Abstract
目的
基于临床资料分析老年阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者远期缺血性脑卒中发生的独立危险因素，构建老年OSA患者缺血性脑卒中风险评分模型并进行验证，为相关临床治疗提供参考。
方法
采用多中心前瞻性队列设计。2015年1月~2017年10月，多中心连续纳入年龄≥60岁、基线无明显心脑血管病史且无重要临床指标缺失的的首次确诊为OSA的老年患者进行随访，随访结局为缺血性脑卒中的发生情况。收集所有纳入研究对象的基线人口学资料、临床特征、睡眠参数指标、实验室和超声检查结果，以3∶1的比例将其随机分为建模组856例和验证组258例。采用LASSO回归用于变量的降维和筛选，并基于Cox比例风险回归构建老年OSA相关的缺血性脑卒中风险评分预测模型。
结果
共入组1141例研究对象，中位随访42（41，54）月内，58例发生缺血性脑卒中，累计发病率为5.08%，其中建模组和验证组缺血性脑卒中的累计发病率分别为5.14%和4.91%（P < 0.05）。多变量逐步Cox比例风险回归的变量筛选结果显示，年龄（HR=3.44，95% CI：2.38~7.77）、空腹血糖（FPG）（HR=2.13，95% CI：1.22~3.72）、升主动脉内径（HR=2.60，95% CI：1.04~4.47）、左心房前后径（HR=1.98，95% CI：1.75~2.25）和最低氧饱和度（LSpO2）（HR=1.57，95% CI：1.20~1.93）是缺血性脑卒中发生风险的独立危险因素（P < 0.05，P < 0.01）；利用ROC曲线分析进行比变量转化，以这5个风险变量的回归系数比取整数构建老年OSA患者远期缺血性脑卒中风险评分模型。Bootstrap法（自抽样次数=500）前后，建模组队列风险评分模型的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.84（95% CI：0.78~0.90）和0.85（95% CI：0.78~ 0.89），验证组队列风险评分模型的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.83（95% CI：0.73~0.93）和0.82（95% CI：0.72~0.90），提示模型预测效能较好且稳健性高。以模型最佳临床截点的对应值进行风险分层后的生存分析结果显示，高风险组OSA患者的缺血性脑卒中累积发生率高于低风险组（P=0.021）。
结论
该模型有助于在老年人群中识别高风险OSA患者进行早期干预，以降低今后与OSA潜在相关的缺血性脑卒中风险。
Keywords: 阻塞性睡眠呼吸暂停, 老年, 缺血性脑卒中, 模型, 风险预测
Abstract
Objective
To analyze the independent risk factors of long-term ischemic stroke and establish a nomogram for predicting the long-term risks in elderly patients with obstructive sleep apnea (OSA).
Methods
This multicenter prospective cohort study was conducted from January, 2015 to October, 2017 among consecutive elderly patients (≥60 years) with newly diagnosed OSA without a history of cardio-cerebrovascular diseases and loss of important clinical indicators. The follow-up outcome was the occurrence of ischemic stroke. The baseline demographic and clinical data, sleep parameters, laboratory and ultrasound results were collected from all the patients, who were randomized into the modeling group (n=856) and validation group (n=258) at a 3∶1 ratio. LASSO regression was used for variable reduction and dimension screening, and the risk score prediction model of ischemic stroke was established based on Cox proportional hazard regression.
Results
In the total of 1141 patients enrolled in this study, 58 (5.08%) patients experienced ischemic stroke during the median follow-up of 42 months (range 41-54 months). The cumulative incidence of ischemic stroke was 5.14% in the model group and 4.91% in the verification group (P < 0.05). Age (HR=3.44, 95% CI: 2.38- 7.77), fasting blood glucose (FPG) (HR=2.13, 95% CI: 1.22-3.72), internal diameter of the ascending aorta (HR=2.60, 95% CI: 1.0- 4.47), left atrial anteroposterior diameter (HR=1.98, 95% CI: 1.75-2.25) and minimum oxygen saturation (LSpO2) (HR=1.57, 95% CI: 1.20-1.93) were identified as independent risk factors for ischemic stroke (P < 0.05 or 0.01). A long-term ischemic stroke risk score model was constructed based the regression coefficient ratios of these 5 risk variables. Before and after the application of the Bootstrap method, the AUC of the cohort risk score model was 0.84 (95% CI: 0.78- 0.90) and 0.85 (95% CI: 0.78- 0.89) in the model group and was 0.83 (95% CI: 0.73-0.93) and 0.82 (95%CI: 0.72-0.90) in the verification group, respectively, suggesting a good prediction efficiency and high robustness of the model. At the best clinical cutoff point, the cumulative incidence of ischemic stroke was significantly higher in the high-risk group than in the low-risk group (P=0.021).
Conclusion
This model can help to identify high-risk OSA patients for early interventions of the risks of ischemic stroke associated with OSA.
