Skip to main content
NCBI home page
Problems of Endocrinology logoLink to Problems of Endocrinology
. 2021 Sep 26;67(5):53–57. [Article in Russian] doi: 10.14341/probl12749

Врожденная дисфункция коры надпочечников, обусловленная дефицитом 11β-гидроксилазы: поздняя диагностика и смена пола у ребенка двух лет

Congenital adrenal hyperplasia due to 11β-hydroxylase deficiency: late diagnosis and gender reassignment in a two-year-old child

Н Ю Райгородская 1,✉, Е П Новикова 2, А Н Тюльпаков 3, М A Карева 4, Н А Николаева 5, Н В Болотова 6
PMCID: PMC9112903  PMID: 34766491

Abstract

Дефицит 11β-гидроксилазы — редкое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное нарушением стероидогенеза в надпочечниках в результате патогенных мутаций в гене CYP11B1. Основные клинические проявления определяются дефицитом кортизола, гиперпродукцией адренокортикотропного гормона, избыточной секрецией андрогенов и накоплением 11-деоксикортикостерона, что приводит к развитию артериальной гипертензии. В процессе диагностического поиска важно учитывать этническую принадлежность пациента, так как частота заболевания и распространенность мутаций имеют особенности среди отдельных этнических групп. В статье представлен клинический случай дефицита 11β-гидроксилазы в результате компаунд-гетерозиготных мутаций в гене CYP11B1 у пациентки тюркского происхождения. На примере данного наблюдения можно проследить клинические проявления и развитие осложнений классической формы дефицита 11β-гидроксилазы, этапы дифференциальной диагностики пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы.

Keywords: врожденная дисфункция коры надпочечников, дефицит 11β-гидроксилазы, мутации гена CYP11B1, преждевременное половое развитие

АКТУАЛЬНОСТЬ

Дефицит 11β-гидроксилазы — один из вариантов нарушения стероидогенеза в надпочечниках, обусловленный патогенными мутациями в гене CYP11B1, кодирующем функцию данного фермента. В результате дефицита 11β-гидроксилазы нарушается превращение 11-деоксикортизола в кортизол и 11-деоксикортикостерона (ДОК) в кортикостерон и альдостерон [1]. Это обуславливает дефицит кортизола и гиперпродукцию адренокортикотропного гормона (АКТГ). Гиперстимуляция надпочечников, в свою очередь, приводит к избыточной секреции андрогенов, накоплению 11-­деоксикортизола и 11-деоксикортикостерона (11-ДОК), который является минералокортикоидом. Гиперпродукция 11-ДОК вызывает задержку натрия в организме и является частой причиной артериальной гипертензии. Дефицит 11β-гидроксилазы называют гипертонической формой врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН). В постнатальном периоде артериальная гипертензия и гипернатриемия, как правило, не определяются из-за транзиторной резистентности новорожденных и детей раннего возраста к минералокортикоидам [2][3]. Может определяться ­повышенный уровень 17-ОН-прогестерона, предположительно, как результат подавления 21-гидроксилазы при высоком уровне 11-деоксикортизола [4]. Особенности детей раннего возраста обусловливают трудности дифференциальной диагностики 11β-гидроксилазы и дефицита 21-гидроксилазы. Представленное нами наблюдение отражает клиническую ситуацию поздней диагностики гипертонической формы ВДКН и этапы ­диагностического поиска.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Родители ребенка впервые обратились за медицинской помощью в возрасте 2 лет 4 мес с жалобами на отсутствие яичек в мошонке, раннее оволосение лобковой области, угревую сыпь. Из анамнеза стало известно, что ребенок родился от неродственного брака родителей-­азербайджанцев, от второй беременности, протекавшей физиологически. Первая беременность закончилась рождением здорового мальчика.

Ребенок родился доношенным с ростом 50 см и массой 3050 г, пол при рождении определен как мужской, обращало на себя внимание только отсутствие яичек в мошонке. В возрасте 1 года мама заметила наличие единичных светлых волос на лобке и увеличение полового члена, появление угревой сыпи на спине, груди и верхних конечностях; с 1,5 года — бурный рост и потемнение волос на лобке, гиперпигментацию мошонки. В возрасте 2 лет ребенок был осмотрен урологом по причине отсутствия яичек в мошонке и направлен на обследование в детское эндокринологическое отделение.

