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. 2022 Mar 20;42(3):448–456. [Article in Chinese] doi: 10.12122/j.issn.1673-4254.2022.03.20

RNA结合蛋白Musashi2在实体瘤中的研究进展

Advances in research of Musashi2 in solid tumors

Yinggui YANG 1,2, Min ZHAO 3,1, Tengteng DING 1, Chuping NI 1, Qingyou ZHENG 2, Xin LI 1,*
PMCID: PMC9010998  PMID: 35426812

Abstract

RNA binding protein (RBP) plays a key role in gene regulation and participate in RNA translation, modification, splicing, transport and other important biological processes. Studies have shown that abnormal expression of RBP is associated with a variety of diseases. The Musashi (Msi) family of mammals is an evolutionarily conserved and powerful RBP, whose members Msi1 and Msi2 play important roles in the regulation of stem cell activity and tumor development. The Msi family members regulate a variety of biological processes by binding and regulating mRNA translation, stability and downstream cell signaling pathways, and among them, Msi2 is closely related to embryonic growth and development, maintenance of tumor stem cells and development of hematological tumors. Accumulating evidence has shown that Msi2 also plays a crucial role in the development of solid tumors, mainly by affecting the proliferation, invasion, metastasis and drug resistance of tumors, involving Wnt/β-catenin, TGF-β/SMAD3, Akt/mTOR, JAK/STAT, Numb and their related signaling pathways (Notch, p53, and Hedgehog pathway). Preclinical studies of Msi2 gene as a therapeutic target for tumor have achieved preliminary results. This review summarizes the molecular structure, physiological function, role of Msi2 in the development and progression of various solid tumors and the signaling pathways involved.

Keywords: RNA-binding protein, Musashi2, solid tumor, small molecular inhibitor

Musashi家族是一类进化保守的RNA结合蛋白（RBP），最早在Nakamura等[1]的研究中命名为Musashi（Msi）基因，它通过结合RNA并在转录后翻译中发挥作用，从而控制细胞的增殖和分化等；其在多种肿瘤类型中广泛表达，且表达水平的高低与疾病的预后不良有关。Msi家族有两位成员：Musashi1（Msi1）和Musashi2（Msi2），它们的氨基酸序列有高度同源性，为85%~ 95%[2]，有两个高度保守的N端RNA识别结构域（RRMs），Msi1主要结合（G/A）U1-3AGU序列，而Msi2结合ACCUUUUUAGAA和UAG基序，其C-末端区域含有蛋白质相互作用位点，与其他蛋白共同调节靶点的翻译。Msi1的功能已被广泛研究，其与癌细胞的干细胞特性密切相关，被认为是维持多潜能神经祖细胞增殖干性和影响细胞分化的关键调控因子，在包括神经胶质瘤在内的多种实体癌症中均有异常表达[3]。对于Msi2的研究时间较短，2003年，Msi2在慢性髓性白血病（CML）中被发现，并证实其与HOXA9形成融合基因，参与调控CML进展[4]。此后的近二十年中，除血液系统肿瘤以外，Msi2还被发现在多种实体肿瘤中发挥关键调控作用。本文围绕Msi2的分子结构、生理功能、作用机制以及近年来在多种实体瘤中的研究新进展及信号通路等进行综述。

1. Msi2的分子结构及生理功能

Msi2基因位于人染色体17q22，编码328个氨基酸多肽，蛋白质的相对分子质量为35.2 KDa。在N端含有特异识别序列RNP1和RNP2，由于转录启动子及转录起始位点不同，其mRNA分子有两种转录变体：转录变体1分子全长2158 bp，包括15个外显子及1个编码区，编码328个氨基酸多肽的蛋白a亚型；转录变体2分子全长2151 bp，包括10个外显子及1个编码区，编码251个氨基酸多肽的蛋白b亚型；两种转录变体的不同之处在于5'-及3'-非翻译区及编码区，与a亚型相比，b亚型具有不同的氮、碳末端。a亚型和b亚型均是胚胎干细胞对自我更新能力及多能性的维持中不可或缺的[5]。