Keywords: obstructive sleep apnea, elderly, ischemic stroke, ModeL, risk prediction
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是指睡眠期间上呼吸道部分或完全阻塞，导致以间歇性缺氧和低通气为主要临床表现的一种潜在致死性综合征[1]。OSA可延迟脑血管补偿反应以增加呼吸暂停期间的脑缺血风险[2]。在呼吸暂停早期，脑血流量（CBF）可代偿性增加，然低氧-复氧循环驱使大脑的CBF逐渐降至基线水平以下，下降的脑灌注压影响脑部血液循环，脑卒中风险随之增加[3]。研究发现，中重度OSA合并缺血性脑卒中的成年受试者死亡风险增加75%[4]。欧洲睡眠研究和呼吸学会、欧洲卒中组织及欧洲神经病学研究院专家共识指出，OSA与缺血性脑卒中发生风险虽显著相关，但该相关性仅在青中年患者中表现明显，在老年人群中并未显示出关联[1]。另有研究发现，老年患者睡眠期间发生的缺血性脑卒中与OSA无关[5]。相对于青中年OSA患者而言，老年OSA患者的气道更易塌陷，但呼吸困难程度却较低[6]。OSA作为老年人群中最常见的睡眠呼吸障碍性疾病被报告诊断严重不足[7]，老年患者原有的OSA症状及其与缺血性脑卒中发病的潜在联系也易被临床忽视，睡眠呼吸医学的发展正在呼吁并强化公众树立与OSA相关的缺血性脑卒中风险筛查意识，尤其是针对疾病临床表现尤为隐匿的老年人群。研究[8, 9]发现，OSA的存在也可能潜在降低患者的缺血性脑卒中发病风险，OSA导致的血压升高和大脑自动调节受损可能会增加其CBF，且既往有缺血性脑卒中史的老年患者更少发生血管痉挛，以上提示可能存在一种内源性神经血管保护机制，对抗间歇性缺氧促发的大脑自动调节受损，以调节CBF而代偿缺血性脑卒中发病风险。但也有学者指出，未发生缺血性脑卒中的老年OSA患者仍可能存在卒中残余风险，因已发生脑血管疾病的OSA高风险人群更可能接受相关治疗以改善显性病征致缺血性脑卒中检出率降低[10]。如上所述，当前，在我国老年人群中，OSA患者的缺血性脑卒中远期发病风险仍未明确，关于老年OSA患者的缺血性脑卒中风险评分模型国内也尚未建立。
因而，经由筛选我国老年OSA患者缺血性脑卒中发病的独立危险因素，而后借助风险评分模型的建立及风险值的整合将人群进行风险分层，以预测不同风险分层老年OSA患者的缺血性脑卒中风险。本研究以前瞻性队列设计为思路，基于多中心老年OSA患者的临床数据资料分析基线各暴露因素与远期缺血性脑卒中风险的纵向相关性，通过构建适用于我国老年OSA人群的缺血性脑卒中风险评分预测模型，并对模型进行验证，以期为我国老年OSA人群缺血性脑卒中发病风险的早期评估和临床干预提供依据。
1. 资料和方法
1.1. 研究对象
采用多中心前瞻性队列研究，选取2015年1月~ 2017年10月，在解放军总医院、北京大学国际医院、北京大学人民医院、首都医科大学附属北京朝阳医院、解放军第960医院和甘肃中医药大学附属医院6家三甲医院的睡眠医学中心连续纳入在睡眠中心经多导睡眠监测（PSG）首次确诊为OSA的老年（年龄≥60岁）患者1290例，所有患者在睡眠中心住院期间（入院后1周内）临床稳定后（入院后1周内）进行PSG（21：00至次日7：00），PSG统一按照预先制定的标准操作范式执行（所有患者的PSG监测时间均>7 h）[11]。纳入标准：年龄≥60岁；符合OSA诊断标准，OSA由睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）≥5次/h定义，诊断标准参考《成人阻塞性睡眠呼吸暂停多学科诊疗指南》[12]。排除标准：基线合并脑卒中、急性冠脉综合征、心肌梗死、不稳定型心绞痛；恶性肿瘤患者；肾脏疾病、原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤等引起的继发性高血压；失访。随访终点为缺血性脑卒中事件。最终，纳入1141例随访结局完整的老年OSA患者（未排除诊断OSA前6月内存在颈动脉粥样硬化、高脂血症、心房颤动（AF）、高血压、慢性阻塞性肺病（COPD）、冠心病（CHD）和糖尿病史且病情控制稳定的患者），其中规律持续气道正压通气（CPAP）治疗共71例，曾接受过CPAP治疗但依从性差（每天佩戴时间不足4 h）121例，未接受过CPAP治疗的949例。全阶段随访期内失访率不超过10%。失访人群与未失访人群的主要基线特征水平差异无统计学意义（P>0.05）。本研究已获得解放军总医院伦理委员会批准（伦理审批号：S2020-397-02），所有患者均签署知情同意。
1.2. 研究方法
1.2.1. 基线调查
研究起始前对多中心的数据调查员进行统一培训，包括研究实施流程、流行病学病例报告表的录入标准、录入数据的管理和录入后的质量控制、随访时间及注意事项的培训。临床基线收集时，每单中心至少配备两名经过统一培训的调查员使用预先制定的流行病学调查表查阅各医院睡眠医学中心的临床数据管理系统进行基线录入，录入数据由对应医院的第三方人员进行质量把控。收集并汇总入组患者的基线临床参数，共计63项。具体包括：（1）患者的人口学资料：性别、年龄、体质量指数（BMI）、颈围、腰围（WC）、臀围、是否吸烟及饮酒等指标；（2）疾病相关资料：收缩压、舒张压，是否合并糖尿病、高血压、颈动脉粥样硬化、AF、高脂血症、COPD、CHD及消化性溃疡等指标；（3）实验室检查结果，包括总胆红素、肌酐、尿酸、同型半胱氨酸、中性粒细胞占比、嗜酸性粒细胞占比、空腹血糖（FPG）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）等指标；（4）睡眠参数指标：AHI、氧减指数（ODI）、总睡眠时间（TST）、平均氧饱和度（MSpO2）、LSpO2、SaO2 < 90%的时间（TSA90）、平均呼吸暂停时间（MAT)等参数指标；（5）超声检查指标：升主动脉内径、主肺动脉内径、左房前内径、左室内径、左室射血分数（LVEF）等相关指标。
1.2.2. 队列随访
以入组研究对象经PSG确诊为OSA的时间作为随访起点，随访终点为缺血性脑卒中，发生2次及以上缺血性脑卒中事件的统一计为1次，以最先开始发生缺血性脑卒中的时间和事件为结局，由经过统一专业培训的调查员定期对所有入选OSA患者进行随访，分别于1个月（病例系统随访）、3个月（电话和微信随访）、6个月（上门随访）、1年（电话随访），然后每隔6个月（至少3个月，最长不超过1年）进行再随访。随访期间，由睡眠中心、全科医学、呼吸与危重症医学科及心血管内科医师组成的多学科团队根据患者合并的不同基础疾病给予对应的保健服务指导建议，由至少6个月对患者PSG结果不知情的随访人员执行。每次随访均对患者的临床症状、体征、脑血管疾病及其他疾病发生情况进行记录，随访方式包括电话随访加微信追踪随访、上门随访和病历系统查询，对自我报告发生缺血性脑卒中的患者，必须经2名医师通过各医院的电子病历库对患者的病史及对应诊断报告进行核验，若符合随访结局，诊断需满足《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[12]中的缺血性脑卒中诊断标准。随访期内未能获取任何信息的被访者视为失访，失访后的患者继续通过各医院的就诊系统进行追踪，若追踪存在缺血性脑卒中且符合诊断标准则纳入，否则或其余无法追踪的，仍归为失访。我们对失访和未失访人群的数据进行了对比分析，未发现统计学差异。截止2020年12月，共65例老年OSA患者在随访期内发生脑卒中，其中缺血性脑卒中58例，出血性脑卒中7例，缺血性脑卒中发生率为5.08%。
1.2.3. 缺血性脑卒中的诊断标准[13]
（1）局灶神经功能缺损（一侧面部或肢体无力或麻木，语言障碍等），少数为全面神经功能缺损；（2）影像学出现责任病灶或症状/ 体征持续24 h以上；（3）排除血管性病因；（4）脑CT/MRT排除脑出血。
1.3. 统计学处理
