Relação entre Gordura Epicárdica e Fibrilação Atrial Não Pode Ser Totalmente Explicada pela Fibrose Atrial Esquerda

Daniel Matos 1, António Miguel Ferreira 1, Pedro Freitas 1, Gustavo Rodrigues 1, João Carmo 1, Francisco Costa 1, João Abecasis 1, Pedro Carmo 1, Carla Saraiva 1, Diogo Cavaco 1, Francisco Morgado 1, Miguel Mendes 1, Pedro Adragao 1
PMCID: PMC9007010  PMID: 35137779

Resumo

Fundamento

O tecido adiposo epicárdico (TAE) tem sido associado à fibrilação atrial (FA), mas seus mecanismos fisiopatológicos permanecem obscuros.

Objetivos

Medir a correlação entre TAE e fibrose do átrio esquerdo (AE), e avaliar sua capacidade de prever recidiva após o isolamento da veia pulmonar (IVP).

Métodos

Pacientes com FA inscritos para um primeiro procedimento de IVP foram submetidos à tomografia computadorizada (TC) cardíaca e ressonância magnética cardíaca (RMC) em menos de 48 horas. Quantificou-se o TAECE em imagens de TC realçadas com contraste no nível do tronco da coronária esquerda. Quantificou-se a fibrose do AE em RMC tridimensional com realce tardio isotrópico de 1,5 mm. Após o isolamento da veia pulmonar (IVP), os pacientes foram submetidos a seguimento para checar a recidiva da FA. A significância estatística foi definida com p<0,05.

Resultados

A maioria dos 68 pacientes (46 homens, idade 61±12 anos) tinha FA paroxística (71%, n=48). Os pacientes apresentavam volume TAECE mediano de 2,4 cm3/m2 (intervalo interquartil [IIQ] 1,6–3,2 cm3/m2) e um volume médio de fibrose do AE de 8,9 g (IIQ 5–15 g). A correlação entre TAECE e fibrose do AE foi estatisticamente significativa, mas fraca (coeficiente de correlação de postos de Spearman = 0,40, p=0,001). Durante um seguimento médio de 22 meses (IIQ 12–31), 31 pacientes (46%) tiveram recidiva da FA. A análise multivariada produziu dois preditores independentes de recidiva da FA: TAECE (FC 2,05, IC de 95% 1,51–2,79, p<0,001) e FA não paroxística (FC 2,36, IC de 95% 1,08–5,16, p=0,031).

Conclusão

A correlação fraca entre TAE e AE sugere que a fibrose do AE não é o principal mecanismo que liga o TAE e a FA. O TAE mostrou-se mais fortemente associado à recidiva da FA do que à fibrose do AE, corroborando a existência de outros mediadores mais importantes do TAE e da FA.

Keywords: Fibrilação Atrial, Fibrose Atrial, Gordura Epicárdica, Isolamento da Veia Pulmonar

Introdução

Recentemente, demonstrou-se que o tecido adiposo epicárdico (TAE) esteve associado à presença, gravidade e reincidência da fibrilação atrial (FA).1 Embora os mecanismos fisiopatológicos subjacentes a essa associação ainda não tenham sido estabelecidos, foram levantadas diversas hipóteses, incluindo infiltração direta de adipócitos, estresse oxidativo e secreção de adipocinas, causando inflamação e fibrose do tecido atrial.1 Pode ser útil determinar se essa relação é causal e verificar seus processos subjacentes para entender melhor a FA e identificar possíveis alvos terapêuticos. Até o momento, as evidências que ligam o TAE e a fibrose atrial vieram principalmente de análises histológicas e bioquímicas de amostras obtidas em cirurgia cardíaca,2 mas ambas essas características podem ser avaliadas de forma não invasiva. Neste estudo, nosso objetivo foi medir a correlação entre o volume de TAE e a quantidade de fibrose do átrio esquerdo (AE) avaliada por imagem não invasiva, e avaliar sua capacidade de predizer o tempo de recidiva após o isolamento da veia pulmonar (IVP).