При первичном осмотре в возрасте 2 лет 4 мес обнаружены ускоренные темпы роста, рост составлял 96 см, SDS роста = +2,35 при гармоничном физическом ­развитии: масса — 15 кг, ИМТ — 16,3 кг/м2, SDS ИМТ= -0,3; гиперпигментация кожи, угревая сыпь на лице, груди, верхних конечностях; хорошее развитие мышц верхнего плечевого пояса, конечностей. Обращали на себя внимание особенности поведения ребенка: беспокойство, раздражительность, агрессивность, односложные ответы на вопросы. Низкий тембр голоса. Артериальное давление 85/50 мм рт.ст., что соответствовало 50-му перцентилю относительно показателей физического развития.

Наружные половые органы имели маскулинное строение и соответствовали 5-й степени вирилизации по Прадеру, пигментированы. Гонады при пальпации не определялись. Развитие лобкового оволосения соответствовало стадии Р3 по классификации Таннера.

Обследование ребенка было начато с кариотипирования и определения костного возраста. Установлен кариотип 46,XX. Костный возраст соответствовал 9 годам, то есть опережал паспортный на 6,5 года. При ультразвуковом исследовании малого таза была визуализирована матка 14×9,7×10 мм с шейкой 15,5 мм и влагалище, расширенное за счет анэхогенного содержимого. Слева от матки визуализировано образование объемом 0,66 см3, неоднородное по структуре за счет анэхогенных включений и локальных участков фиброза, которое было расценено как яичник. При УЗИ надпочечников объемных образований не обнаружено.

Вирильный синдром у девочки с рождения, выраженное опережение костного возраста ­позволили предположить наличие ВДКН, вероятнее всего, обусловленное дефицитом 21-гидроксилазы. Для подтверждения диагноза было проведено гормональное обследование, определены: повышенный уровень 17-ОН-прогестерона — 45,1 нмоль/л (0,27–6,1); высокие показатели тестостерона — 10 нмоль/л (0,1–1,0) и АКТГ — 705 пг/мл (4,0–46,0). Показатели электролитов в сыворотке крови соответствовали нормальным значениям: калий — 4,47 ммоль/л, ­натрий — 139,4 ммоль/л. Уровень прямого ренина — 1,32 мкМЕ/мл (2,8–39,9).

На основании проведенного обследования установлен диагноз: «Врожденная дисфункция коры надпочечников, вирильная форма». Родителям предоставлена информация об имеющемся заболевании и прогнозе развития ребенка, о необходимости проведения заместительной гормональной терапии и целесообразности воспитания ребенка в женском гражданском поле. Начата заместительная терапия глюкокортикоидами (гидрокортизон) в суточной дозе 15 мг/м2, разделенной на 3 приема в течение суток. В возрасте 2 лет 10 мес проведена документальная смена гражданского пола, ребенок зарегистрирован в женском поле; в 2 года 11 мес в клинике детской хирургии Саратовского ГМУ проведен 1-й этап феминизирующей пластики наружных половых органов.

Повышенный уровень 17-ОН-прогестерона в сочетании с клинической картиной заболевания явились основанием для молекулярно-генетической диагностики на частые мутации гена CYP21A2 c целью подтверждения дефицита 21-гидроксилазы — наиболее частого варианта вирильного синдрома у девочек. Однако при проведении аллель-специфической полимеразной цепной реакции (ПЦР) на 12 точечных мутаций в гене CYP21A2 частые мутации не обнаружены.

Продолжалось наблюдение за ребенком на фоне проведения заместительной терапии. В результате лечения глюкокортикоидами снизились показатели 17-ОН-прогестерона — 25,1 нмоль/л (0,27–6,1) и ­тестостерона — 2,35 нмоль/л (0,1–1,0). Однако клинически не удавалось достичь хорошей компенсации: сохранялись гиперпигментация, гирсутизм, лобковое оволосение, ускоренные темпы роста — 8 см/год, прогрессирование костного возраста. Учитывая клиническую картину ВДКН с выраженной андрогенизацией при умеренном повышении 17-ОН-прогестерона, отсутствие минералокортикоидной недостаточности и низкие показатели ренина плазмы, а также отсутствие частых мутаций в гене CYP21A2, было принято решение о необходимости диагностики дефицита 11β-гидроксилазы. При секвенировании гена CYP11B1 выявлены 2 гетерозиготные мутации: c.896T>C p.L299P и c.370delG p.H125TfsX8. Установлен дефицит 11β-­гидроксилазы, обуславливающий развитие гипертонической формы ВДКН.