采用SPSS25.0软件（version 25.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA）生成随机数字，按照3∶1的比例，将1141名老年OSA患者随机分为建模组（n=856）和验证组（n=285）。计量资料符合正态分布以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析；偏态分布组间比较以中位数（四分位间距）[M(IQR)]表示，采用Mann Whitney U检验；计数资料以频数（百分比）表示，采用χ2检验或Fisher精确检验。LASSO回归用于纳入参数的降维和特征变量的筛选，多因素Cox比例风险回归分析（α入=0.05，α出=0.10）用于筛查老年OSA患者缺血性脑卒中发病风险的独立危险因素，其中Cox回归的比例风险假定采用时依协变量法进行检验。以缺血性脑卒中发病情况（0=否，1=有是）为因变量，以年龄、随机血糖、升主动脉内径、左房前后径和LSpO2 5个风险因素为自变量，基于各风险变量的回归系数构建老年OSA患者的缺血性脑卒中风险评分预测模型。ROC曲线下面积（AUC）用于单个风险变量的评价及变量类型的准换和风险评分模型的预测效能评价，并通过模型约登指数（Youden）对应的最佳截点值进行风险评分的分层；Kaplan-Meier生存曲线分析法和Log-rank检验用于比较不同风险分层、CPAP干预及OSA分度的老年OSA患者终点事件发生风险的组间差异。所有统计均采用双侧检验，P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. 两组患者的一般资料描述
根据纳入和排除标准，本研究共纳入老年OSA患者1141例，其中男性698例，女性443例，男女比例1.58∶1。患者年龄60~96岁，中位年龄66（62，71）岁，其中≥70.50岁的患者占总人数的29.71%（339例），伴有基础疾病的患者是586例（51.36%），建模组856例，验证组285例。所有老年OSA患者中共有58例在中位随访时间42（41，54）个月内发生缺血性脑卒中，累计发病率为5.08%；建模组和验证组缺血性脑卒中的发病人数分别44例和14例，累计发病率分别为5.14%和4.91%（P < 0.05）。建模组和验证组的MAT差异有统计学意义（P < 0.05），建模组高于验证组；两组组间其余人口学资料、临床特征、实验室及超声检查指标、睡眠参数和随访时间差异均无统计学意义（P>0.05），两组数据具有可比性（表 1）。
表 1.
两组患者的基线资料比较
Clinical characteristics of the patients in the modeling group and validation group
| Variable | Modeling group(D) n=856 | Validation group(V) n=285 | P |
| SBP: Systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; HDL: High-density lipoprotein; LDL: Low-density lipoprotein; NC: Neck circumference; HC: Hip circumference; RBC: Red blood Cells; WBC: White blood cells; RDW: Red cell distribution width; PLT: Platelet; MCHC: mean corpuscular hemoglobin contentration; PDW: Platelet distribution width; LAT: The longest apnea time; rGT: Gammaglutamyl transpeptidase; AST: Glutamic oxalacetic transaminase; ALT: Glutamic-pyruvic transaminas; RDW: Red cell distribution width; MCV: Mean red cell volume; MCHC: mean red cell hemoglobin concentration; MPV: Mean platelet volume; PDW: Platelet distribution width; PLT: Platelet; BNP: B-type natriuretic peptides; CRP: C- reactive protein; AO: Ascending aorta; PO: Pulmonary artery; RPO: Right pulmonary artery; LV: Left ventricular; LA: Left atrium; RV: Right ventricle. | |||
| Age [year, M(Q1, Q3)] | 66.00(62.00, 71.00) | 66.00(63.00, 71.00) | 0.422 |
| Male [n(%)] | 527 (61.57) | 171 (60.00) | 0.639 |
| Smoking [n(%)] | 125 (14.60) | 45 (15.79) | 0.599 |
| Drinking [n(%)] | 86 (9.96) | 23 (8.56) | 0.601 |
| BMI [kg/m2, M(Q1, Q3)] | 26.33(23.90, 29.07) | 26.57(23.88, 28.73) | 0.909 |
| SBP [mmHg, M(Q1, Q3)] | 130.00 (124.00, 142.00) | 130.00 (120.00, 145.00) | 0.741 |
| DBP [mmHg, M(Q1, Q3)] | 76.00(70.00, 82.00) | 76.00(70.00, 81.00) | 0.618 |
| WC [cm, M(Q1, Q3)] | 90.00 (80.00, 100.00) | 89.00(80.00, 99.00) | 0.895 |
| HC [cm, M(Q1, Q3)] | 102.00(96.00, 107.00) | 100.00(96.00, 107.00) | 0.387 |
| NC [cm, M(Q1, Q3)] | 38.00(35.00, 40.00) | 38.00(36.00, 40.00) | 0.819 |
| AHI [events/h, M(Q1, Q3)] | 27.85(15.28, 46.82) | 24.70(13.50, 44.20) | 0.115 |
| TST [h, M(Q1, Q3)] | 7.05(6.15, 7.47) | 7.00(6.10, 7.40) | 0.648 |
| ODI [events/h, M(Q1, Q3)] | 22.40(10.67, 40.92) | 20.10(9.90, 39.80) | 0.449 |
| TSA90[min, M(Q1, Q3)] | 15.00(2.40, 65.65) | 10.70(1.94, 43.11) | 0.052 |
| MAT [s, M(Q1, Q3)] | 22.57(19.60, 25.61) | 21.51(18.60, 24.69) | 0.008 |
| LAT [s, M(Q1, Q3)] | 52.00(33.00, 76.00) | 48.80(31.00, 73.00) | 0.162 |
| MSpO2 [%, M(Q1, Q3)] | 93.00(91.47, 95.00) | 94.00(92.00, 95.00) | 0.312 |
| Average heart rate [events/h, M(Q1, Q3)] | 63.00(57.58, 68.00) | 64.00(58.00, 69.00) | 0.213 |
| LSpO2 [%, M(Q1, Q3)] | 80.00(72.00, 85.00) | 80.00(73.00, 85.00) | 0.659 |
| Total bilirubin[μmol/L, M(Q1, Q3)] | 10.50(8.00, 14.03) | 10.40(8.10, 14.20) | 0.852 |
| Indirect bilirubin[μmol/L, M(Q1, Q3)] | 8.40(6.40, 10.41) | 8.30(6.20, 10.16) | 0.213 |