Métodos

População do estudo

Todos os pacientes consecutivos com FA sintomática refratária a medicamentos, submetidos à tomografia computadorizada (TC) cardíaca antes do IVP percutâneo no Hospital Santa Cruz (Carnaxide, Portugal) entre novembro de 2015 e dezembro de 2017, que foram submetidos à TC cardíaca e ressonância magnética cardíaca (RMC) em menos de 48 horas foram incluídos em um registro observacional utilizado para este estudo retrospectivo. Pacientes com doença cardíaca valvar moderada ou grave, trombo de átrio esquerdo, função tireoidiana anormal ou contraindicação para anticoagulação foram excluídos. A fibrilação atrial foi categorizada como paroxística se autoterminada em menos de 7 dias, persistente caso os episódios tenham durado ≥7 dias ou exigiram cardioversão, ou persistente de longa duração caso a FA tenha sido mantida por mais de 12 meses. O presente registro observacional está em conformidade com as diretrizes éticas da declaração de Helsinque e foi aprovado pelo comitê de revisão institucional. Todos os pacientes assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

Protocolos de TC e CMR cardíaca

Todos os pacientes foram submetidos a TC e cardíaca RMC menos de 72 horas antes do procedimento de ablação para avaliação da anatomia da veia pulmonar, medição do volume AE, exclusão de trombos e integração com mapeamento eletroanatômico.

As tomografias foram realizadas em equipamento com 64 cortes de fonte dupla (Somatom Definition®, Siemens Healthineers®, Erlangen, Alemanha) com injeção de 90 mL de meio de contraste não iônico (400 mg I/mL de iomeprol Bracco®) a uma vazão de 5 mL/s seguido por 30–50 mL de solução salina. Os parâmetros de varredura incluíram colimação do detector de 2x32x0,6 mm, aquisição de corte de 64x0,6 mm, tempo de rotação do gantry de 330 ms, controle automático de exposição e potencial do tubo de 100 kV (exceto se o índice de massa corporal fosse maior que 30 kg/m2 e o peso corporal fosse superior a 90 kg, onde 120 kV foram usados).

Utilizou-se sistematicamente a modulação prospectiva da corrente do tubo para minimizar a exposição à radiação. Realizou-se reconstrução da imagem com espessura de corte de 0,75 mm.

As imagens foram adquiridas em equipamento de 1,5 T (Magnetom Avanto®, Siemens Healthineers). O protocolo de varredura incluiu uma sequência isotrópica de inversão-recuperação 3D de 1,5 mm com gradiente eco recalled e saturação de gordura e navegador respiratório, adquirida 15 a 20 minutos após a administração de 0,2 mmol/kg de gadobutrol intravenoso. O tempo de inversão foi escolhido individualmente para anular o miocárdio normal, usando uma sequência scout para o tempo de inversão.

Utilizou-se o sincronismo do ECG para definir o tempo de aquisição da imagem até o final da sístole ventricular (diástole AE).

Análise das imagens

Realizou-se a quantificação tomográfica do TAE de forma semiautomática em imagens axiais em uma estação de trabalho TeraRecon Aquarius® (versão 4.4.12, TeraRecon®, San Mateo, CA, EUA). Quatro cortes contíguos centrados no óstio do tronco da artéria coronária esquerda (CE) foram selecionados para análise. O pericárdio foi traçado manualmente na primeira e última imagens, e interpolado automaticamente nos dois cortes do meio, que foram verificados quanto à precisão e ajustados, se necessário. Definiu-se o volume do TAECE como o volume total de tecido no interior do saco pericárdico nesta região de interesse, de 4 cortes, com valores de atenuação entre -250 e -30 unidades de Hounsfield.1 Calculou-se o volume atrial esquerdo traçando-se as bordas do AE nas imagens tomográficas, excluindo-se as veias pulmonares e o apêndice atrial esquerdo.3

Realizou-se o pós-processamento da RMC para quantificação da fibrose do AE com o software ADAS® (versão 2.3.3, Galgo Medical). Os contornos da parede do AE foram desenhados manualmente, excluindo-se da análise a valva mitral e as veias pulmonares. A intensidade do sinal da parede do AE foi normalizada usando uma razão de intensidade de imagem (RII) calculada como a razão entre a intensidade do sinal de cada pixel e a intensidade média do pool sanguíneo. Considerou-se uma RII >1,20 como representando fibrose do AE.4 As quantificações de fibrose do AE e TAE foram realizadas somente após o procedimento de ablação (sem saber seu desfecho). A Figura 1 apresenta exemplos de quantificações de fibrose de TAE e AE.

Figura 1. – Gordura epicárdica (A) medida com tomografia computadorizada e fibrose de átrio esquerdo (B) medida com ressonância magnética cardíaca.