С 5,5 года появилась тенденция к повышению артериального давления: 110/60–120/80 мм рт.ст., что соответствовало 90–95 перцентилю относительно показателей физического развития. К этому времени девочка имела рост 116 см, SDS +1,3, массу тела 19 кг, ИМТ 14 кг/м2. Костный возраст соответствовал 11 годам. Доза гидрокортизона на момент осмотра составила 13 мг/м2 и была увеличена до 15,6 мг/м2/сут.

В 7,5 года госпитализирована с жалобами на увеличение молочных желез, которое мать отмечала на протяжении последнего года. Появление железистой ткани в области молочных желез отмечалось на фоне сохраняющихся проявлений гиперандрогении и прогрессирования костного возраста. Рост 132 см, SDS роста +1,83, скорость роста 8,2 см/год, костный возраст соответствовал 12 годам, формула полового развития — Ma2P3. Выявлено прогрессирование артериальной гипертензии — 125/80–130/80 мм рт.ст. Проявления декомпенсации были связаны с нарушением режима приема гидрокортизона в течение последнего месяца. При гормональном обследовании: тестостерон — 6,1 нмоль/л, 17-ОН-прогестерон — 36,5 нмоль/л, лютеинизирующий гормон (ЛГ) — 0,36 мЕд/мл, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) — 1,13 мЕд/мл. Учитывая клинические проявления преждевременного полового развития при значительном прогрессировании костного возраста, была проведена проба с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона. Максимальный выброс ЛГ через 4 ч после введения ГнРГ составил 22 мЕд/мл, ФСГ — 17,8 мЕд/мл. Результаты пробы соответствовали гонадотропинзависимому преждевременному половому развитию.

Проведена коррекция глюкокортикоидной терапии, назначен гидрокортизон из расчета 20 мг/м2, отрегулирован режим приема препарата. На фоне проводимого лечения уменьшилась угревая сыпь, нормализовалось АД, снизился уровень тестостерона до 1,9 нмоль/л. С целью купирования симптомов преждевременного полового развития, предупреждения прогрессирования костного возраста начато лечение диферелином 3,75 мг 1 раз в 28 дней.

ОБСУЖДЕНИЕ

ВДКН, обусловленная дефицитом 11β-гидроксилазы, относится к орфанным заболеваниям — 1:100 000–1:200 000 новорожденных и составляет около 5% ­среди всех вариантов ВДКН в европейской популяции [4]. Исключение составляют отдельные этнические группы. Наибольшую распространенность дефицита 11β-­гидроксилазы имеет популяция марокканских евреев, живущих в Израиле, 1:5000–1:7000 новорожденных [5]. Высокая частота заболевания выявлена среди народов тюркского происхождения (13,5% среди всех форм ВДКН), к которым относятся и азербайджанцы [6].

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Для фенотипической реализации дефицита 11β-гидроксилазы необходимо наличие гомозиготной или 2 компаунд-гетерозиготных мутаций. Мутация с.896T>C L299P, обнаруженная у нашего пациента, является наиболее частой мутацией в гене CYP11B1 в турецкой популяции [7].

Представленная пациентка имела классические клинические проявления дефицита 11β-гидроксилазы: сочетание гиперандрогении и артериальной гипертензии, которая манифестировала в возрасте 5,5 года. На этапе первичного обследования у девочки отмечались нормальные показатели артериального давления и клинико-гормональные проявления заболевания, сходные с дефицитом 21-гидроксилазы: вирильный синдром, опережение костного возраста, высокий уровень тестостерона и повышенный уровень 17-ОН-прогестерона в сыворотке крови. При проведении молекулярно-генетического обследования методом аллель-специфической ПЦР частые мутации в гене CYP21A2 не были обнаружены. Для исключения дефицита 21-гидроксилазы требовалось проведение полного секвенирования гена CYP21A2. Однако низкие значения ренина плазмы при высоком уровне тестостерона и АКТГ позволили заподозрить гипертоническую форму ВДКН, обусловленную дефицитом 11β-гидроксилазы [10]. Гормональным маркером данного состояния является определение 11-дезоксикортикостерона в сыворотке крови [8–10], что не было сделано по причине трудной доступности данного лабораторного исследования. Таким образом, низкий уровень ренина плазмы при высоком уровне АКТГ и отсутствие частых мутаций в гене CYP21A2 определили показания для молекулярно-генетического обследования на дефицит 11β-гидроксилазы. При секвенировании гена CYP11B1 были выявлены 2 гетерозиготные мутации: миссенс-мутация — c.896T>C p.L299P и делеция нуклеотида, приводящая к сдвигу рамки считывания и возникновению стоп-кодона -c.370delG p.H125TfsX8. Установлен дефицит 11β-гидроксилазы. Отсутствие артериальной гипертензии у ребенка раннего возраста можно объяснить транзиторной резистентностью к минералокортикоидам [2].