| Direct bilirubin[μmol/L, M(Q1, Q3)] | 3.60(2.90, 4.90) | 3.60(2.90, 5.10) | 0.776 |
| TC [mmol/L, M(Q1, Q3)] | 4.23(3.55, 4.94) | 4.28(3.59, 5.00) | 0.524 |
| TG [μmol/L, M(Q1, Q3)] | 1.36(1.01, 1.90) | 1.38(0.99, 1.90) | 0.967 |
| HDL[μmol/L, M(Q1, Q3)] | 1.07(0.89, 1.33) | 1.13(0.89, 1.42) | 0.065 |
| LDL[μmol/L, M(Q1, Q3)] | 2.44(1.89, 3.02) | 2.45(1.88, 3.02) | 0.931 |
| rGT [U/L, M(Q1, Q3)] | 27.10(19.90, 37.40) | 27.60(19.80, 33.00) | 0.739 |
| ALT [U/L, M(Q1, Q3)] | 16.85(12.10, 26.18) | 17.70(12.60, 26.40) | 0.309 |
| AST [U/L, M(Q1, Q3)] | 17.50(14.45, 23.00) | 17.50(14.10, 23.00) | 0.971 |
| Creatinine[μmol/L, M(Q1, Q3)] | 72.68(62.60, 83.75) | 72.91(61.00, 85.00) | 0.958 |
| Urea[μmol/L, M(Q1, Q3)] | 6.20(5.00, 8.90) | 6.10(5.00, 8.80) | 0.891 |
| Uric acid[μmol/L, M(Q1, Q3)] | 346.90(306.52, 391.25) | 342.00 (288.40, 390.60) | 0.306 |
| FPG [mmol/L, M(Q1, Q3)] | 5.70(5.04, 6.51) | 5.66(5.14, 6.60) | 0.518 |
| BNP [pg/mL, M(Q1, Q3)] | 96.95 (45.80, 328.42) | 123.40(47.40, 607.67) | 0.243 |
| CRP [mg/L, M(Q1, Q3)] | 0.96(0.31, 4.68) | 0.78(0.30, 3.65) | 0.679 |
| RDW [rf, M(Q1, Q3)] | 12.90(12.50, 13.20) | 12.90(12.50, 13.30) | 0.225 |
| MCV [rf, M(Q1, Q3)] | 90.80(88.20, 94.03) | 90.70(87.60, 94.10) | 0.415 |
| MCHC [g/L, M(Q1, Q3)] | 336.00 (328.00, 344.00) | 336.71 (329.00, 343.00) | 0.876 |
| PLT [109/L, M(Q1, Q3)] | 202.00 (170.00, 238.12) | 204.00 (172.33, 236.00) | 0.665 |
| MPV [rf, M(Q1, Q3)] | 10.40(9.70, 11.20) | 10.30(9.80, 11.10) | 0.822 |
| PDW [%, M(Q1, Q3)] | 12.70(11.00, 13.90) | 12.70(11.00, 13.80) | 0.412 |
| RBC [1012/L, M(Q1, Q3)] | 4.50(4.19, 4.82) | 4.47(4.18, 4.83) | 0.681 |
| WBC [109/L, M(Q1, Q3)] | 6.28(5.29, 7.30) | 6.20(5.21, 7.16) | 0.546 |
| Neutrophil [%, M(Q1, Q3)] | 61.54(55.00, 67.43) | 61.70(53.70, 67.50) | 0.626 |
| Hemoglobin[g/L, M(Q1, Q3)] | 138.50 (129.00, 147.00) | 138.00 (127.00, 147.00) | 0.428 |
| Eosinophils [%, M(Q1, Q3)] | 2.07(1.30, 3.20) | 2.30(1.28, 3.50) | 0.101 |
| Internal diameter of AO [mm, M(Q1, Q3)] | 33.00(30.00, 35.18) | 32.50(30.00, 36.00) | 0.637 |
| Internal diameter of PO [mm, M(Q1, Q3)] | 23.40(21.00, 25.00) | 23.00(21.05, 25.00) | 0.498 |
| Internal diameter of RPO [mm, M(Q1, Q3)] | 13.50(11.00, 16.00) | 13.00(11.00, 16.00) | 0.524 |
| LV diameter [mm, M(Q1, Q3)] | 47.00(44.00, 50.00) | 47.00(42.00, 49.00) | 0.296 |
| LVEF [%, M(Q1, Q3)] | 64.00(60.00, 68.00) | 63.12(60.00, 68.99) | 0.765 |
| Anteroposterior diameter of LA [mm, M(Q1, Q3)] | 36.00(33.00, 40.00) | 35.10(32.30, 39.92) | 0.342 |
| Left and right diameter of RV [mm, M(Q1, Q3)] | 31.00(28.00, 35.00) | 32.00(28.00, 35.00) | 0.666 |
| Homocysteine [mol/L, M(Q1, Q3)] | 13.80(10.80, 18.20) | 13.70(10.00, 18.30) | 0.729 |
| CystatinC [mg/L, M(Q1, Q3)] | 0.96(0.81, 1.13) | 0.93(0.78, 1.10) | 0.146 |
| Hypertension[n(%)] | 540 (63.08) | 186 (65.26) | 0.508 |
| Carotid atherosclerosis [n(%)] | 223 (26.05) | 66 (23.16) | 0.331 |
| CHD [n(%)] | 206 (24.31) | 55 (22.69) | 0.212 |
| Hyperlipidemia [n(%)] | 230 (26.87) | 84 (29.47) | 0.394 |
| Diabetes [n(%)] | 197 (23.01) | 77 (27.02) | 0.171 |
| COPD [n(%)] | 57 (6.66) | 22 (7.72) | 0.541 |
| Peptic Ulcer [n(%)] | 15 (1.75) | 3 (1.05) | 0.412 |
| Atrial fibrillation[n (%)] | 65 (7.59) | 30 (10.53) | 0.121 |
| Follow-up [months, M(Q1, Q3)] | 43（41, 54） | 42（41, 54） | 0.853 |
2.2. 建模组的特征因素选择
因本研究纳入的基线指标较多，为避免各变量间的共线性，采用LASSO回归对纳入的63个研究变量（年龄、性别、BMI、收缩压、舒张压、是否吸烟、是否饮酒、颈围、WC、血清生化指标、临床病史等）进行筛选，以最小绝对收缩和选择算子模型进行处理，通过10倍交叉验证选择最优lambda(λ)参数，当lambda(λ)值为0.009时，纳入的20个自变量（性别、年龄、糖尿病、FPG、CRP、升主动脉内径、左房前后径、BMI、吸烟、冠心病、房颤、WC、高脂血症、饮酒、PDW、MPV、TG、TC、TSA90、LSpO2]所得到模型误差最小，图 1。
图 1.