Figura 1

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Protocolo de isolamento de veias pulmonares

O isolamento das veias pulmonares foi guiado por mapeamento eletroanatômico, utilizando os sistemas NavX® (St Jude Medical®, St Paul, MN, EUA) ou CARTO® (Biosense Webster®, Diamond Bar, CA, EUA). A veia femoral direita foi utilizada como acesso vascular preferencial, por meio da qual foram introduzidos três cateteres eletrodos: (i) um cateter decapolar, introduzido pelo seio coronário; (ii) um cateter de mapeamento circular variável, inserido nas veias pulmonares; e (iii) um cateter de ablação irrigado com sensor de força de contato. O acesso atrial esquerdo foi estabelecido por punção transeptal. A ablação por radiofrequência foi realizada a mais de 5 mm dos óstios das veias pulmonares, com lesões contínuas envolvendo os pares esquerdo e direito das veias pulmonares.5

O tratamento era considerado bem-sucedido se o bloqueio bidirecional fosse obtido. Quando necessário, realizava-se cardioversão elétrica ao final do procedimento. A anticoagulação oral foi reiniciada 6 horas após a ablação, mantida por 6 meses e então retirada ou continuada de acordo com os critérios do escore CHA2DS2-VASc. Antiarrítmicos de classe I/III foram, em geral, mantidos em todos os pacientes durante os primeiros 3 meses após o procedimento e, em seguida, retirados se não houvesse recidiva da FA. Foram prescritos inibidores da bomba de prótons no primeiro mês após a ablação.

Desfecho do estudo e seguimento dos pacientes

O desfecho do estudo foi a recidiva da FA, definida como FA sintomática ou documentada e/ou outras arritmias atriais, após um período de supressão de 3 meses. Definiu-se FA sintomática como a presença de sintomas provavelmente em virtude de episódios de FA. Definiu-se FA documentada pela presença de pelo menos um episódio de FA com duração superior a 30 segundos em ecocardiografia, Holter de 24 horas ou monitor de eventos. O protocolo de seguimento era composto por consultas ambulatoriais com ECG de 12 derivações e Holter de 24 horas, a critério dos médicos assistentes (normalmente em 6 e 12 meses e, posteriormente, em uma base anual). Caso o prontuário fosse insuficiente, realizava-se entrevista estruturada por telefone. Os pacientes mantidos em uso de antiarrítmicos após o terceiro mês de seguimento não foram considerados como falha na ablação.

Análise estatística

As variáveis contínuas com distribuição normal e não normal foram expressas como média±desvio padrão e mediana e intervalo interquartil, respectivamente, e as variáveis categóricas foram expressas como frequências e porcentagens. A significância estatística foi definida com p<0,05. Utilizou-se o teste de Shapiro-Wilk para avaliar a normalidade da população. Utilizou-se o teste t de Student não pareado para avaliar diferenças estatisticamente significativas entre variáveis contínuas com distribuição normal, e o teste U de Mann-Whitney para variáveis contínuas sem distribuição normal. Utilizou-se o teste do qui-quadrado para analisar as variáveis categóricas. Utilizou-se o coeficiente de correlação de Spearman para medir a correlação entre o volume do TAECE e a fibrose do AE. Utilizou-se o modelo de regressão de Cox univariada de riscos proporcionais para identificar preditores de tempo até a recidiva da FA. Variáveis com valor de p≤0,10 na análise univariada foram selecionadas para um modelo de regressão de Cox multivariado, sendo consideradas estatisticamente significativas se p<0,05. Utilizou-se um nível de confiança de 95% em nossa análise estatística. Realizou-se a análise estatística com o programa Statistical Package for Social Sciences (SPSS) versão 22.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois).

Resultados

A tabela 1 apresenta as características basais da população estudada. No geral, os pacientes tiveram um volume de TAECE mediano de 2,4 cm3/m2 (intervalo interquartil (IIQ) 1,6–3,2 cm3/m2) , e um volume médio estimada de fibrose de AE de 8,9 g (IIQ 5–15 g), correspondendo a 8% (IIQ 5–11%) da massa total da parede do AE.

Tabela 1. – Características basais da população estudada.

Características basais Total (n=68) Sem recidiva de FA (n=37) Com recidiva de FA (n=31) Valor de p
Idade, anos 61±12 61±11 61±12 0,968
Sexo masculino, n (%) 46 (67,6) 22 24 0,312
Peso, kg 81±13 79±12 82±13 0,097
Índice de massa corporal, kg/m2 28±4 27±4 29±4 0,091
Tipo de FA       0,003
paroxística, n (%) 48 (70,6) 32 16  
não paroxística, n (%) 20 (29,4) 5 15  
Hipertensão, n (%) 41 (60,3) 21 20 0,621
Diabetes, n (%) 6 (8,8) 5 1 0,209
Tabagismo ativo, n (%) 4 (5,9) 1 3 0,304
Disfunção sistólica do VE, n (%) 0 (0) 0 0 1,000
DAC conhecida, n (%) 6 (8,8) 4 2 0,366
CHA2DS2-VASc, mediana (IIQ) 2 (1–3) 2 (1–3) 2 (1–3) 0,578
Volume do AE na TC cardíaca, mL/m2 56±15 52±12 60±17 0,025
Volume do TAECE, mL/m2 2.4±1,2 1.9±0,7 3.1±1,2 <0,001
Fibrose de AE, g, mediana (IIQ) 8,9 (5–15) 6,7 (4–13) 11,2 (6–17) 0,049
Fibrose do AE, % da massa do AE, mediana (IIQ) 7,5 (5–11) 6,9 (4–11) 8,8 (6–12) 0,170
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FA: fibrilação atrial; VE: ventrículo esquerdo; E: átrio esquerdo; TC: tomografia computadorizada; TAECE: tecido adiposo epicárdico.

