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. 2022 May 15;24(5):543–549. [Article in Chinese] doi: 10.7499/j.issn.1008-8830.2111108

表达PRAME基因的儿童急性B淋巴细胞白血病的临床特点及预后分析

Clinical features and prognosis of childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia expressing the PRAME gene

ZHANG Feng 1,b, LU Ai-Dong 1, ZUO Ying-Xi 1, DING Ming-Ming 1, JIA Yue-Ping 1, ZHANG Le-Ping 1,✉
Editor: 王 颖
PMCID: PMC9154367  PMID: 35644195

Abstract

Objective

To study the clinical and prognostic significance of the preferentially expressed antigen of melanoma (PRAME) gene in the absence of specific fusion gene expression in children with B-lineage acute lymphoblastic leukemia (B-ALL).

Methods

A total of 167 children newly diagnosed with B-ALL were enrolled, among whom 70 were positive for the PRAME gene and 97 were negative. None of the children were positive for MLL-r, BCR/ABL, E2A/PBX1, or ETV6/RUNX1. The PRAME positive and negative groups were analyzed in terms of clinical features, prognosis, and related prognostic factors.

Results

Compared with the PRAME negative group, the PRAME positive group had a significantly higher proportion of children with the liver extending >6 cm below the costal margin (P<0.05). There was a significant reduction in the PRAME copy number after induction chemotherapy (P<0.05). In the minimal residual disease (MRD) positive group after induction chemotherapy, the PRAME copy number was not correlated with the MRD level (P>0.05). In the MRD negative group, there was also no correlation between them (P>0.05). The PRAME positive group had a significantly higher 4-year event-free survival rate than the PRAME negative group (87.5%±4.6% vs 73.5%±4.6%, P<0.05), while there was no significant difference between the two groups in the 4-year overall survival rate (88.0%±4.4% vs 85.3%±3.8%, P>0.05). The Cox proportional-hazards regression model analysis showed that positive PRAME expression was a protective factor for event-free survival rate in children with B-ALL (P<0.05).

Conclusions

Although the PRAME gene cannot be monitored as MRD, overexpression of PRAME suggests a good prognosis in B-ALL.

Keywords: Acute lymphoblastic leukemia, Preferentially expressed antigen of melanoma, Minimal residual disease, Child

近年来，儿童急性B淋巴细胞白血病（acute B lymphoblastic leukemia，B-ALL）的治愈率明显升高，已达到80%以上［1］，这得益于分层治疗技术的发展。特异性融合基因有助于指导分层诊疗［2］。在不表达特异性融合基因的B-ALL病例中（约30%），半数病例表达WT1和黑色素瘤特异性抗原（preferentially expressed antigen of melanoma，PRAME）基因［3］。另有研究显示单表达PRAME基因在急性白血病中占17%~28%［4-5］。1997年Ikeda等［6］在黑色素瘤患者中首次报道PRAME基因，其位于染色体22q11，编码509个氨基酸，能够被人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）识别并呈递给细胞毒性T细胞。

关于PRAME基因表达与B-ALL预后的相关性仍存在争议，国外多项研究证实了首诊时PRAME基因高表达提示B-ALL患儿预后良好 ［7-8］，但也有研究认为PRAME基因和B-ALL患儿预后无关［4-5］。既往研究病例数较少，且PRAME基因在B-ALL中的预后指导意义仍有异议，故本研究回顾了我中心近10年来收治的单表达PRAME基因的B-ALL病例，旨在研究PRAME基因阳性患儿的临床特点，PRAME基因表达量和疾病进展、缓解的关系，并分析相关预后。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

2011年3月至2018年2月北京大学人民医院儿科收治的首诊为B-ALL患儿570例，排除401例伴特异性融合基因（ETV6/RUNX1 、 BCR/ABL、MLL-r、E2A/PBX1）阳性者，2例PRAME基因阳性患儿因经济原因诊断后放弃治疗，最终纳入70例PRAME基因阳性B-ALL患儿（PRAME阳性组），97例PRAME基因阴性的首诊B-ALL患儿（PRAME阴性组）。2组患儿部分合并WT1、IGH、IKZF1及TCR基因阳性。所有入组患儿均符合形态学、免疫学、细胞遗传学及分子生物学（morphology，immunology，cytogenetics，molecular biology，MICM）诊断标准［9］。PRAME基因通过实时定量荧光PCR技术检测，其阳性界值定义为0.5%［10］。