建模组缺血性脑卒中发病风险因素的LASSO回归筛查
LASSO regression screening for risk factors of ischemic stroke in the modeling group. A: Cross validation diagram of LASSO regression; B: Coefficient path diagram for LASSO regression.
2.3. 建模组缺血性脑卒中风险的Cox回归分析
以生存结局（是否发生缺血性脑卒中，0=未发生，1=发生）为因变量，t=OSA确诊至缺血性脑卒中首次发生的随访时间，以LASSO回归筛选出的20个与缺血性脑卒中风险最可能相关的研究变量为自变量，采用向前逐步回归法构建多因素Cox比例风险回归模型，结果显示: 年龄、FPG、升主动脉内径、LSpO2和左心房前后径是老年OSA患者缺血性脑卒中发病风险的独立危险因素（P < 0.05，P < 0.01），5个变量均为连续型变量，利用ROC曲线计算约登指数（约登指数＝灵敏度+特异度-1）求得最佳截断值进行分层转化为分类变量，并对变量转换后各风险因素的单个预测效能进行了评价（图 2、表 2）。
图 2.
不同指标对建模组缺血性脑卒中风险预测效能的ROC曲线
ROC curves of the risk factors for predicting ischemic stroke risks in the modeling group. (① Mean age; ② Mean internal diameter of AO; ③ Mean FPG; ④ Mean anteroposterior diameter of LA; ⑤ Mean LSpO2).
表 2.
建模组缺血性脑卒中风险的Cox回归分析
Multivariate Cox regression analysis of the risk factors of ischemic stroke in the modeling group
| Variables | β | HR (95% CI) | P | AUC | Score |
| AO:Ascending aorta; LA: Left atrium. | |||||
| LSpO2 (%) | |||||
| < 77.50 | Ref | ||||
| ≥77.50 | 0.318 | 1.57 (1.20, 1.93) | < 0.01 | 0.735 | 1 |
| FPG (mmol/L) | |||||
| < 8.31 | Ref | ||||
| ≥8.31 | 0.755 | 2.13 (1.22, 3.72) | 0.008 | 0.738 | 2 |
| Anteroposterior diameter of LA (mm) | |||||
| < 39.91 | Ref | ||||
| ≥39.91 | 0.659 | 1.98 (1.75, 2.25) | 0.025 | 0.743 | 2 |
| Internal diameter of AO (mm) | |||||
| < 37.50 | Ref | ||||
| ≥37.50 | 0.954 | 2.60 (1.04, 4.47) | < 0.01 | 0.76 | 3 |
| Age (year) | |||||
| < 70 | Ref | ||||
| ≥70 | 1.236 | 3.44 (2.38, 7.77) | < 0.01 | 0.967 | 4 |
2.4. 缺血性脑卒中风险评分模型的建立及验证
在建模组中，将5个独立影响因素代入Cox比例风险回归模型构建老年OSA患者的缺血性脑卒中风险预测方程。缺血性脑卒中风险预测值=1.236×年龄（< 70岁，0；≥70岁，1）+0.755*FPG（< 8.31 mmol/L，0；≥8.31 mmol/L，1）+0.954*升主动脉内径（< 37.50 mm，0；≥37.50 mm，1）+0.659*左心房前后径（< 39.91 mm，0；≥39.91 mm，1）和0.318*LSpO2（< 77.50%，0；≥77.50%，1），风险预测方程的取值范围在0~3.922。
将风险预测方程中各预测因素的β值转换为整数评分值，赋β值最小变量的风险评分值为1，以各风险因素的β值除以该预测方程中的最小β值，取整数，计算各预测因素的风险评分值，以构建预测老年OSA患者缺血性脑卒中发病的风险评分方程，风险分值范围为0~12分。基于ROC曲线分析及曲线下面积（AUC）评估方程的预测效能，Bootstrap法（自抽样次数=500）前后，建模组AUC值分别为0.84（95% CI：0.78~0.90）和0.85（95% CI：0.78~0.89），提示建模组OSA队列缺血性脑卒中风险评分方程的预测性能较好且结果稳健性高；Youden指数取最大值时对应最佳临界值的风险评分为9分，敏感度为0.74，特异度为0.81，准确度为0.80。因而，建模组所建立的缺血性脑卒中风险评分方程中，总评分≥9分的OSA患者为脑卒中发生高危风险组，总评分 < 分的OSA患者为脑卒中发生低危风险组（图 3）。利用验证组队列验证风险评分预测方程，Bootstrap法（自抽样次数=500）前后，验证组OSA患者风险预测方程的AUC值分别为0.83（95% CI：0.73~0.93）和0.82（95% CI：0.72~0.90），提示验证组队列OSA患者缺血性脑卒中风险评分方程的预测性能较好且结果稳健性高；Youden指数取最大值时对应最佳截断值的风险评分为9分，敏感度为0.70，特异度为0.86，准确度为0.85（图 4）。
图 3.
建模组Bootstrap法前后风险评分方程的ROC曲线分析
ROC curve analysis of risk scoring equation before and after bootstrap method in the modeling group (D: modeling group).