Миссенс-мутация c.896T>C p.L299P впервые была описана в 2005 г. у мальчика 2,5 года, уроженца ­Ирака, не получавшего лечение и имеющего классические проявления вирильной формы ВДКН, высокий АКТГ и умеренно повышенный уровень 17-ОН-прогестерона — 8,5 нмоль/л [11]. При изучении авторами L299P мутации in vitro было показано снижение ферментативной активности 11β-гидроксилазы до 1,2±0,9%. Делеции CYP11B1 также приводили к тяжелой потере активности 11β-гидроксилазы. По данным Международного Консорциума редких стероидных заболеваний, представившего результаты генетического обследования 108 пациентов с дефицитом 11β-гидроксилазы и анализ генотип-фенотипических корреляций, мутация L299P приводит к выраженному снижению стабильности фермента и является предиктором классической формы заболевания с тяжелыми клиническими проявлениями [9].

В нашем случае первичная диагностика была проведена ребенку в возрасте 2,5 года. Позднее начало терапии и недостаточная комплаентность родителей привели к быстрому опережению костного возраста, раннему появлению вторичных половых признаков. Для купирования проявлений истинного преждевременного полового развития в возрасте 7 лет потребовалось назначение аналога гонадотропин-рилизинг-гормона. Проявлениями декомпенсации и недостаточной эффективности лечения также явились ранняя манифестация и прогрессирование артериальной гипертензии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, наличие у нашего пациента компаунд-гетерозиготных мутаций (миссенс-мутации L299P и мутации со сдвигом рамки считывания) в гене CYP11B1 соответствует классической клинической картине с полными клиническими проявлениями. Поздняя постановка диагноза и несвоевременное начало терапии привели к раннему развитию артериальной гипертензии и осложнений в виде выраженного опережения костного возраста, истинного преждевременного полового развития.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Молекулярно-генетические исследования были проведены в лаборатории отделения наследственных эндокринопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» при финансовой поддержке Фонда поддержки и развития филантропии «КАФ» в рамках Национальной благотворительной программы помощи детям с эндокринными заболеваниями «Альфа-Эндо».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Райгородская Н.Ю. — сбор и анализ материала, написание текста статьи; Новикова Е.П.— анализ материала, описание клинического случая; Болотова Н.В. — анализ материала, создание концепции изложения, редактирование текста статьи; Карева М.А.  — анализ материала, анализ данных литературы, подготовка раздела «Обсуждение»; Тюльпаков А.Н. — анализ материала, выполнение генетических исследований, формирование генетического заключения, редактирование текста статьи; Николаева Н.А. — сбор и систематизация клинического материала, сбор и анализ литературы. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Мать ребенка добровольно подписала информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Проблемы эндокринологии».

Footnotes

The authors declare that there are no conflicts of interest present.

Contributor Information

Н. Ю. Райгородская, Email: nraygorodskaya@gmail.com.

Е. П. Новикова, Email: epnovikova@bk.ru.

А. Н. Тюльпаков, Email: anatolytiulpakov@gmail.com.

М. A. Карева, Email: i_marusya@mail.ru.

Н. А. Николаева, Email: nadnikolya@yandex.ru.

Н. В. Болотова, Email: kafedranv@mail.ru.

