Роль конечных продуктов гликирования в развитии и прогрессировании диабетической нейроостеоартропатии

Abstract

Диабетическая нейроостеоартропатия (ДНОАП, стопа Шарко) является серьезным осложнением сахарного диабета, генез которого не окончательно изучен. Данная патология в большинстве случаев поздно диагностируется, что приводит к развитию тяжелых деформаций стопы вплоть до потери опороспособности конечности. Не существует единственной гипотезы формирования стопы Шарко, но есть факторы, предрасполагающие к ее развитию, а также ряд вероятных провоцирующих событий. Избыточное образование и накопление конечных продуктов гликирования (КПГ) может играть важную роль в патогенезе этого осложнения СД. КПГ — различные соединения, образующиеся в результате реакции между углеводами и свободными аминогруппами белков, липидов и нуклеиновых кислот без участия ферментов. Существуют различные факторы, которые приводят к накоплению КПГ в организме человека. Выделяют эндогенные и экзогенные факторы. К первым относятся определенные заболевания, такие как сахарный диабет, почечная недостаточность, ускоряющие процессы гликирования. К экзогенным факторам, приводящим к образованию продуктов липоокисления и гликоокисления, относятся табачный дым и длительная термическая обработка пищи.

В данном обзоре представлена информация о роли КПГ в развитии и прогрессировании осложнений у пациентов с сахарным диабетом.

Сахарный диабет (СД) — одно из самых распространенных хронических заболеваний в современном мире, которое достигает масштабов эпидемии. По данным IDF (International Diabetes Federation), им страдают 463 млн человек, а к 2030 г. прогнозируется увеличение числа больных до 578 млн [1]. Прогресс медицинской науки в целом и эндокринологии в частности ведет к увеличению продолжительности жизни пациентов с СД, что, в свою очередь, приводит к росту числа лиц с выраженными микро- и макрососудистыми осложнениями данного заболевания [2].

Наиболее частым из них признается нейропатия, которой, по некоторым данным, страдают до 60% пациентов с диабетом [3]. В последнее время появляется все больше данных о распространенности нейропатии у лиц с предиабетом (нарушением гликемии натощак или нарушением толерантности к глюкозе) [4][5]. В работе, проведенной Yi-ChenLin, было выявлено, что изменения в аксонах начинаются у пациентов еще на стадии предиабета. Следовательно, скрининг полинейропатии должен проводиться уже на данном этапе нарушений углеводного обмена [6]. Исследование KORAF4, целью которого была оценка распространенности нейропатии у лиц при предиабете, показало, что из 46 больных нейропатия встречалась в 23,4% случаев [7]. Однако SeigoKuris и соавт., исследуя распространенность нейропатии среди населения Японии, не обнаружили поражения периферических нервов у группы пациентов с предиабетом, как и у лиц с нормальным углеводным обменом, в отличие от больных с уже установленным СД [8].

В ряде случаев диабетической нейропатии развивается характерное поражение костей и суставов, называемое диабетической нейроостеоартропатией (ДНОАП), или стопой Шарко [9]. Под ДНОАП понимают поражение костей и суставов неинфекционного генеза на фоне нарушения периферической иннервации с признаками асептического воспаления в острой фазе заболевания [10]. По данным литературы, частота ДНОАП в популяции пациентов с диабетом составляет около 0,16% [11], а у больных с диабетической нейропатией может достигать 29%. В других исследованиях частоту ДНОАП оценили в 0,08% в популяции лиц с СД и в 13% — у лиц с высоким риском диабета и периферической нейропатией [12][13]. Также данные о распространенности этого осложнения диабета зависят от метода диагностики поражения костно-суставной системы и длительности заболевания диабетом исследуемой группы. Miller D.S. и соавт., обследуя неоднородную группу больных и ориентируясь только на клинические признаки артропатии, выявили ДНОАП в 5,9% случаев [14]. В другом исследовании изучение группы лиц с длительно текущим СД 1 типа с помощью сцинтиграфии выявило двустороннее поражение костей стоп у 75% обследованных [15].