与Msi1类似，Msi2基因编码的RNA结合蛋白N端包含两个高度保守的串联RNA识别基序(RRMs)，在转录后基因调控中发挥重要作用。其中，RRM1被认为负责提供大多数结合能力并决定结合特异性，而RRM2则主要起支持作用。Msi2蛋白的C端还有额外的蛋白质相互作用序列，在不同情况下可发挥诱导蛋白质表达或者抑制翻译的双重作用[6]。Msi2最初也在神经干细胞/ 神经祖细胞中高表达[7]，后来研究发现Msi2也广泛的分布于各种组织中，如急、慢性白血病[8-10]、肝细胞[11]、胰腺癌[12]、结直肠癌[13]等，这与Msi1在哺乳动物胚胎及出生后脑组织室周区的神经干细胞及神经前体细胞中高度富集分布形成鲜明对比[14]。在功能上，Msi2是造血干细胞与髓系祖细胞增殖和分化的关键调节因子，在小鼠中敲低Msi2的表达可导致造血干细胞植入减少；反之，Msi2被诱导表达的小鼠骨髓中造血干细胞和祖细胞比例明显增加[15]。此外，Msi2还与精子和胚胎发育有关[5, 16]。虽然Msi2已被证实在调节正常造血和血液系统肿瘤中发挥作用[17]，作为具有调节祖细胞和干细胞能力的基因，Msi2的异常表达与实体瘤的发生发展也有密切关联。

2. Msi2与实体瘤的发生与发展

2.1. Msi2与头颈部肿瘤

2.1.1. Msi2与脑肿瘤

胶质母细胞瘤是神经系统中恶性程度最高的胶质瘤，耐药性是胶质母细胞瘤治疗的主要障碍。较早的研究已经证实Msi1在神经前体细胞中选择性表达并与胶质瘤的预后相关[18]，但Msi2在脑肿瘤中的作用仍不明确。Jesse等[19]通过在细胞株中敲低Msi2的表达发现Msi2可维持成神经管细胞瘤的生长和胶质母细胞瘤的增殖。Jiang等[20]检测Msi2在胶质母细胞瘤组织和细胞中高表达，得出一致的结果，即发现沉默或过表达Msi2显著影响肿瘤细胞的侵袭、迁移和增殖。此外，在异种移植瘤模型中，沉默Msi2显著抑制O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）的表达和肿瘤生长，并逆转对替莫唑胺（TMZ）的耐药性。Dong W等[21]发现Msi2在胶质瘤组织和细胞中表达上调，且Msi2的下调抑制了胶质瘤细胞的糖脂代谢和增殖。Yang等[22]发现Msi2的敲除可抑制caveolin-1蛋白的泛素化水平并诱导其表达，最终抑制恶性外周神经鞘膜瘤（MPNSTs）的上皮-间充质转化、体外迁移和侵袭以及体内转移。这有助于揭示Msi2作为抗转移靶点治疗MPNSTs的潜在机制（表 1）。

表 1.

Msi2在不同肿瘤中的功能汇总

Function of Msi2 in different tumors

Tumor type Proliferation Invasion/Migration EMT Stemness Drug resistance Clinical progress/prognosis Ref.
Glioblastoma + + + + [19, 20]
Thyroid cancer + + [23]
Esophagus cancer + [25]
Non-small cell lung cancer + + +/- + + + [6, 26-29]
Breast cancer - - [32-34]
Pancreatic cancer + + + [35-39]
Liver cancer + + + + + [11, 40-42]
Colon cancer + + [40, 45]
Prostatic cancer + [46]
Bladder cancer + + [47]
Cervical cancer + + + [50]
Ovarian cancer + + [52]
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2.1.2. Msi2与甲状腺肿瘤

甲状腺癌(TC)是内分泌系统中最常见的恶性肿瘤，尽管预后良好，但大多数患者存在复发或转移，需要进一步挖掘TC发生的潜在机制。其长非编码RNA（LncRNAs）可作为TC的诊断和预后生物标志物，Wang等[23]研究了LINC01296在TC进展中的作用，发现LINC01296与miR-143-3p特异性结合，共同调节Msi2的表达，LINC01296沉默或miR-143-3p过表达可抑制TC细胞的迁移、侵袭、增殖和后期凋亡，并进一步揭示了Msi2作为它们关键的下游效应分子而调控TC细胞的这些现象。

该团队继而在甲状腺乳头状癌（PTC）中[24]也证实了Msi2是miR-143-3P的靶基因，阐明了miR-143-3p通过下调Msi2来阻碍细胞的生长、侵袭和迁移，从而抑制PTC的进展。