图 4.
验证组Bootstrap法前后风险评分方程的ROC曲线分析
ROC curve analysis of risk scoring equation before and after bootstrap method in the validation group (V: validation group).
2.5. 老年OSA患者缺血性脑卒中风险的生存分析
随访期内共58例老年OSA患者发生缺血性脑卒中。总分析人群中，高风险分层组OSA患者共658例，低风险分层组OSA患者共483例，其缺血性脑卒中发生例数占比分别为7.3%和2.1%。Kaplan-Meier法生存曲线分析和Log-rank检验结果显示，高风险组缺血性脑卒中的累积发生率高于低风险组（P=0.021，图 5）。另外，本研究敏感性分析中，评估了CPAP治疗及其依从性对于终点事件发生风险的影响。在纳入的1141例老年OSA患者中，规律CPAP治疗71例，曾接受CPAP治疗但依从性差（每天佩戴时间 < h）121例，未接受CPAP治疗949例，随访期内缺血性脑卒中发生例数占比分别为1.4%、2.5%和5.7%。Kaplan-Meier法生存曲线分析和Log-rank检验结果显示，相比于未经CPAP治疗组，高依从性且持续接受CPAP治疗组患者的缺血性脑卒中发生率更低（P=0.037）；与低依从性CPAP治疗组相比，高依从性且持续接受CPAP治疗组患者的脑卒中发生率有临床下降趋势，但差异未达到统计学意义（P=0.134）。为进一步评估老年OSA患者缺血性脑卒中风险，我们以轻度OSA（AHI < 15次/h）为对照组，中-重度OSA（AHI≥15次/h）为观察组，Kaplan-Meier法生存曲线分析结果显示，相比于对照组，观察组老年OSA缺血性脑卒中的累积发生率更高（P=0.019，图 6）。
图 5.
高、低风险组缺血性脑卒中风险评分模型的生存曲线分析
Survival curve analysis of the ischemic stroke risk score model in high or low risk groups.
图 6.
不同OSA分度老年人群缺血性脑卒中风险的生存曲线分析
Survival curve analysis of ischemic stroke risk in elderly patients with severe OSA.
3. 讨论
本研究收集了1141例老年OSA患者的临床基线资料，共计参数63项，作为随访期终点事件发生的可能暴露变量。我们的研究发现，在42（41，54）个月的中位随访时间内，共有58例老年OSA患者发生缺血性脑卒中，累计发病率为5.08%，与国外文献[14-16]报道的3.2%~12%存在部分差异，可能原因：（1）本研究纳入的OSA患者均为老年人群。Kaculini等[8]的研究指出，老年人的缺氧预适应保护效应也可能存在于大脑中；此外，低氧预适应还可减轻缺血性脑卒中引起的血管痉挛；（2）本研究纳入的所有OSA患者均以AHI（平均每小时呼吸暂停与低通气次数之和）衡量OSA的严重程度，忽视了其他特定临床结果数据（如白天过度嗜睡症状对OSA的病程预判有一定的敏感度），而研究发现呼吸暂停和低通气持续时间占总睡眠时间的百分比（AHT%）对评估OSA患者的夜间低氧血症和白天过度嗜睡的特异性略高于AHI，但该研究的受试对象未包含亚洲人群，因而在我们的研究中考虑这可能是一个潜在影响因素，虽影响程度尚不能明确，但仍有小部分概率导致轻中度OSA患者被误诊为非OSA或仅患有轻度OSA[17]；（3）一晚住院或门诊PSG可能会错过相关的OSA睡眠参数监测指标，导致OSA的低检出率[18-20]；（4）研究对象动态入组观察队列，随访时间不一。一项元分析[21]显示，OSA持续时间越长，缺血性脑卒中发病风险将相应增加。因而，结合当前针对风险人群实施针对性治疗的临床需要，明确我国老年OSA患者缺血性脑卒中的远期发病风险并构建适用临床的风险评分模型，以利于在老年人群中，早期筛查并预见性探查有潜在缺血性脑卒中发病风险的高危OSA人群。
本研究以LASSO回归的最小绝对收缩和选择算子模型对建模组数据进行处理，通过10倍交叉验证选择最优lambda(λ)参数，剔除模型中不显著系数为0的研究变量，共筛选出20个与老年OSA患者缺血性脑卒中发病风险相关的重要影响因素，随后逐步向前法，借助多因素Cox比例风险回归进一步筛选与缺血性脑卒中发病风险独立相关的研究变量，最终基于多因素分析结果，共筛选出5个独立危险因素（年龄、LSpO2、FPG、升主动脉内径和左心房前后径），经ROC曲线分析计算各风险因素的最佳临床界点进行连续型变量的分类转换后发现，在老年OSA患者中，相比于其它分类变量进行的风险人群划分，年龄≥70岁人群的缺血性脑卒中发病的风险评分最高，可能原因是本研究入组的年龄≥70岁的OSA患者占比相对较高。虽有研究发现，50岁以后的OSA患者缺血性脑卒中风险较青中年OSA患者而言呈下降趋势[22]，分析其机制可能是适度高龄的老年患者通过大脑的神经保护效应和自身机体代偿如过度的呼吸努力来共同抵抗缺氧所致的脑损害；但当年龄超过机体的自身防御阈值，加之高龄老年患者本身的机体功能退化，导致该类患者的缺血性脑卒中发病风险增加。我们的研究表明，年龄≥70岁可能是老年OSA患者启动机体防御代偿缺血性脑卒中发生发展相关机制失衡的潜在风险阈值。