儿童伯基特淋巴瘤62例临床特征及预后分析

Abstract

Objective

To study the clinical features and chemotherapy response of Burkitt's lymphoma (BL) in children and the influence of rituximab on the prognosis of children with BL.

Methods

A retrospective analysis was performed for the medical data of 62 children with BL, including clinical features, therapeutic efficacy, and prognostic factors. The Cox regression model was used to identify the factors associated with poor prognosis in children with BL. According to whether rituximab was used, the children with advanced (stage III/IV) BL were divided into two groups: chemotherapy plus rituximab and chemotherapy alone. The prognosis was compared between the two groups.

Results

For these 62 children, the median age of onset was 5 years (range 1-14 years), and there were 58 boys (94%) and 4 girls (6%). The primary site was abdominal cavity in 41 children (66%), and head and neck in 16 children (26%). There were 1 child with stage I BL (2%), 8 with stage II BL (13%), 33 with stage III BL (53%), and 20 with stage IV BL (32%). The median follow-up time was 29 months, with progression/recurrence observed in 15 children (24%), and the 3-year overall survival (OS) rate and event-free survival (EFS) rate were 82.8%±5.2% and 77.3%±5.8%, respectively. For the children with stage III/IV BL, there was a significant difference in the 3-year the OS rate between the chemotherapy plus rituximab group (16 children) and the chemotherapy alone group (30 children) (93.3%±6.4% vs 65.6%±9.9%, P=0.042), while there was no significant difference in the 3-year EFS rate between the two groups (86.2%±9.1% vs 61.8%±10.1%, P>0.05). The Cox regression analysis showed that central nervous system involvement, lactate dehydrogenase >1 000 U/L, and early incomplete remission were the factors associated with poor prognosis (P<0.05).

Conclusions

Chemotherapy combined with rituximab can improve the prognosis of children with stage III/IV BL. Central nervous system involvement, elevated lactate dehydrogenase level, and early incomplete remission may indicate a poor prognosis in children with BL.

伯基特淋巴瘤（Burkitt's lymphoma，BL）是一种起源于生发中心成熟B细胞的高度侵袭性肿瘤，好发于儿童和青少年，病程进展快，病死率高，约占儿童非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphomas，NHL）的30%^［1］。近年来，随着高剂量短疗程化疗方案的广泛应用，BL患儿的远期生存率显著提高，但仍有部分患儿预后较差。利妥昔单抗在成人BL中的应用已得到广泛共识^［2］，但其在儿童BL中的应用尚未达成共识，有研究得出结论“应用利妥昔单抗对BL患儿的预后并无显著改善”，且应用利妥昔单抗的具体疗程也并无详细标准^［3-4］。本研究对我院收治的62例BL患儿的临床特征、疗效及预后情况进行分析和总结，并探讨利妥昔单抗对BL高危患儿远期预后的影响。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

选取2014年6月至2020年6月郑州大学第一附属医院收治的62例初治BL患儿为研究对象。纳入标准：（1）经组织病理学检查证实为BL患儿；（2）患儿年龄<14岁。排除标准：（1）入院确诊后即放弃治疗者；（2）既往有化疗史；（3）先天性或获得性免疫缺陷病患儿。收集所有患儿的临床资料进行回顾性分析。该研究已获得医院伦理委员会批准（2022-KY-0087）。

1.2. 诊断与治疗

所有患儿均经组织病理学及免疫组化检查确诊。分期标准采用儿童NHL的St.Jude分期系统^［5］；治疗方案采用B-NHL2010国内方案或BFM-95成熟B细胞型NHL治疗方案^［5］；利妥昔单抗于化疗第2疗程开始前静脉滴注，每疗程375 mg/m²，共4~5个疗程。

1.3. 疗效评估

疗效判断参考儿童NHL疾病状态评估标准^［5］：完全缓解：肿瘤完全消失；部分缓解：肿瘤缩小>50%，但未达完全缓解；疾病稳定：肿瘤缩小≤50%，无原发病灶增大或出现新病灶；疾病进展：原发病灶增大或出现新病灶；复发：完全缓解后再次出现新发病灶。

1.4. 随访

随访时间至2021年6月1日。无事件生存（event-free survival，EFS）期指自诊断之日起至疾病进展/复发、放弃治疗或随访终点的时间。总生存（overall survival，OS）期指自诊断之日起至死亡或随访终点的时间。