2.2. Msi2与胸部肿瘤

2.2.1. Msi2与食管癌

已有较多的研究证明，Msi1在食管高级上皮内瘤变、食管早癌、Barret食管、食管腺癌、食管鳞状细胞癌(ESCC)中表达明显高于正常组织，且可能作为化疗后组织学改善的预测指标，并与一些干细胞标志物（如CD44、OCT-4等）相关，考虑作为一种潜在的干性指标。然而Msi2在食管癌中的表达和作用较少研究。Li等[25]发现了Msi2在食管鳞状细胞癌组织中表达上调，并且与ESCC患者的肿瘤大小、分化程度和淋巴结转移显著相关，是无病生存期（DFS）和总生存期（OS）的独立预测因子。提示Msi2可能作为ESCC诊断和预后的候选指标，并可作为潜在的治疗靶点。

2.2.2. Msi2与肺癌

肺癌在全球范围内是导致癌症引起的相关死亡的主要原因之一，非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型。Kudinov等[6, 26]研究发现，Msi2可作为预测NSCLC侵袭性的生物标志物。Msi2在123例人类NSCLC肿瘤标本中表达明显升高，且与疾病进展相关。在小鼠模型和人NSCLC细胞系中，Msi2的缺失不仅降低了侵袭和转移潜能；还显著诱导与上皮特性相关的蛋白表达，包括紧密连接蛋白[claudin 3（CLDN3）、claudin 5（CLDN5）和claudin 7（CLDN7）]，和下调与上皮-间充质转化相关的直接翻译靶标，包括TGF-β受体1(TGFβR1)、SMAD3以及锌指蛋白SNAI1 (SNAIL)和SNAI2(Slug)，但也降低了E-cadherin的表达，反映了混合的上皮-间充质表型；Topchu等[27]通过免疫组化（IHC）方法检测40例NSCLC患者的Msi2蛋白在正常肺组织与肿瘤组织、原发肿瘤与转移肿瘤配对样本中的表达，分析了Msi2与肿瘤相关性。发现Msi2在原发性NSCLC肿瘤中的表达升高与预后不良相关，可作为NSCLC患者新的潜在预后标志物。但该结论仍需要扩大临床样本进一步证实。

肺腺癌是NSCLC最主要的亚型。有研究指出Msi2在肺腺癌中发挥促肿瘤作用，其具体机制为转录因子ETV4与Msi2的启动子区域结合从而激活其转录，即ETV4以一种Msi2依赖的方式促进肺腺癌细胞的增殖和侵袭；肺腺癌的发生往往与表皮生长因子受体（EGFR）的突变有关，患者使用EGFR抑制剂（EGFRTKI）可获得良好的疗效[28]。Yiming等[29]发现Msi2的高表达可以增强干细胞核蛋白Nanog的表达，从而赋予肿瘤干细胞潜能；作者还发现，体内和体外实验均证实Msi2可增加细胞对EGFR-TKI的药物抵抗能力，甚至在不存在EGFR突变的细胞中也观察到这一现象，提示Msi2的表达有可能是肺癌治疗抵抗的普遍机制。Makhov等[30]的研究进一步证实了该结论：EGFR突变细胞的增殖依赖于Msi2的表达，Msi2的缺失可增加EGFR抑制剂在肺癌细胞中的活性，以上研究均提示阻断Msi2对非小细胞肺癌具有治疗价值。

2.2.3. Msi2与乳腺癌

Msi2在乳腺癌中的作用尚有争议。Katz等[31]通过对癌症基因组图谱(TCGA)中的基因组和RNA测序(RNA-seq)数据进行分析，发现Msi2在50%的乳腺癌中存在上调；进一步分析发现，Msi2与Msi1相似，其表达与乳腺癌腔上皮状态有关，即在低转移的腺腔样乳腺癌细胞系和乳腺癌组织中高度富集，而在高转移、强浸润的基地样乳腺癌细胞系和乳腺癌组织中低表达；其功能为负责维持癌细胞的上皮状态。而Choi等[32]确定Msi2是乳腺癌缺失基因2（DBC2）的一个新的泛素化靶蛋白。Msi2与DBC2直接相互作用并被泛素化及降解。过表达和敲除实验表明DBC2抑制了Msi2相关的致癌功能并诱导细胞凋亡。作者认为，Msi2与抑癌基因DBC2在乳腺癌中存在负相关关系，具有一定的临床病理价值。