另外，AHI是临床公认的衡量OSA严重程度的特异性指标，而LSpO2也是综合评估OSA患者缺氧状况的有效指标之一，其对老年OSA患者的缺血性脑卒中发病风险具有一定的预测作用[17]。Wessendorf等[23]的研究发现，OSA患者的缺血性脑卒中发病风险增加与纤维蛋白原水平增高有关，而LSpO2是纤维蛋白原水平的独立预测因素之一。本研究在此基础上进一步证实，LSpO2是老年OSA患者缺血性脑卒中远期发病风险的独立危险因素。另外，我们的研究结果也显示，FPG水平高风险分层（≥8.31 mmol/L）的老年OSA患者缺血性脑卒中发病风险更高，此与Adderley等[24]的研究结论相符，其研究证实，OSA患者的缺血性脑卒中累计发病率为3.3%，OSA合并糖尿病的患者缺血性脑卒中发病率相应增加，为5.4%（134/2478例）；在诊断出糖尿病后，长期处于高FPG水平的老年OSA患者发生包括缺血性脑卒中在内的复合心脑血事件的风险增加50%。因此，调节血糖，并有效治疗高血糖水平的起始病因将更有利于老年OSA患者的脑血管疾病的预后改善。
我们的研究还发现，左心房前后径及升主动脉内径的异常值也是预测缺血性脑卒中远期发病风险的重要研究因素，与国内外的研究结果一致。Mattaliano等[25]的研究发现，与非OSA患者相比，调整高血压等混杂因素后，发生缺血性脑卒中的OSA患者具有更高的左心室结构异常和更严重的左心房扩大，这表明OSA与心脏的靶器官损伤之间存在关联，是脑血管和心脏损伤的潜在促成因素。国内学者[26]也证实，左心房内径大小与缺血性脑卒中呈正相关（r=0.618），左心房扩大是缺血性脑卒中的独立危险因素。另外，长期高血压控制不理想易促发升主动脉内径的增宽，扩张增高超过5 cm将增加升主动脉的破裂风险，其与缺血性脑卒中的发生虽未有直接相关性，但间接反映了个体的高血压恶化情况。OSA与高血压多为共患疾病[27-29]，尤其是在老年人群中，二者相互影响将加剧疾病的发生发展，包括OSA的原有症状、脑卒中发病风险和与脑血管不良事件相关的风险预后[30]。从血流动力学及流变学的角度而言，OSA引起的间歇性低氧将损害大脑的自我调节功能，当脑自我调节失衡表现为血压降低时，CBF开始下降，加之高血压本身对于脑血管的负性效应，促发缺血性脑卒中的急骤发生[31]。因而，建议中重度老年OSA人群（AHI≥15次/h）可通过心脏彩超筛查升主动脉内径、左心房前后径的异常值进行早期干预，以降低其缺血性脑卒中的发病风险。
本研究根据各风险变量的回归系数比值取整数进行风险评分赋值，初步构建老年OSA人群缺血性脑卒中发病的风险评分预测模型并在建模组和验证组队列中进行了模型预测效能的评估，具有一定的临床适用价值，且本研究构建的缺血性脑卒中发病风险评分预测模型所需的研究变量（年龄、LSpO2、FPG、升主动脉内径、左心房前后径）在OSA患者的常规临床筛查中相对易于获得，推广性强。另外，本研究对模型的风险评分进行了分层，将老年OSA人群分为脑卒中高危风险组和低危风险组，建立生存分析对比两组患者的组间终点事件发生风险差异。我们的研究结果显示高风险组人群的缺血性脑卒中风险高于低风险组。此外，为排除CPAP治疗对于研究结果的影响，本研究在进一步的敏感性分析中，对比分析了高依从性且持续接受CPAP治疗组、低依从性CPAP治疗组和未经CPAP治疗组老年OSA患者的缺血性脑卒中风险，我们的研究发现，相比于未经CPAP治疗组，高依从性且持续接受CPAP治疗组患者的脑卒中发生率更低；与低依从性CPAP治疗组相比，高依从性且持续接受CPAP治疗组患者的脑卒中发生率有临床下降趋势，但差异未达到统计学意义。
本研究存在以下局限性：（1）到研究随访截止（中位42个月的随访时间内），部分患者未发生缺血性脑卒中，其最终预后无法确定；（2）缺血性脑卒中的发病是一个复杂的过程，与多种因素相关，尽管我们纳入了尽可能多的与缺血性脑卒中发病风险相关的潜在临床风险变量；（3）我们仅构建了基于老年OSA患者的缺血性脑卒中风险评分预测模型，未包括老年非OSA对照组的对比研究，为进一步评估老年OSA患者的缺血性脑卒中风险，我们依据老年OSA患者病情轻中重分度（基于AHI作为划分标准）进行的对比分析（以轻度OSA为对照组）发现，相比于对照组，中重度组老年OSA患者有着更高的缺血性脑卒中风险。但今后仍需在更大样本和更长随访时间跨度的多种心前瞻性队列研究中进一步验证。
综上所述，本研究基于临床常规监测指标，结合LASSO回归和Cox比例风险回归筛查出年龄、LSPO2、FPG、升主动脉内径、左心房前后径5项风险因素，在老年人群中，构建了OSA患者的远期缺血性脑卒中风险评分预测模型，模型具有良好的预测效能。此外，我们基于模型对老年OSA人群进行了高、低风险分层，以期今后为OSA人群针对性的缺血性脑卒中相关的临床治疗提供依据。
Biography
苏小凤，在读硕士研究生，E-mail: 1160359283@qq.com
Funding Statement
军队保健专项科研基金（19BJZ34）；国家老年疾病临床医学研究中心2018开放课题（NCRCG-PLAGH-2018008）；解放军总医院军事医学青年项目（QNC19054）；解放军总医院第二医学中心专项科研课题（ZXD2008)
Contributor Information
苏 小凤 (Xiaofeng SU), Email: 1160359283@qq.com.
刘 霖 (lin LIU), Email: liulin715@qq.com.