К причинам столь различных данных о частоте ДНОАП можно отнести отсутствие обширных популяционных исследований и затруднение в постановке данного диагноза, вызванное недостаточным уровнем настороженности у медицинского персонала в отношении ранних признаков заболевания. Значимую роль в частоте выявления ДНОАП играют такие факторы, как возможность раннего обращения к врачу, доступность рентгенографии и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Также стоит отметить, что чем более специализирована клиника или центр, в которых проводятся исследования, тем выше частота диагностики данного осложнения СД [15][16].

Данные о распространенности ДНОАП варьируют в широких пределах ввиду влияния различных факторов (медицинских, организационных), которые отличаются в разных системах здравоохранения.

Несмотря на существование двух основных теорий, объясняющих патогенез стопы Шарко, полного понимания и раскрытия сути механизма развития патологических процессов при ДНОАП все еще нет [17][10].

Первая теория, нейроваскулярная, объясняет возникновение остеоартропатии активацией остеокластов и, как следствие, развитием локальной остеопении в результате патологического артериовенозного шунтирования крови через сосудистое русло костной ткани. Согласно второй теории, нейротравматической, основной механизм патологического процесса заключается в моторной нейропатии, которая вследствие слабости связочного аппарата приводит к увеличению амплитуды движений в суставах, их нестабильности и повреждению при незначительных травмах [18][19].

Помимо того, что кость теряет плотность, она становится менее эластичной по причине нарушения свойств коллагеновых волокон, в результате чего скелет стопы становится менее устойчивым к повреждениям. Данное обстоятельство приводит к тому, что даже незначительная механическая травма может стать причиной фрагментации костей, вывихов и подвывихов суставов. Дополнительное влияние на патологический процесс оказывает отсутствие болевой чувствительности, в связи с чем нагрузка на пораженную конечность не ограничивается. Это приводит к повторным повреждениям связочного аппарата, следствием чего является запуск воспалительного процесса.

Воспалительная реакция, возникающая в ответ на какое-либо повреждение, вызывает усиление лизиса кости за счет повышенной экспрессии провоспалительных цитокинов, включая IL-1β, IL-6, TNF-α [17]. Однако до сих пор неясно, является ли это причиной или следствием продолжающегося процесса костной резорбции. В исследовании, проведенном Jansen и соавт., было обнаружено, что у пациентов с ДНОАП венозно-артериальный поток IL-6 в пораженной стопе, в отличие от здоровой, увеличивается. Это позволяет предположить, что IL-6 локально продуцируется именно на месте воспаления [20].

Цитокины — это группа регуляторных пептидов, продуцируемых клетками организма. Ключевыми из них являются IL-1, IL-6, TNF, а также хемокины.

Они стимулируют развитие воспалительной реакции при внедрении патогенов и повреждение тканей, тем самым способствуя выведению чужеродного агента [21][22].

Повышение экспрессии RANKL (полипептида лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа-β) из остеобластов может происходить за счет провоспалительных цитокинов [23].

RANKL, связываясь с рецептором RANK на поверхности остеокласта, способствует активации факторов транскрипции (NF-kB), что, в свою очередь, приводит к образованию остеокласта из его предшественника [24].

Для поддержания баланса в процессе костного ремоделирования остеобластами вырабатывается остеопротегерин, являющийся антагонистом RANKL. Однако у пациентов с ДНОАП преобладают процессы костной резорбции, которые связаны с выявленными полиморфизмами в гене OPG, приводящие к изменению соотношения OPG/RANKL [25].