A correlação entre o TAECE e fibrose do AE foi estatisticamente significativa, mas fraca (coeficiente de correlação de Spearman = 0,40, p=0,001) — Figura 2 .

Figura 2. – Gráfico de correlação de fibrose atrial esquerda e gordura epicárdica. TAECE: tecido adiposo epicárdico.

Figura 2

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Durante um seguimento médio de 22 meses (IIQ 12–31), 31 pacientes (46%) tiveram recidiva da FA. Os pacientes que tiveram recidiva da FA eram mais propensos a ter FA não paroxística e tinham maiores volumes de AE, maiores volumes de TAECE e fibrose de AE. Ao avaliar o tempo para recidiva da FA, esses quatro preditores foram identificados na regressão de Cox univariada. A análise multivariada produziu dois preditores independentes de tempo para recidiva da FA: TAECE e FA não paroxística ( Tabela 2 ).

Tabela 2. – Regressão de Cox univariada e multivariada de preditores de recidiva de FA.

Preditores de recidiva de FA Análise univariada Análise multivariada
RR IC 95% Valor de p RR IC 95% Valor de p
TAECE 2,19 1,65–2,91 <0,001 2,05 1,51–2,79 <0,001
FA não paroxística 3,36 1,64–6,87 0,001 2,36 1,08–5,16 0,031
Fibrose de AE 1,05 1,01–1,09 0,033 – – 0,881
Volume do AE (indexado para ASC) 1,03 1,01–1,06 0,006 – – 0,153
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FA: fibrilação atrial; ASC: área de superfície corporal; TAECE: tecido adiposo epicárdico; AE: átrio esquerdo; RR: razão de risco; IC: intervalo de confiança.

Discussão

As principais conclusões deste estudo são essencialmente duas: 1) O tecido adiposo epicárdico e a fibrose do AE estão fracamente correlacionados; e 2) O tecido adiposo epicárdico parece ser um preditor mais poderoso de recidiva da FA do que a fibrose do AE. O tecido adiposo epicárdico demonstrou ser metabolicamente ativo, com atividade endócrina e parácrina.6 Especificamente, o secretoma da gordura epicárdica humana, mas não do tecido adiposo subcutâneo, tem efeitos pró-fibróticos no miocárdio atrial de ratos.7 O TAE também é conhecido por secretar ativina A, um membro da classe TGF-β capaz de induzir fibrose atrial.6 Um estudo recente também mostrou associação entre o TAE e a condução atrial lenta, maior fracionamento do eletrograma e aumento da fibrose atrial.8 A fibrose atrial induzida por gordura, portanto, parece ser um mecanismo explicativo razoável para a relação entre TAE e FA. Até o momento, as evidências de suporte para essa “hipótese fibrogênica” vieram de análises histológicas e bioquímicas de amostras obtidas em cirurgia cardíaca.2 Até onde sabemos, nosso estudo é a primeira avaliação in vivo da relação entre o volume do TAE e o volume de fibrose do AE em pacientes com FA. A fraca correlação que encontramos entre esses dois parâmetros não refuta uma conexão fisiopatológica, mas sugere que a fibrose do AE não é o único ou principal mecanismo pelo qual o TAE e a AF estão relacionados. O fato de o TAE estar mais fortemente associado à recidiva da FA do que a própria fibrose do AE corrobora a existência de outros mediadores mais importantes entre a adiposidade epicárdica e essa arritmia. Entre esses mediadores, podem se destacar ação pró-inflamatória de citocinas secretadas pelo TAE, incluindo proteína C reativa, interleucinas 1β, 6 e 8 e fator de necrose tumoral α, que podem ter efeitos arritmogênicos.9 - 12 A infiltração de gordura é outro mecanismo possível, com alguns estudos mostrando que o aumento do volume do TAE está associado à infiltração direta do miocárdio atrial,13 possivelmente causando prolongamento dos índices da onda P. Esse atraso na condução do tecido atrial pode ser um possível mecanismo para o início e para a manutenção da FA.14