References
- 1.Bassetti CLA, Randerath W, Vignatelli L, et al. EAN/ERS/ESO/ESRS statement on the impact of sleep disorders on risk and outcome of stroke. Eur J Neurol. 2020;27(7):1117–36. doi: 10.1111/ene.14201. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 2.Ponsaing LB, Lindberg U, Rostrup E, et al. Impaired cerebrovascular reactivity in obstructive sleep apnea: a case-control study. Sleep Med. 2018;43:7–13. doi: 10.1016/j.sleep.2017.10.010. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 3.Kawada T. Obstructive sleep apnea and ischemic stroke: a risk assessment. Neurol Sci. 2019;40(10):2183. doi: 10.1007/s10072-019-03946-9. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 4.Zhou L, Yu K, Yang L, et al. Sleep duration, midday napping, and sleep quality and incident stroke: The Dongfeng-Tongji cohort. Neurology. 2020;94(4):e345–56. doi: 10.1212/WNL.0000000000008739. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 5.Schütz SG, Lisabeth LD, Gibbs R, et al. Wake-up stroke is not associated with obstructive sleep apnea. Sleep Med. 2021;81:158–62. doi: 10.1016/j.sleep.2021.02.010. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 6.Edwards BA, Wellman A, Sands SA, et al. Obstructive sleep apnea in older adults is a distinctly different physiological phenotype. Sleep. 2014;37(7):1227–36. doi: 10.5665/sleep.3844. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 7.Yeghiazarians Y, Jneid H, Tietjens JR, et al. Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease: a scientific statement from the American heart association. Circulation. 2021;144(3):e56–67. doi: 10.1161/CIR.0000000000000988. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 8.Christian K, Wallace DJ, Haywood AE, et al. Protective effects of obstructive sleep apnea on outcomes after subarachnoid hemorrhage: a nationwide analysis. Neurosurgery. 2020;87(5):1008–15. doi: 10.1093/neuros/nyaa242. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 9.Kim YW, Zipfel GJ, Ogilvy CS, et al. Preconditioning effect on cerebral vasospasm in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery. 2014;74(4):351–9. doi: 10.1227/NEU.0000000000000282. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 10.Dalgaard F, North R, Pieper K, et al. Risk of major cardiovascular and neurologic events with obstructive sleep apnea among patients with atrial fibrillation. Am Heart J. 2020;223:65–71. doi: 10.1016/j.ahj.2020.01.001. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 11.Su XF, Li JH, Gao YH, et al. Impact of obstructive sleep apnea complicated with type 2 diabetes on long-term cardiovascular risks and all-cause mortality in elderly patients. BMC Geriatr. 2021:508. doi: 10.1186/s12877-021-02461-x. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 12.中国医师协会睡眠医学专业委员会 成人阻塞性睡眠呼吸暂停多学科诊疗指南. 中华医学杂志. 2018;98(24):1902–14. doi: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.24.003. [DOI] [Google Scholar]
- 13.中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑血管病学组 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018. 中华神经科杂志. 2018;51(9):666–82. doi: 10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2018.09.004. [DOI] [Google Scholar]
- 14.Marshall NS, Wong KKH, Cullen SRJ, et al. Sleep apnea and 20-year follow-up for all-cause mortality, stroke, and cancer incidence and mortality in the busselton health study cohort. J Clin Sleep Med. 2014;10(4):355–62. doi: 10.5664/jcsm.3600. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 15.Valham F, Mooe T, Rabben T, et al. Increased risk of stroke in patients with coronary artery disease and sleep apnea. Circulation. 2008;118(9):955–60. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.783290. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 16.Yaggi HK, Concato J, Kernan WN, et al. Obstructive sleep apnea as a risk factor for stroke and death. N Engl J Med. 2005;353(19):2034–41. doi: 10.1056/NEJMoa043104. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 17.Ma CX, Zhang Y, Liu JY, et al. A novel parameter is better than the AHI to assess nocturnal hypoxaemia and excessive daytime sleepiness in obstructive sleep apnoea. Sci Rep. 2021;11:4702. doi: 10.1038/s41598-021-84239-0. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 18.Punjabi NM, Patil S, Crainiceanu C, et al. Variability and misclassification of sleep apnea severity based on multi-night testing. Chest. 2020;158(1):365–73. doi: 10.1016/j.chest.2020.01.039. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 19.Hunasikatti M. Variability and misclassification of sleep apnea severity based on multi-night testing. Chest. 2021;159(1):453–4. doi: 10.1016/j.chest.2020.07.098. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 20.Roeder M, Sievi NA, Bradicich M, et al. The accuracy of repeated sleep studies in OSA: a longitudinal observational study with 14 nights of oxygen saturation monitoring. Chest. 2021;159(3):1222–31. doi: 10.1016/j.chest.2020.09.098. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 21.Huang YH, Yang CS, Yuan RZ, et al. Association of obstructive sleep apnea and cerebral small vessel disease: a systematic review and meta-analysis. Sleep. 2020;43(4):zsz264. doi: 10.1093/sleep/zsz264. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 22.Lavie P. All-cause mortality in males with sleep apnoea syndrome: declining mortality rates with age. Eur Respir J. 2005;25(3):514–20. doi: 10.1183/09031936.05.00051504. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 23.Wessendorf T, Thilmann A, Wang YM, et al. Fibrinogen levels and obstructive sleep apnea in ischemic stroke. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162(6):2039–42. doi: 10.1164/ajrccm.162.6.2001048. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 24.Adderley N, Subramanian A, Toulis K, et al. Obstructive sleep apnea, a risk factor for cardiovascular and microvascular disease in patients with type 2 diabetes: findings from a population-based cohort study. Diabetes Care. 2020;43(8):dc192116. doi: 10.2337/dc19-2116. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 25.Mattaliano P, Lombardi C, Sangalli D, et al. Impact of obstructive sleep apnea on cardiac organ damage in patients with acute ischemic stroke. J Hypertens. 2018;36(6):1351–9. doi: 10.1097/HJH.0000000000001697. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 26.刘 旭阳, 颜 程光. 左心房内径大小与缺血性脑卒中的相关性研究. 井冈山大学学报: 自然科学版. 2020;41(2):95–9. doi: 10.3969/j.issn.1674-8085.2020.02.016. [DOI] [Google Scholar]
- 27.Torres G, Sánchez-de-la-Torre M, Barbé F. Relationship between OSA and hypertension. Chest. 2015;148(3):824–32. doi: 10.1378/chest.15-0136. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 28.Hou HF, Zhao YG, Yu WQ, et al. Association of obstructive sleep apnea with hypertension: a systematic review and meta-analysis. J Glob Heal. 2018;8(1):010405. doi: 10.7189/jogh.08.010405. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 29.Ren R, Covassin N, Zhang Y, et al. Interaction between slow wave sleep and obstructive sleep apnea in prevalent hypertension. Hypertension. 2020;75(2):516–23. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.13720. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 30.Johnson DA, Thomas SJ, Abdalla M, et al. Association between sleep apnea and blood pressure control among blacks. Circulation. 2019;139(10):1275–84. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036675. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 31.Nasr N, Traon APL, Czosnyka M, et al. Cerebral autoregulation in patients with obstructive sleep apnea syndrome during wakefulness. Eur J Neurol. 2009;16(3):386–91. doi: 10.1111/j.1468-1331.2008.02505.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]