Помимо вышеперечисленных факторов, важную роль в формировании микро- и макрососудистых осложнений СД играют конечные продукты гликирования (КПГ). КПГ представляют собой различные соединения, которые образуются в результате реакции между углеводами и свободными аминогруппами белков, липидов и нуклеиновых кислот без участия ферментов [26]. В процессе образования КПГ принято выделять несколько стадий. Первый этап — образование основания Шиффа, первичного продукта реакции моносахарида с аминогруппой белка, и обратимая перестройка его в более стабильные продукты Амадори. Далее образуются карбонильные интермедиаты, которые являются промежуточными продуктами гликирования и обладают более высокой реакционной способностью с аминогруппами. Заключительный этап гликирования — образование различных по структуре КПГ из продуктов Амадори и карбонильных соединений [27].

Существуют различные факторы, которые приводят к накоплению КПГ в организме человека. Выделяют эндогенные и экзогенные факторы [28][29]. К первым относятся определенные заболевания, такие как СД, почечная недостаточность, которые ускоряют процессы гликирования. К экзогенным факторам, приводящим к образованию продуктов липоокисления и гликоокисления, относятся табачный дым и длительная термическая обработка пищи [30][31].

КПГ накапливаются в костях, хрящах, мышцах, сухожилиях, связках и нервах, где они негативно влияют на биомеханические свойства тканей. Неферментативному гликированию в большей степени подвергаются белки внеклеточного матрикса с длительным периодом полураспада, к которым относится коллаген [32][33].

Содержание коллагена в организме распределено следующим образом: до 50% всего коллагена содержится в костной ткани, остальная часть входит в состав соединительной ткани, кожи, стенок сосудов, хрящей и т.д. [34]. В зависимости от роли коллагена, которую он играет в том или ином органе, в разных тканях преобладают различные типы коллагена. На данный момент известно 19 типов, отличающихся между собой функциями, локализацией и первичной структурой пептидных цепей [35]. Фибриллы, в состав которых входят коллагены 1, 2, 3-го типов, составляют основу соединительной ткани организма (хрящи, кости, сухожилия) [34].

В волокнах коллагена образуются ферментативные и неферментативные межмолекулярные поперечные связи. Поперечные связи регулируются лизингидроксилазой и лизилоксидазой. Эти соединения могут образовываться только в определенных точках молекулы коллагена (лизин или гидроксилизин) и способствуют прочности костей при сохранении соответствующей эластичности [36].

При накоплении КПГ в волокнах коллагена происходит образование неферментативных поперечных связей белков внутриклеточного и межклеточного матрикса без участия ферментативных реакций, в результате чего коллаген становится жестким и  менее восприимчивым к  протеолитическому расщеплению [37][28].

В развитии диабетических осложнений важная роль отводится КПГ, содержание которых увеличивается в зонах повреждения сосудов органов мишеней СД. Происходит это в результате снижения интенсивности внутриклеточного протеолиза [38][39].

Достоверным фактором развития осложнений диабета является пентозидин — наиболее часто определяемый КПГ. Cодержание пентозидина в значительной степени коррелирует с общим содержанием КПГ в кости [40]. В работе, проведенной Saito и соавт., в костях крыс с СД отмечалось увеличение пентозидиновых сшивок, которое отрицательно влияло на механические свойства кости. [41]. В исследовании Schwartz и соавт. было продемонстрировано наличие связи между высоким уровнем пентозидина мочи и повышенным фактором риска переломов у пожилых пациентов с СД 2 типа [42]. Проспективное когортное исследование группы женщин в пери- и постменопаузе показало, что уровни пентозидина в моче являются значимым предиктором малотравматичного перелома позвонков [43]. У женщин в постменопаузе с СД 2 типа и переломами позвоночника наблюдалось повышение уровня пентозидина [44]. Анализ образцов, полученных при биопсии гребня подвздошной кости у пациентов с СД 1 типа, показал, что содержание пентозидина в костях у больных с переломом было значительно увеличено по сравнению с людьми без костных повреждений [45]. Стоит учитывать, что вышеуказанные состояния не являются следствием пониженной минеральной плотности кости. Хрупкость костей у пациентов с диабетом связана с повышенным уровнем неферментативно сшитых КПГ в молекулах коллагена, которые снижают прочность кости.