References

  1. Mulatero P.. Recombinant CYP11B Genes Encode Enzymes that Can Catalyze Conversion of 11-Deoxycortisol to Cortisol, 18-Hydroxycortisol, and 18-Oxocortisol. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2004 Feb;83(11):3996–4001. doi: 10.1210/jc.83.11.3996. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Bizzarri Carla, Pedicelli Stefania, Cappa Marco, Cianfarani Stefano. Water Balance and ‘Salt Wasting' in the First Year of Life: The Role of Aldosterone-Signaling Defects. Hormone Research in Paediatrics. 2016 Sep;86(3):143–153. doi: 10.1159/000449057. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Holcombe JH, Keenan BS, Nichols BL, et al. Neonatal salt loss in the hypertensive form of congenital adrenal hyperplasia. Pediatrics. 1980;65:777-781. [PubMed]
  4. White Perrin C.. STEROID 11β-HYDROXYLASE DEFICIENCY AND RELATED DISORDERS. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. 2008 Dec;30(1):61–79. doi: 10.1016/s0889-8529(08)70019-7. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  5. Chabraoui L., Abid F., Menassa R., Gaouzi A., El Hessni A., Morel Y.. Three Novel CYP11B1 Mutations in Congenital Adrenal Hyperplasia due to Steroid 11Beta-Hydroxylase Deficiency in a Moroccan Population. Hormone Research in Paediatrics. 2010 Aug;74(3):182–189. doi: 10.1159/000281417. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  6. Kandemir N, Yordam N. Congenital adrenal hyperplasia in Turkey: a review of 273 patients. Acta Paediatrica. 2008 Jan;86(1):22–25. doi: 10.1111/j.1651-2227.1997.tb08824.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Baş Firdevs, Toksoy Güven, Ergun-Longmire Berrin, Uyguner Zehra Oya, Abalı Zehra Yavaş, Poyrazoğlu Şükran, Karaman Volkan, Avcı Şahin, Altunoğlu Umut, Bundak Ruveyde, Karaman Birsen, Başaran Seher, Darendeliler Feyza. Prevalence, clinical characteristics and long-term outcomes of classical 11 β-hydroxylase deficiency (11BOHD) in Turkish population and novel mutations in CYP11B1 gene. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2018 Apr;181:88–97. doi: 10.1016/j.jsbmb.2018.04.001. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  8. Ionova T A, Zubkova N A, Tiul'pakov A N, Nizhnik A N, Savel'eva L V. The non-classical form of congenital adrenal cortical hyperplasia due to 11Β-hydroxylase deficiency: the description of three clinical cases. Problems of Endocrinology. 2014 Mar;59(3):36–44. doi: 10.14341/probl201359336-44. [DOI] [Google Scholar]
  9. Khattab Ahmed, Haider Shozeb, Kumar Ameet, Dhawan Samarth, Alam Dauood, Romero Raquel, Burns James, Li Di, Estatico Jessica, Rahi Simran, Fatima Saleel, Alzahrani Ali, Hafez Mona, Musa Noha, Razzghy Azar Maryam, Khaloul Najoua, Gribaa Moez, Saad Ali, Charfeddine Ilhem Ben, Bilharinho de Mendonça Berenice, Belgorosky Alicia, Dumic Katja, Dumic Miroslav, Aisenberg Javier, Kandemir Nurgun, Alikasifoglu Ayfer, Ozon Alev, Gonc Nazli, Cheng Tina, Kuhnle-Krahl Ursula, Cappa Marco, Holterhus Paul-Martin, Nour Munier A., Pacaud Daniele, Holtzman Assaf, Li Sun, Zaidi Mone, Yuen Tony, New Maria I.. Clinical, genetic, and structural basis of congenital adrenal hyperplasia due to 11β-hydroxylase deficiency. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2017 Feb;114(10) doi: 10.1073/pnas.1621082114. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  10. Miller WL. Mechanisms in endocrinology: Rare defects in adrenal steroidogenesis. Eur J Endocrinol. 2018;179(3):R125-R141. doi: https://doi.org/ 10.1530/EJE-18-0279 [DOI] [PubMed]
  11. Krone Nils, Riepe Felix G., Götze Dorothea, Korsch Eckhard, Rister Manfred, Commentz Jens, Partsch Carl-Joachim, Grötzinger Joachim, Peter Michael, Sippell Wolfgang G.. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to 11-Hydroxylase Deficiency: Functional Characterization of Two Novel Point Mutations and a Three-Base Pair Deletion in theCYP11B1Gene. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2005 May;90(6):3724–3730. doi: 10.1210/jc.2005-0089. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Articles from Problems of Endocrinology are provided here courtesy of Russian Association of Endocrinologists

RESOURCES