雌激素受体（ER）是维持乳腺癌细胞增殖的重要因素，是乳腺癌的主要治疗靶点。Kang等[33]证明Msi2在雌激素受体(ER)阳性的乳腺癌中表达明显，并且作为上游调控基因，Msi2的表达与雌激素受体1（ESR1）的表达及包括ESR1下游靶基因的表达显著相关；Msi2通过结合ESR1 RNA中的特定位点和增加ESR1蛋白的稳定性来改变ESR1功能以影响乳腺癌细胞生长。然而，通过使用公共数据进行生存分析发现，Msi2高表达的患者较低表达者具有较好的预后，对于ER阳性且接受靶向药物他莫昔芬治疗的患者，Msi2可预测其预后情况，表明Msi2有可能成为ER阳性患者的替代治疗靶点。

在最新研究中，Li等[34]认为Msi2在乳腺癌中的复杂功能可能是不同亚型导致的，并发现Msi2a是三阴性乳腺癌（TNBC）中Msi2蛋白的主要功能亚型，其下调与TNBC的进展和预后不良有关，Msi2a的表达通过稳定TP53INP1 mRNA和抑制ERK1/2活性来抑制TNBC的侵袭，揭示了Msi2a和Msi2b在TNBC的肿瘤进展中的异构体特异性作用，以该轴为靶点可能是治疗TNBC的新策略。Troschel[35]则认为在TNBC中，Msi2与Msi1具有着相同的表达模式和功能。作者对Msi2和Msi1双敲减发现乳腺癌细胞凋亡增加，对辐射的敏感性增强，但双敲减导致的白血病抑制因子受体（LIFR）下调则导致细胞侵袭和迁移增强。

2.3. Msi2与腹部肿瘤

2.3.1. Msi2与胰腺癌

Msi2较早被发现在胰腺组织中表达是Zhu等[36]的一项蛋白质组学研究：作者在胰腺实性假乳头状瘤（SPTP）与正常胰腺组织的质谱分析结果中发现了Msi2是差异上调蛋白，随后采用免疫组织化学验证发现在23例SPTP组织中Msi2的阳性率达75%，而在正常胰腺组织中的阳性率仅有15%，预示Msi2与胰腺肿瘤的相关性。Fox等[37]发现随着胰腺上皮内瘤变（PanIN）进展到胰腺癌，Msi（Msi1/Msi2）表达增加；此外，Msi与增殖具有明显相关性，在循环肿瘤细胞中富集，并且具有明显的耐药性。Guo等[38]发现Msi2亦在胰腺导管腺癌（PDAC）中高表达，与PDAC的预后不良有关，Msi2的高表达可能与转录抑制因子KLF4的缺失促进PDAC的增殖、分化等有关；Sheng等[39]在胰腺癌患（PC）者组织中发现Msi2高表达与肿瘤大小、UICC分期、预后不良成正相关，沉默Msi2则减少了细胞的侵袭和迁移，抑制了原发肿瘤的生长和肝转移的发生；同时，Numb敲除显著逆转了Msi2沉默引起的细胞侵袭和迁移，首次揭示了Msi2通过下调Numb蛋白促进胰腺癌的发生发展。Zhou等[12]发现Msi2可能通过负调控肿瘤抑制因子肌醇-3-磷酸合成酶1（ISYNA1）相关信号通路胰腺癌细胞侵袭和迁移，进而促进PC的发生和发展。而Yang等[40]在PDAC组织中发现Msi2可促进PDAC细胞增殖、侵袭和迁移，并与患者不良预后相关。以上研究表明，Msi2在胰腺癌发生发展过程中发挥重要作用，并可作为胰腺癌患者的临床预后和细胞耐药的重要指标之一，揭示Msi2作为胰腺癌靶点治疗的可能性。