No presente estudo, usamos uma modificação do método de TC proposto por Tran et al.15 para medir o TAE. Esse método usa uma medida de corte único do TAE no nível do tronco da coronária esquerda, produzindo resultados altamente correlacionados com o tecido adiposo epicárdico total.15 Esse método de quantificação do TAE foi escolhido por sua simplicidade e boa reprodutibilidade, mas deve-se ressaltar que atualmente não há consenso sobre a melhor metodologia para mensurar a gordura epicárdica, etapa que será fundamental para que esse parâmetro seja utilizado na prática clínica. Problema semelhante ocorre com a medição in vivo da fibrose do AE, em que é necessário o uso de protocolos padronizados para garantir a uniformidade de aquisição e processamento de imagens.16

Limitações

Diversas limitações do presente estudo devem ser consideradas. Usamos uma amostra de conveniência de pacientes submetidos à ablação de FA, que pode não ser representativa da população global de FA. A recidiva da FA pode ser subnotificada, uma vez que o protocolo de seguimento não incluiu monitorização ecocardiográfica contínua. Por outro lado, episódios sintomáticos não documentados podem não representar uma verdadeira recidiva da FA e, portanto, resultar em uma superestimativa da recidiva. Além disso, não medimos a gordura epicárdica total: apenas uma pequena parte. Apesar dessas limitações, nossos achados podem contribuir para os esforços em curso para desvendar as ligações fisiopatológicas entre FA, TAE e fibrose do AE.

Conclusão

A fraca correlação entre o TAE e a fibrose do AE sugere que a última não é o principal mecanismo pelo qual o TAE e a AF estão relacionados. O TAE esteve mais fortemente associada à recidiva da FA do que à fibrose do AE, corroborando ainda mais a existência de outros mediadores mais importantes entre o TAE e a FA.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Fontes de financiamento: O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Referências

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The Relationship between Epicardial Fat and Atrial Fibrillation Cannot Be Fully Explained by Left Atrial Fibrosis

Daniel Matos 1, António Miguel Ferreira 1, Pedro Freitas 1, Gustavo Rodrigues 1, João Carmo 1, Francisco Costa 1, João Abecasis 1, Pedro Carmo 1, Carla Saraiva 1, Diogo Cavaco 1, Francisco Morgado 1, Miguel Mendes 1, Pedro Adragao 1

Abstract

Background

Epicardial adipose tissue (EAT) has been associated with atrial fibrillation (AF), but its pathophysiological mechanisms remain unclear.

Objectives

To measure the correlation between EAT and left atrium (LA) fibrosis, and to assess their ability to predict relapse after pulmonary vein isolation (PVI).

Methods

Patients with AF enrolled for a first PVI procedure underwent both cardiac computerized tomography (CT) and cardiac magnetic resonance (CMR) imaging within less than 48 hours. EATLMwas quantified on contrast-enhanced CT images at the level of the left main. LA fibrosis was quantified on isotropic 1.5 mm 3D delayed enhancement CMR. After pulmonary vein isolation (PVI), patients were followed up for AF relapse. Statistical significance was set at p<0.05.

Results

Most of the 68 patients (46 men, age 61±12 years) had paroxysmal AF (71%, n=48). Patients had a median EATLMvolume of 2.4 cm3/m2(interquartile range [IQR] 1.6–3.2 cm3/m2), and a median amount of LA fibrosis of 8.9 g (IQR 5–15 g). The correlation between EATLMand LA fibrosis was statistically significant but weak (Spearman’s R=0.40, p=0.001). During a median follow-up of 22 months (IQR 12–31), 31 patients (46%) had AF relapse. Multivariate analysis yielded two independent predictors of AF relapse: EATLM(HR 2.05, 95% CI 1.51–2.79, p<0.001), and non-paroxysmal AF (HR 2.36, 95% CI 1.08–5.16, p=0.031).

Conclusion

The weak correlation between EAT and LA suggests that LA fibrosis is not the main mechanism linking EAT and AF. EAT was more strongly associated with AF relapse than LA fibrosis, supporting the existence of other more important mediators of EAT and AF.

Keywords: Atrial fibrillation, Atrial Fibrosis, Epicardial Fat, Pulmonary Vein Isolation

Introduction

Epicardial adipose tissue (EAT) has recently been shown to be associated with the presence, severity, and relapse of atrial fibrillation (AF).1 Although the pathophysiological mechanisms underlying this association remain to be established, several hypotheses have been put forward, including direct adipocyte infiltration, oxidative stress, and the secretion of adipokines causing inflammation and fibrosis of atrial tissue.1 Establishing whether this relationship is causal, and ascertaining its underlying processes may prove useful to better understand AF and identify potential therapeutic targets. Thus far, the evidence linking EAT and atrial fibrosis has come mostly from histological and biochemical analyses of samples obtained from cardiac surgery,2 but both of these features can be assessed non-invasively. In this study, we aimed to measure the correlation between the volume of EAT and the amount of left atrium (LA) fibrosis assessed by non-invasive imaging, and to assess their ability to predict time to relapse after pulmonary vein isolation (PVI).