1.5. 统计学分析

使用SPSS 26.0统计学软件对数据进行统计学分析。符合正态分布计量资料用均数±标准差（ $\overline{x}\pm s$ ）表示，不符合正态分布计量资料用中位数（范围）表示，计数资料采用例数或百分率（%）表示。生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率的比较采用log-rank检验；采用Cox回归分析BL患儿预后不良的相关因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 临床特征

62例患儿中，男58例（94%），女4例（6%），男女比例14.5∶1。中位年龄5（范围1~14）岁。主要瘤灶位于腹腔41例（66%），头颈部16例（26%），其他部位5例（8%）。骨髓受累10例（16%），中枢神经系统浸润13例（21%），其中3例同时累及骨髓及中枢神经系统。中位血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平671（范围150~4 647）U/L，其中LDH<500 U/L 26例（42%）、500~1 000 U/L 14例（23%）、>1 000 U/L 22例（35%）。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患儿分别为1例（2%）、8例（13%）、33例（53%）、20例（32%），其中Ⅲ、Ⅳ期患儿共53例（85%）。

2.2. 治疗及预后

化疗2~3个疗程后，完全缓解42例（68%），部分缓解14例（23%），疾病稳定/进展6例（10%）。中位随访时间29个月，失访8例，进展/复发患儿15例（24%）。62例BL患儿3年OS、EFS率分别为82.8%±5.2%、77.3%±5.8%。其中早期（Ⅰ/Ⅱ期）患儿9例，晚期（Ⅲ/Ⅳ期）患儿53例，早期与晚期患儿3年OS率分别为100%、79.3%±6.2%，两组OS率比较差异无统计学意义（ ${\chi }^{\mathrm{2}}$ =2.349，P=0.125）；3年EFS率分别为88.9%±10.5%、75.0%±6.5%，两组EFS率比较差异无统计学意义（ ${\chi }^{\mathrm{2}}$ =0.758，P=0.384）。以预后是否良好为因变量，以骨髓是否受累、中枢神经系统是否侵犯、LDH是否>1 000 U/L、临床分期是否为Ⅲ/Ⅳ期、早期是否完全缓解为自变量进行Cox回归分析，结果表示中枢神经系统侵犯、LDH>1 000 U/L、早期未完全缓解为BL患儿预后不良的相关因素（P<0.05）。见图1~4，表1。

图1. 62例BL患儿总生存分析.

图4. 早期（Ⅰ/Ⅱ期）和晚期（Ⅲ/Ⅳ期）患儿无事件生存分析.

表1.

62例BL患儿预后不良相关因素的Cox多因素分析

变量	B	SE	Wald ${\chi }^2$	P	HR	95%CI
LDH>1 000 U/L	1.713	0.698	6.022	0.014	5.545	1.412~21.783
中枢神经 系统侵犯	1.587	0.695	5.211	0.022	4.889	1.252~19.102
早期未完全缓解	1.378	0.670	4.232	0.040	3.966	1.067~14.738

注：［LDH］乳酸脱氢酶。

图2. 62例BL患儿无事件生存分析.

图3. 早期（Ⅰ/Ⅱ期）和晚期（Ⅲ/Ⅳ期）患儿总生存分析.

2.3. 利妥昔单抗对晚期患儿预后的影响

53例晚期（Ⅲ/Ⅳ期）患儿中，除外7例未规范、足量应用利妥昔单抗治疗者，16例行化疗联合利妥昔单抗（4~5次）治疗，30例行单纯化疗。化疗联合利妥昔单抗组与单纯化疗组3年OS率分别为93.3%±6.4%、65.6%±9.9%，两组OS率比较差异有统计学意义（ ${\chi }^{\mathrm{2}}$ =4.123，P=0.042）；3年EFS率分别为86.2%±9.1%、61.8%±10.1%，两组EFS率比较差异无统计学意义（ ${\chi }^{\mathrm{2}}$ =2.885，P=0.089）。见图5~6。

图5. 化疗联合利妥昔单抗和单纯化疗患儿总生存分析.

图6. 化疗联合利妥昔单抗和单纯化疗患儿无事件生存分析.