2.3.2. Msi2与肝胆肿瘤

He等[41]运用免疫组化的方法发现149例肝细胞癌（HCC）Msi1和Msi2的阳性率分别为37.6%和49.0%，而在临近非肿瘤组织和正常肝组织切片几乎检测不到。通过分析临床数据发现Msi2的高表达与高浸润性肝癌的临床病理参数和患者不良预后相关，其机制可能为Msi2诱导肝癌细胞发生EMT。乙肝病毒（HBV）的感染是HCC发生的一个主要病因，Wang等[42]研究发现，Msi2在乙型肝炎病毒（HBV）相关的肝癌实质细胞中表达上调。不同分期肝癌患者癌组织中Msi2 mRNA和蛋白的表达水平不同。106对组织微阵列（TMA）标本中Msi2的免疫组织化学检测结果显示，胞浆和细胞核Msi2表达的增加与肿瘤大小、肿瘤分化程度、复发、TNM分期、血管浸润和Ki-67增殖指数均显著相关。与Msi2阴性肿瘤患者相比，Msi2阳性肿瘤患者根治性手术后的疾病复发率明显更高，生存率更差；Msi2高表达对无病生存期和总生存期均有不利影响。Msi2基因敲除后，肝癌细胞的迁移和侵袭受到抑制，β-连环素、T细胞因子（TCF）和淋巴增强因子（LEF）表达失调。

Msi2在肝癌中可能还与肿瘤细胞的干性有关：Fang等[43]证明Msi2在肝脏肿瘤干细胞（LCSCs）中高表达，与LCSC相关基因的表达、自我更新以及对化疗的耐药性有关。通过小鼠异种移植模型，发现Msi2可显著增强其致瘤性，Msi2的过度表达导致了干细胞特性相关的RNA结合蛋白Lin28a的上调，而Lin28a基因敲除可显著降低Msi2过表达引起的细胞毒性和化疗耐药性。此外，Msi2和Lin28a水平与HCC患者的临床严重程度和预后呈正相关，揭示了Msi2可能通过Lin28a依赖的方式在维持肝癌CSC的干性和化疗耐药中发挥重要作用，提示Msi2和Lin28a有可能成为根除LCSC的潜在治疗靶点。Wang等[11]在82例肝癌标本组织中发现Msi2的表达与肿瘤干细胞标志物CD44 v6的高表达呈正相关，并与肿瘤的分化程度进一步相关。综上，Msi2有望成为肝癌干细胞靶向治疗的潜在分子靶点。

Hu等[44]探讨Msi2在肝外胆管癌(ECCA)中的表达及其作用，发现Msi2在病人标本和癌细胞系中的表达均显著上调，且Msi2的高表达与ECCA患者淋巴结转移、TNM分期进展及预后不良有关；机制上Msi2通过促进上皮-间充质转化引起ECCA细胞的迁移和侵袭。这些都表明Msi2是ECCA患者独立的预后因素，它可能成为ECCA患者潜在的治疗靶点。

2.3.3. Msi2与肠癌

Wang等[45]通过转录组分析发现Msi2在盲肠、结肠、直肠的腺癌中均表达上调。在26对结肠癌及邻近非肿瘤组织中，Msi2表现为明显的肿瘤组织中过表达，甚至比已确定的致癌基因c-MYC的高表达趋势更一致。免疫组织化学分析结果显示，Msi2的上调与结肠癌分期相一致，提示Msi2的表达是结肠癌发生的早期事件。Li等[46]证明在肠上皮中Msi1和Msi2具有类似的致癌作用。此外，分别对Msi1/2诱导的基因表达程序的比较和对Msi1/2结合RNA的转录组分析显示出显著的功能重叠，包括诱导PDK-Akt-mTORC1轴。最终证明伴随两个Msi家族成员的功能丧失足以扼杀人类大肠癌细胞的增殖，并且Msi基因的缺失可以抑制几种小鼠肠癌模型的肿瘤发生，表明Msi1和Msi2是肠癌发生所需的功能冗余癌蛋白。He等[41]探讨了Msi2在结肠癌中的瘤内表达与预后的关系，发现Msi2的高表达与不良预后相关，且可能是结直肠癌发生肺转移的生物标志物。

2.4. Msi2与泌尿生殖系统肿瘤

2.4.1. Msi2与前列腺癌

前列腺癌的发生与发展过程与雄激素受体（AR）关系密切。Zhao等[47]重点研究了与AR相关的RNA结合蛋白（RBPs）的调控，并确定AR的mRNA和蛋白水平与Msi2水平高度相关。Msi2在前列腺癌标本中表达上调，且与晚期肿瘤分级显著相关。在雄激素敏感和不敏感的前列腺癌细胞中，Msi2的下调抑制了体内肿瘤的形成，并降低了体外细胞的生长，而这可以被AR的过表达所逆转。研究表明Msi2直接与AR mRNA的3'-非翻译区（UTR）结合，增加其稳定性，从而增强其转录活性。该发现阐明了以前未知的由Msi2-AR轴调控的前列腺癌细胞增殖的新机制，并为抗前列腺癌的策略提供了新的证据。