Methods

Study population

All consecutive patients with symptomatic drug-refractory AF undergoing cardiac computed tomography (CT) prior to percutaneous PVI at Hospital Santa Cruz (Carnaxide, Portugal) between November 2015 and December 2017 who underwent both cardiac computerized tomography (CT) and cardiac magnetic resonance (CMR) imaging within less than 48 hours were included in an observational registry used for this retrospective study. Patients with moderate or severe valvular heart disease, left atrial thrombus, abnormal thyroid function, or contraindication to anticoagulation were excluded. Atrial fibrillation was categorized as paroxysmal if self-terminated in less than 7 days, persistent if episodes lasted ≥7 days or required cardioversion, or long-standing persistent if AF was maintained for more than 12 months. This observational registry conforms to the ethical guidelines of the declaration of Helsinki and was approved by the institutional review board. All patients signed a an informed consent form.

Cardiac CT and CMR protocols

All patients underwent cardiac CT and CMR imaging less than 72 hours before the ablation procedure for the assessment of pulmonary vein anatomy, measurement of LA volume, exclusion of thrombi and integration with electroanatomical mapping.

CT scans were performed on a dual-source 64-slice scanner (Somatom Definition®, Siemens Healthineers®, Erlangen, Germany) with injection of 90 mL nonionic contrast medium (400 mg I/mL iomeprol Bracco®) at a flow rate of 5 mL/s followed by 30–50 mL of saline solution. Scan parameters included detector collimation of 2x32x0.6 mm, slice acquisition of 64x0.6 mm, gantry rotation time of 330 ms, automatic exposure control, and tube potential of 100 kV (except if body mass index greater than 30 kg/m2and bodyweight over 90 kg, where 120 kV were used).

Prospective ECG tube current modulation was systematically used to minimize radiation exposure. Image reconstruction was performed with a slice thickness of 0.75 mm.

CMR images were acquired on a 1.5 T scanner (Magnetom Avanto®, Siemens Healthineers). The scan protocol included an isotropic 1.5 mm 3D inversion-recovery gradient-recalled-echo sequence with fat saturation and respiratory navigator, acquired 15 to 20 min after administration of 0.2 mmol/kg intravenous gadobutrol. Inversion time was chosen individually in order to nullify normal myocardium, using a TI scout sequence.

ECG gating was used to set the timing of image acquisition to late ventricular systole (LA diastole).

Image Analysis

The CT quantification of EAT was performed semi-automatically on axial images using a TeraRecon Aquarius®Workstation (version 4.4.12, TeraRecon®, San Mateo, CA, USA). Four contiguous slices centered on the ostium of the left main (LM) were selected for analysis. The pericardium was manually traced in the first and last images, and automatically interpolated in the two middle slices, which were then checked for accuracy and adjusted if necessary. EATLMvolume was defined as the total volume of tissue within the pericardial sac in this 4-slice region of interest with attenuation values between -250 and -30 Hounsfield units.1 Left atrial volume was calculated by tracing the LA borders on CT images, excluding the pulmonary veins and the left atrial appendage.3

CMR post-processing for the quantification of LA fibrosis was performed with ADAS®software (version 2.3.3, Galgo Medical). LA wall contours were drawn manually, excluding the mitral valve and pulmonary veins from the analysis. The signal intensity of the LA wall was normalized using an image intensity ratio (IIR) calculated as the ratio between the signal intensity of each pixel and the mean blood pool intensity. IIR >1.20 was considered to represent LA fibrosis.4 Quantifications of LA fibrosis and EAT were performed only after the ablation procedure (without knowing its outcome). Examples of EAT and LA fibrosis quantifications are presented in Figure 1 .

Figure 1. – Epicardial fat (A) measured with computed tomography and left atrium fibrosis (B) measured with cardiac magnetic resonance.