2.4. 进展/复发患儿分析

15例进展/复发患儿中，8例疾病进展，7例复发，且12例在治疗过程中进展/复发；原发瘤灶位于腹部9例，头颈部3例，其余3例分别为椎管内、腋窝淋巴结和腹股沟淋巴结；11例患儿为原发部位进展/复发，3例骨髓复发，1例中枢神经系统复发；10例死亡，3例失访，3年OS率为25.7%，患儿进展/复发后的中位生存时间为4个月。

3. 讨论

BL是儿童时期最常见的NHL，男性多于女性^{［4，6-7］}，本研究中男女比例14.5∶1，男孩发病率明显高于女孩，但目前并无研究证明性别对患儿预后的影响。本组患儿中位发病年龄为5岁，与国内其他报道一致^［4］。国内外研究表明BL最常见的发病部位为腹腔，其次为头颈部^{［4，6-7］}，本研究中主要瘤灶位于腹腔及头颈部者分别为41例（66%）、16例（26%），与文献报道基本一致。BL是一种高度侵袭性肿瘤，易早期发生远处转移，本组患儿中有骨髓或中枢神经系统受累者共20例（32%），表明BL可早期发生骨髓及中枢神经系统转移。此外，本组患儿中Ⅲ、Ⅳ期患儿共占85%，高于国内外其他研究的结果^［8-9］，表明本组患儿就诊时病情较重。

随着高剂量、短疗程化疗方案的广泛应用，BL患儿的3年OS率可达85%~90%^［4，8］。本组患儿3年OS率为82.8%±5.2%，略低于其他研究，分析其原因可能为本组晚期患儿比例（85%）较高所致。本组Ⅰ/Ⅱ期患儿3年OS、EFS率均明显高于Ⅲ/Ⅳ期患儿，提示早期诊治对改善患儿预后至关重要；但差异均无统计学意义，可能与晚期（Ⅲ/Ⅳ期）患儿联合应用利妥昔单抗治疗有关。对骨髓受累、中枢神经系统侵犯、LDH水平、临床分期、早期是否完全缓解这些可能影响预后的因素进行Cox回归分析，结果提示中枢神经系统侵犯、LDH>1 000 U/L、早期未完全缓解为BL患儿预后不良的相关因素，与国内外其他研究基本一致^［4，7］。

利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体，目前已成功用于治疗成人BL^［10-11］，常规化疗联合利妥昔单抗目前被认为是成人高危B-NHL的标准治疗。对于儿童BL，利妥昔单抗的应用并没有得到广泛共识，但国内外研究均表明利妥昔单抗联合标准化疗能够显著延长高危BL患儿的EFS期与OS期^{［3，9，12-13］}。本研究中化疗联合利妥昔单抗组3年OS率明显高于单纯化疗组，表明加用利妥昔单抗能够明显改善Ⅲ、Ⅳ期BL患儿预后；但两组EFS率差异无统计学意义，其原因可能与本组患儿中联合应用利妥昔单抗者较少有关。既往研究表明高危BL患儿应用利妥昔单抗的标准疗程为4~6次（每次375 mg/m²）^［3］，由于疾病进展或家庭经济等原因，7例患儿仅应用利妥昔单抗治疗1~2次，因此并未将这些患儿纳入化疗联合利妥昔单抗组。虽然目前大多数研究表明利妥昔单抗能够改善高危BL患儿预后，但也有研究表明单纯化疗和利妥昔单抗联合化疗患儿EFS率差异无统计学意义^［4，14］，本研究中两组患儿EFS率差异也无统计学意义，是否有其他因素会对其预后产生影响目前尚无相关研究报道，因此是否需要对高危BL患儿进一步分组有待进一步探讨，例如张梦等^［14］的研究表明利妥昔单抗仅对发生中枢神经系统侵犯的高危BL患儿EFS率有显著影响。对于早期（Ⅰ/Ⅱ期）BL患儿，由于仅单纯化疗就可取得良好疗效，因此是否需要加用利妥昔单抗来减少复发或降低化疗强度有待进一步探讨。

对于进展/复发患儿，其治愈率小于30%^［15］，本研究中进展/复发患儿3年OS率为25.7%，与国内外其他文献报道水平相符^［16-17］。本组患儿中进展/复发15例，其中10例死亡，并且均为化疗过程中或化疗结束3个月内复发，提示早期复发患儿预后极差。目前对于进展/复发患儿并没有标准的治疗方案，主要是通过高强度化疗尽快使患儿达到第2次完全缓解，然后尽早行造血干细胞移植。对于进展/复发患儿挽救治疗方案的选择，需要更多的研究去探讨、证实。

总之，高剂量、短疗程化疗方案对儿童BL有较为理想的疗效，中枢神经系统侵犯、LDH>1 000 U/L、早期未完全缓解为预后不良的相关因素，化疗联合利妥昔单抗治疗能改善Ⅲ/Ⅳ期患儿的预后。对于进展/复发患儿，目前尚无有效的治疗方案，因此通过有效治疗减少复发是提高预后的关键。

利益冲突声明

所有作者均声明不存在利益冲突。