2.4.2. Msi2与膀胱癌

Yang等[48]发现167例膀胱癌（BC）标本中有57例(34.1%) Msi2高表达，其表达与临床分期、淋巴结转移、预后不良密切相关；Msi2的过表达和缺失分别促进和抑制了BC细胞的迁移和侵袭；Msi2可能是BC患者有价值的预后生物标志物。Zhan等[49]发现Msi2作为miR-149的靶蛋白，可受LncRNADANCR的“海绵”作用（吸收miR-149）调控而上调，从而在膀胱癌中发挥致癌作用；Tsujino等[50]发现Msi2还受人工合成的miR-143的负调控，裸鼠成瘤实验证实干扰Msi2与人工合成miR-143对裸鼠成瘤有明显抑制作用。上述两项研究侧面证实了Msi2在膀胱癌中的促肿瘤作用。

2.4.3. Msi2与女性生殖系统

宫颈癌（CC）是最常见的妇科恶性肿瘤。Dong等[51]发现Msi2在CC组织和细胞株中均高表达且与患者不良预后相关。Msi2过表达可促进CC细胞的增殖、侵袭以及肿瘤球的形成。Liu等[52]的一项研究得出了一致的结论，即Msi2在宫颈癌组织中表达增强，与宫颈癌的临床分期、淋巴结转移显著相关；Msi2基因敲除可显著抑制宫颈癌细胞的侵袭和迁移，Msi2可作为宫颈癌患者预后的生物标志物。

卵巢癌是妇科恶性肿瘤中致死率最高的肿瘤。Lee等[53]通过基于组织芯片的分析，首次证明Msi2在晚期浆液性卵巢癌组织中高表达，过表达Msi2促进卵巢癌细胞的活力、增殖和生长，同时发现Msi2在紫杉醇耐药卵巢癌SKOV3-TR细胞中高表达，而在紫杉醇敏感细胞系中不表达，表明Msi2在紫杉醇耐药中起重要作用。Zhao等[54]通过对miR-149在卵巢癌中的生物学作用及其机制的研究发现，Msi2是卵巢癌（OC）细胞中miR-149的有效靶点，miR-149通过直接调节磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）在OC细胞中发挥其生物学功能。

3. Msi2在实体瘤中调控的信号通路

综上可知，Msi2在实体瘤中发挥的作用广泛且多为促癌作用，涉及肿瘤增殖、干性、侵袭、转移、治疗抵抗等多项进程。Msi2在实体瘤中的调控机制上与血液系统中有相似之处，例如其抑制Numb参与的信号通路；但亦有不同之处。Msi2主要参与调节重要致癌信号通路中蛋白质的mRNA稳定性和翻译，涉及Numb及其相关信号通路（Notch、p53和Hedgehog通路）、Wnt/β- catenin、TGFβ/SMAD3、Akt/mTOR、JAK/STAT等信号通路。现将Msi2在实体瘤发生发展中所参与调控的信号通路汇总如下（图 1）。

图 1.

图 1

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Msi2在实体瘤中参与调控的信号通路图

Signaling pathways involving Msi2 in solid tumors.

3.1. Msi2与Numb及Numb相关信号通路

Numb是一种参与细胞命运决定的蛋白质，其活性与不成熟、未分化的细胞状态有关[55]。在血液系统肿瘤CML中，Msi2与Numb存在负调控关系：Msi2可抑制Numb的表达，失去Msi2控制的Numb可促进CML急变期转变[56, 57]。在胰腺癌中，Sheng等[39]首次揭示了Msi2通过下调Numb蛋白促进胰腺癌的发生发展；Opdenaker等[58]指出，在结肠肿瘤发生过程中，Msi2/Numb蛋白表达发生改变，表明人类结肠干细胞中Msi2/Numb信号通路与正常结肠上皮稳态密切相关。