Figure 1

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Pulmonary vein isolation protocol

Pulmonary vein isolation was guided by electroanatomical mapping, using either NavX®(St Jude Medical®, St Paul, MN, USA) or CARTO®(Biosense Webster®, Diamond Bar, CA, USA) systems. The right femoral vein was used as the preferred vascular access, through which three catheter electrodes were introduced: (i) a decapolar catheter, advanced through the coronary sinus; (ii) a variable circular mapping catheter, placed in the pulmonary veins; and (iii) an irrigated contact force-sensing ablation catheter. Left atrial access was established by transseptal puncture. Radiofrequency ablation was performed more than 5 mm from the pulmonary vein ostia, with continuous lesions enclosing the left and right pairs of pulmonary veins.5

Treatment was considered successful if bidirectional block was achieved. When required, electrical cardioversion was performed at the end of the procedure. Oral anticoagulation was resumed 6 hours after the ablation, maintained for 6 months, and then withdrawn or continued according to CHA2DS2-VASc criteria. Class I/III antiarrhythmic drugs were generally maintained in all of the patients for the first 3 months after the procedure, then withdrawn if there was no AF relapse. A proton pump inhibitor was prescribed for the first month after the ablation.

Study endpoint and patient follow-up

The study endpoint was AF relapse, defined as symptomatic or documented AF and/or other atrial arrhythmias, after a 3-month blanking period. Symptomatic AF was defined as the presence of symptoms likely due to AF episodes. Documented AF was defined by the presence of at least one episode of AF lasting more than 30 seconds in an ECG, 24-hour Holter monitoring, or event-loop recording. The follow-up protocol consisted of outpatient visits with 12-lead ECG and 24-h Holter monitoring at the assistant physicians’ discretion (typically at 6 and 12 months, and yearly thereafter). If the clinical records were insufficient, a structured telephone interview was conducted. Patients kept on antiarrhythmic drugs after the third month of follow-up were not considered as failed ablation.

Statistical analysis

Normally and non-normally distributed continuous variables were expressed as mean±standard deviation and median and interquartile range, respectively, while categorical variables were expressed as frequencies and percentages. Statistical significance was set at p<0.05. Shapiro-Wilk test was employed to assess the population’s normality. Unpaired Student’s t-test was used to assess statistically significant differences between normally distributed continuous variables, while Mann-Whitney U test was used for non-normally distributed continuous variables. Chi-square test was used to analyze categorical variables. Spearman’s correlation coefficient was used for gauging the correlation between EATLMvolume and LA fibrosis. Univariate proportional-hazards Cox regression was used to identify predictors of time to AF relapse. Variables with p-value ≤0.10 in univariate analysis were selected for a multivariate Cox regression model and considered statistically significant if p<0.05. A 95% confidence level was used in our statistical analysis. Statistical analysis was performed using the Statistical Package for Social Sciences (SPSS) version 22.0 (SPSS Inc., Chicago, IL).

Results

The baseline characteristics of the study population are presented in Table 1 . Overall, patients had a median EATLMvolume of 2.4 cm3/m2(interquartile range [IQR] 1.6–3.2 cm3/m2), and a median estimated amount of LA fibrosis of 8.9 g (IQR 5–15 g), corresponding to 8% (IQR 5–11%) of the total LA wall mass.

Table 1. – Baseline characteristics of the study population.

Baseline characteristics Total (n=68) Without AF relapse (n=37) With AF relapse (n=31) p-value
Age, years 61±12 61±11 61±12 0.968
Male sex, n (%) 46 (67.6) 22 24 0.312
Weight, kg 81±13 79±12 82±13 0.097
Body mass index, kg/m2 28±4 27±4 29±4 0.091
Type of AF       0.003
paroxysmal, n (%) 48 (70.6) 32 16  
non-paroxysmal, n (%) 20 (29.4) 5 15  
Hypertension, n (%) 41 (60.3) 21 20 0.621
Diabetes, n (%) 6 (8.8) 5 1 0.209
Active smoking, n (%) 4 (5.9) 1 3 0.304
LV systolic dysfunction, n (%) 0 (0) 0 0 1.000
Known CAD, n (%) 6 (8.8) 4 2 0.366
CHA2DS2-VASc, median (IQR) 2 (1–3) 2 (1–3) 2 (1–3) 0.578
LA volume on cardiac CT, mL/m2 56±15 52±12 60±17 0.025
EATLMvolume, mL/m2 2.4±1.2 1.9±0.7 3.1±1.2 <0.001
LA fibrosis, g, median (IQR) 8.9 (5–15) 6.7 (4–13) 11.2 (6–17) 0.049
LA fibrosis, % of LA mass, median (IQR) 7.5 (5–11) 6.9 (4–11) 8.8 (6–12) 0.170
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AF: atrial fibrillation; LV: left ventricle; LA: left atrium; CT: computed tomography; EATLM: epicardial adipose tissue.

The correlation between EATLMand LA fibrosis was statistically significant but weak (Spearman’s correlation coefficient = 0.40, p=0.001) – Figure 2 .