Метаболизм КПГ включает в себя не только их образование и выведение, но и связывание их с рецепторами RAGE (receptors for advanced glycatedend-products). При взаимодействии КПГ со своими рецепторами происходит активация различных сигнальных систем [46]. RAGE — мультилиганд трансмембранного гликопротеина 1 типа, структура которого схожа с иммуноглобулином. Он состоит из внеклеточного, внутриклеточного и трансмембранного домена. Лигандами RAGE, помимо самих КПГ, являются белки семейства S-100, β-амилоид [47].

Рецептор КПГ экспрессируется на мембранах моноцитов, фибробластов, остеобластов, нейронов и т.д. [48][49].

В процессе взаимодействия с RAGE КПГ запускают активацию вторичных мессенджеров, к которым относится протеинкиназа C. Передача сигналов RAGE нацелена на перемещение NF-κB в ядро клетки, который увеличивает транскрипцию ряда белков, в том числе молекулы межклеточной адгезии-1, Е-селектина, эндотелина-1, сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и провоспалительных цитокинов [50]. Результатом данного процесса становится эндотелиальная дисфункция [51].

Результатом взаимодействия КПГ с их рецепторами является усиление образования активных форм кислорода путем активации НАДФ. Они образуются в митохондриях и в малых количествах являются физиологичными. Однако при избыточном накоплении АФК развивается окислительный стресс, а это, в свою очередь, вызывает деструктивные процессы в клетках (повреждение мембранных структур, окисление белков, повреждение ДНК). Оксид азота, являющийся субстратом для образования одного из АФК (пероксинитрита), участвует в регуляции метаболизма костной ткани, ингибируя остеокласты и индуцируя в низких концентрациях апоптоз в клетках-предшественниках остеокластов, но стимулирует костный метаболизм в высоких концентрациях [52][53]. При сравнении плазмы крови здоровых людей с пациентами, страдающими СД с нейроостеоартропатией Шарко или без нее, было выявлено пониженное количество антиоксидантов у лиц с ДНОАП [19].

Считается, что КПГ играют важную роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений при СД. Сосудистые стенки теряют свою эластичность и становятся жесткими за счет гликирования коллагеновых цепей в артериолах, что является причиной фиброза миокарда и, как следствие, диастолической дисфункции [54].

Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) также подвержены гликированию. Полученные из моноцитов макрофаги поглощают гликированные ЛПНП, тем самым стимулируя образование пенистых клеток, которые, в свою очередь, участвуют в формировании атеросклеротической бляшки [55].

Мишенью для КПГ-опосредованного повреждения также являются клубочки почек. Существуют механизмы разрушения эндогенных КПГ, к которым относятся внеклеточный протеолиз, а также опосредованное КПГ-рецептором (RAGE1) внутриклеточное поглощение и деструкция макрофагами. Поглощенные макрофагами КПГ выводятся почками [55]. На фоне СД образующиеся сшитые КПГ не восприимчивы к расщеплению. В связи с этим они накапливаются в тканях и приводят к утолщению базальной мембраны клубочков почек, гломерулосклерозу и тубулоинтерстициальному фиброзу [56][57].

Метилглиоксаль, образующийся в результате гликолиза, способствует накоплению КПГ. Его синтез увеличивается при СД. Данное вещество метаболизируется ферментом глиоксалазой 1 [58]. В исследовании, проведенном Giacco и соавт., было обнаружено, что у мышей с «нокаутным» геном, кодирующим глиоксалазу 1, появлялись признаки диабетической нефропатии через 6 мес. Животные со сверхэкспрессией этого фермента, напротив, были защищены от негативных последствий гипергликемии, демонстрируя минимальные почечные изменения [59].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Диабетическая нейроостеоартропатия является серьезным осложнением СД, генез которого не окончательно изучен. Избыточное образование и накопление КПГ могут играть важную роль в патогенезе этого осложнения СД. Более подробное изучение этого вопроса позволит разработать методы предупреждения формирования костно-суставной патологии у лиц с нарушенным углеводным обменом.