Numb能够调控各种致癌信号通路，包括Notch、p53和Hedgehog通路等。已有研究表明Numb作为Notch信号通路的抑制剂在多种癌症中发挥重要调控作用[59]。此外，Numb平衡p53和Notch活性的能力对干细胞稳态有重大影响，这可能与肿瘤的发生与癌症治疗的耐药性有关[60]。Notch和Hedgehog之间的交互作用机体正常发育过程和肿瘤发生过程中都有涉及，而Numb可能是二者相互作用的主要调节器[61]。在实体瘤中，现有证据表明Msi2大多直接参与调控Notch/Hedgehog/p53通路，参与实体瘤的发生和发展。

Notch信号在细胞增殖、分化、形态发生和存活中起着至关重要的作用，与正常胚胎发育密切相关，异常激活的Notch信号可诱导癌细胞的增殖、间质转化、侵袭和干细胞化、促进肿瘤血管的发育等[62]。在实体瘤中，Msi2可不经过Numb直接参与对Notch的调控。例如，在乳腺癌中，Katz等[31]的研究指出，Notch信号通路调节因子Jag1是Msi2的靶基因，Msi2可抑制Jag1进而抑制EMT过程；在肝癌中，Wang等[11]发现肝癌细胞中，干细胞标志物CD44v6阳性的细胞高表达Msi2，Msi2通过直接与Lfng mRNA和蛋白相互作用激活Notch1信号，维持了CD44 v6+ CSCs的干性。

p53是具有促凋亡功能的核转录因子。该基因的体细胞突变是人类癌变过程中最关键的事件之一[63]。Sheng等[39, 64, 65]发现Msi2可下调Nmub的表达，并阻止MDM2介导的野生型p53蛋白泛素化降解，增强化疗抵抗。此外，该团队还发现Msi2通过上调MDM2和下调Numb负调控野生型p53蛋白，与PC的侵袭性和预后密切相关；Msi2以p53依赖的方式促进PC的耐药和恶性进展。

Hedgehog信号通路在调节脊椎动物正常发育过程中发挥重要作用，同时在一些肿瘤的发生发展中，Hedgehog信号通路可能与Musashi蛋白存在相互作用。Li等[25]发现Msi2通过调节Hedgehog信号通路促进食管癌细胞增殖、EMT和迁移。

3.2. Msi2与Wnt/β-catenin信号通路

Wnt蛋白(Wg) 是在果蝇中发现的，是胚胎发育和正常形态形成的关键调节因子[66]。到目前为止，已经确定了多种功能不同的基于Wnt的信号通路，其中最具特点的是Wnt/β-catenin途径，Msi2可能通过Wnt/β- catenin信号通路预测乙型肝炎病毒相关性肝细胞癌的不良预后，并促进肿瘤进展[42]。此外，Li等[25]发现Msi2可通过调节Wnt/β-catenin信号通路促进食管癌细胞增殖、EMT和迁移。但在Wang等[45]的一项针对肠上皮的研究中发现，Msi2并不能激活经典的Wnt信号通路传导，Msi2与Wnt/β-catenin信号在驱动肿瘤发生过程中可能存在相互独立的协同作用。

3.3. Msi2与TGFβ/Smad信号通路

TGFβ信号在肿瘤中涉及细胞的增殖、分化、凋亡、黏附、侵袭和细胞微环境等进程[67]。Jiang等[20]发现Msi2的表达通过激活转录因子Snail和TGFβR1/Smad3信号调节上皮向间充质转化（EMT），说明Msi2/TGFβ/Smad3信号的正反馈环激活了EMT和MGMT，可能参与了胶质母细胞瘤的化疗耐药。Kudinov等[6]发现Msi2通过TGFβR1/Smad3信号通路促进了肺浸润性腺癌的发生。

3.4. Msi2与PTEN/Akt/mTOR信号通路

Wang等[45]发现Msi2可抑制抑癌基因PTEN并激活PDK/Akt/mTORC1信号通路。抑制PDK/Akt/mTORC1信号轴可以挽救Msi2诱导的致癌后果，确认PDK/Akt/mTORC1信号轴在肠上皮中是Msi2的主要作用靶点。Li等[46]发现Msi1/2结合RNA的转录组分析显示出显著的功能重叠，包括诱导PDK/Akt/mTORC1轴。