Figure 2. – Left atrial fibrosis and epicardial fat correlation graphic. EATLM: epicardial adipose tissue.

Figure 2

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During a median follow-up of 22 months (IQR 12–31), 31 patients (46%) had AF relapse. Patients who had AF relapse were more likely to have non-paroxysmal AF, and had higher LA volumes, higher amounts of EATLMand LA fibrosis. On assessing the time to AF relapse, these four predictors were identified in univariate Cox regression. Multivariate analysis yielded two independent predictors of time to AF relapse: EATLMand non-paroxysmal AF ( Table 2 ).

Table 2. – Univariate and multivariate Cox regression of AF-relapse predictors.

Predictors of AF relapse Univariate Analysis Multivariate Analysis
HR 95% CI p-value HR 95% CI p-value
EATLM 2.19 1.65–2.91 <0.001 2.05 1.51–2.79 <0.001
Non-paroxysmal AF 3.36 1.64–6.87 0.001 2.36 1.08–5.16 0.031
LA fibrosis 1.05 1.01–1.09 0.033 – – 0.881
LA volume (indexed to BSA) 1.03 1.01–1.06 0.006 – – 0.153
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AF: atrial fibrillation; BSA: body surface area; EATLM: epicardial adipose tissue; LA: left atrium; HR: hazard ratio; CI: confidence interval.

Discussion

The main findings of this study are essentially twofold: 1) epicardial adipose tissue and LA fibrosis are weakly correlated; and 2) epicardial adipose tissue seems to be a more powerful predictor of AF relapse than LA fibrosis. Epicardial adipose tissue has been shown to be metabolically active, with endocrine and paracrine activity.6 Specifically, the secretome from human epicardial fat, but not from subcutaneous adipose tissue, has pro-fibrotic effects on the atrial myocardium of rats.7 EAT is also known to secrete activin A, a member of the TGF-β class capable of inducing atrial fibrosis.6 A recent study also showed an association between EAT and slow atrial conduction, greater electrogram fractionation and increased atrial fibrosis.8 Fat-induced atrial fibrosis would therefore seem to be a reasonable explanatory mechanism for the link between EAT and AF. Thus far, supporting evidence for this “fibrogenic hypothesis” has come from histological and biochemical analyses of samples obtained from cardiac surgery.2 To the best of our knowledge, our study is the first in vivo assessment of the relationship between EAT volume and the amount of LA fibrosis in patients with AF. The weak correlation we found between these two parameters does not disprove a pathophysiological connection but suggests that LA fibrosis is not the sole or main mechanism by which EAT and AF are linked. The fact that EAT was more strongly associated with AF relapse than LA fibrosis itself further supports the existence of other more important mediators between epicardial adiposity and this arrhythmia. These may include pro-inflammatory action of cytokines secreted by EAT including C-reactive protein, interleukins 1β, 6 and 8 and tumor necrosis factor α, which may have arrhythmogenic effects.9 - 12 Fatty infiltration is another possible mechanism, with some studies showing that increased EAT volume is associated with direct infiltration of the atrial myocardium,13 possibly causing prolongation of P-wave indices. This delay in atrial tissue conduction may be a potential mechanism for initiation and maintenance of AF.14

For this study, we used a modification of the CT method proposed by Tran et al.15 to measure EAT. This method uses a single slice measure of EAT at the level of the left main coronary artery, yielding results that are highly correlated with total epicardial adipose tissue.15 This EAT quantification method was selected for its simplicity and good reproducibility, but it should be noted that there is currently no consensus on the best methodology to measure epicardial fat, a step that will be crucial if this parameter is to be used in clinical practice. A similar problem occurs with the in vivo measurement of LA fibrosis, where the use of standardized protocols is necessary to ensure uniformity of image acquisition and processing.16

Limitations

Several limitations of this study should be acknowledged. We used a convenience sample of patients undergoing AF ablation, who may not be representative of the global AF population. AF relapse may be underreported, since the follow-up protocol did not include continuous ECG monitoring. On the other hand, symptomatic undocumented episodes may not represent true AF relapse and thus result in overestimation of relapse. Also, we did not measure total epicardial fat, but only a limited portion of it. Despite these limitations, our findings may contribute to the ongoing efforts to uncover the pathophysiological links between AF, EAT and LA fibrosis.

Conclusion

The weak correlation between EAT and LA fibrosis suggests that the latter is not the main mechanism by which EAT and AF are linked. EAT was more strongly associated with AF relapse than LA fibrosis, further supporting the existence of other more important mediators between EAT and AF.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Sources of Funding: There were no external funding sources for this study.

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