3.5. Msi2与JAK/STAT和ERK/MAPK信号通路

Duggimpudi S等通过转录组分析发现IL6ST是Msi2的靶基因，Msi2可破坏IL6ST稳定性，影响STAT3和ERK蛋白的磷酸化，进而影响JAK/STAT和MAPK信号通路[68]。在膀胱癌中，Yang等[48]发现Msi2可通过激活JAK2/STAT3通路，促进JAK2/STAT3下游基因的表达，诱导膀胱癌细胞迁移和侵袭。此外，在胰腺癌中，Msi2还可通过ZEB1-ERK/MAPK信号通路促进表皮生长因子诱导的胰腺癌的上皮-间质转化（EMT）[69]。

3.6. Msi2与其他信号通路

Wang等[23]发现Msi2可激活AKT/STAT3信号通路，而通过沉默LINC01296，减少了它与miR-143-3p的竞争结合，可抑制这一过程；Tsujino等[50]发现Msi2通过直接与KRAS mRNA的靶序列结合并促进其翻译来正向调节KRAS的表达，从而有助于维持KRAS的表达，miR-143沉默了Msi2和KRAS，从而通过干扰Msi2/KRAS级联进一步下调了KRAS的表达；Yang等[40]发现Msi2通过直接与Hippo信号通路成员SAV1和MOB1的mRNA结合并控制其翻译和稳定性，从而促进胰腺癌恶性进程。

4. Msi2与肿瘤靶向治疗

基于Msi2在实体瘤发生发展、治疗抵抗以及调控机制的相关研究，显示出靶向Msi2的治疗可能具有相当大的潜力。针对RNA结合蛋白开发特异性药物仍是一大挑战，因为这类蛋白与酶不同，不具备催化口袋[17]。已有研究显示Msi2的小分子抑制剂在体内或体外有效。例如，Lan等[70]发现Msi1的天然抑制剂Gn同样可破坏Msi2与Numb mRNA的结合，并认为Gn是Msi1和Msi2的双重抑制剂；在Msi过表达者例如结肠癌患者中使用Msi1/Msi2双抑制剂，可能获得更好疗效。Wang等[71]证实小分子化合物largazole可与Msi2结合，可能是Msi2的潜在抑制剂。largazole显著降低Msi2蛋白和mRNA水平，并抑制其下游雷帕霉素信号通路。Largazole还能抑制NSCLC和CML细胞(包括来自CML患者的骨髓单个核细胞)的增殖并诱导细胞凋亡。这些结果表明Msi2抑制剂largazole可能有希望治疗这些恶性肿瘤，但缺陷是largazole并非Msi2的特异性抑制剂。Lan等[72]发现Aza-9（构巢曲霉次级代谢产物的半合成衍生物）是一种Msi1/2双重抑制剂，可以抑制Msi2-RNA相互作用。在细胞中，Aza-9-脂质体抑制结肠癌细胞生长，诱导细胞凋亡/自噬，导致细胞在G1期聚集，并轻度下调Notch/Wnt信号通路。总之，开发Msi2抑制剂的尝试仍处于初期阶段，疗效确切的、高特异性的Msi2抑制剂的研发将为实体瘤的精准靶向治疗提供新的策略。

综上所述，Musashi2在多种实体瘤的发生、发展中起重要作用，Msi2通过不同的分子调控和信号通路，在肿瘤中高表达，促进肿瘤细胞的增殖、分化、侵袭、转移等能力、与肿瘤的诊断、疾病进展、预后及耐药性等相关，可作为肿瘤干细胞标志物之一，为肿瘤基因靶向治疗提供新的研究方向。但是，肿瘤的发生发展过程及其复杂，往往信号通路存在交叉，上下游具体分子及转录因子等作用仍未明朗。我们仍需进一步研究Msi2在不同实体瘤中的具体机制，找到Msi2能特异性作用的小分子化合物，真正实现Msi2作为肿瘤治疗靶点，开发Msi2特异性抑制剂，以在临床诊断和治疗上发挥作用。

Biography

杨英桂，博士，副研究员，E-mail: syyangyinggui@163.com

Funding Statement

国家自然科学基金（81902788）；广东省基础与应用基础研究基金（2020A1515010902）；深圳市科技计划（JCYJ20210324130801004）

Supported by National Natural Science Foundation of China (81902788)

Contributor Information

杨 英桂 (Yinggui YANG), Email: syyangyinggui@163.com.

李 欣 (Xin LI), Email: xinli268@gmail.com.

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Articles from Journal of Southern Medical University are provided here courtesy of Editorial Department of Journal of Southern Medical University

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