1.2. 化疗方案

所有患儿按照改良柏林-富兰克林-蒙斯特（Berlin-Frankfurt-Munster，BFM）方案化疗［11-12］，未再进行分层治疗。所有患儿均至少接受1个疗程治疗。诱导化疗方案为COPDL（环磷酰胺、长春新碱、地塞米松、去甲氧柔红霉素、门冬酰胺酶）。巩固化疗为15次大剂量甲氨蝶呤（每次2.5~3.5 g/m2，依据浓度调整）及8次培门冬酶，3次大剂量阿糖胞苷，每6个月重复COPDL再诱导共2轮，1轮异环磷酰胺。维持化疗为口服巯嘌呤及每周肌注甲氨蝶呤。三联鞘注（阿糖胞苷+甲氨蝶呤+地塞米松）23~25次用于预防中枢神经系统白血病，诊断中枢神经系统白血病者额外增加8次三联鞘注。总共治疗期为3.5年。巩固化疗期间每2~3个月监测1次骨髓形态及MRD，维持期每6个月监测1次骨髓穿刺至疾病诊断5年。

1.3. 疗效评估

完全缓解（complete remission，CR）为骨髓原始细胞<5%并无髓外受累，同时外周血中性粒细胞绝对值>1×109/L，血小板计数>80×109/L，不依赖红细胞输注。复发定义为骨髓原始细胞≥5%或髓外复发。微小残留病（minimal residual disease，MRD）通过流式细胞术监测，≥0.01%定义为阳性。PRAME阳性组同时监测PRAME基因拷贝数作为对比。

1.4. 统计学分析

无事件生存（event-free survival，EFS）期定义为从诊断之日起至诱导化疗失败、疾病复发、二次肿瘤或最后的随访时间。总生存（overall survival，OS）期定义为从诊断之日起至任意原因的死亡或最后的随访时间。应用SPSS 26.0统计软件对数据进行统计学分析，不符合正态分布计量资料采用中位数（范围）表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以例数和百分率（%）表示，率的比较采用卡方检验。相关分析采用Spearman秩相关分析。生存分析采用Kaplan-Meier检验，生存率的比较采用log-rank检验。将单因素分析中P<0.1的因素纳入Cox比例风险回归模型分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 一般临床资料

PRAME阳性组患儿中位初诊年龄为4.8（范围：1~14.8）岁，中位初诊白细胞计数为5.67（范围：0.8~242）×109/L，中位血红蛋白含量84（范围：39~123）g/L，中位血小板计数为63（范围：3~365）×109/L。PRAME阳性组肝肋下>6 cm患儿比例高于PRAME阴性组（P<0.05）。PRAME阳性组和PRAME阴性组患儿的性别、年龄、初诊白细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数、乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）水平、是否伴IKZF1基因突变、染色体核型、免疫表型、脾大小方面差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1.

PRAME阳性组和PRAME阴性组患儿的临床特征比较 ［例（%）］

项目 PRAME阴性组 (n=97) PRAME阳性组 (n=70) χ2 值 P值
性别
男 51(53) 40(57) 0.342 0.559
女 46(47) 30(43)
年龄 (岁)
≥10 26(27) 15(21) 0.634 0.426
<10 71(73) 55(79)
初诊WBC计数 (×109/L)
≥50 13(13) 7(10) 0.446 0.504
<50 84(87) 63(90)
血红蛋白 (g/L)
≥90 54(56) 33(47) 1.185 0.276
<90 43(44) 37(53)
血小板计数 (×109/L)
≥50 59(61) 40(57) 0.228 0.633
<50 38(39) 30(43)
LDH (U/L)
>500 32(33) 28(40) 1.221 0.269
<500 61(63) 37(53)
NA 4(4) 5(7)
伴IKZF1基因突变
是 14(14) 6(9) 1.325 0.250
否 83(86) 64(91)
染色体
正常核型 39(40) 28(40) 2.016 0.381
假二倍体 11(11) 5(7)
超二倍体 33(34) 28(40)
亚二倍体 2(2) 4(6)
NA 12(12) 5(7)
免疫表型
COM-B 72(74) 58(83) 2.625 0.289
PRO-B 6(6) 2(3)
PRE-B 13(13) 5(7)
NA 6(6) 5(7)
肝肋下 (cm)
≥6 8(8) 14(20) 4.91 0.027
<6 89(92) 56(80)
脾肋下 (cm)
≥6 12(12) 14(20) 1.8 0.180
<6 85(88) 56(80)
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注：［NA］未做；［WBC］白细胞；［LDH］乳酸脱氢酶；［COM-B］普通B细胞型；［PRO-B］早前B细胞型；［PRE-B］前B细胞型。

2.2. 早期化疗反应和PRAME基因拷贝数相关性分析

PRAME阳性组和PRAME阴性组CR率［99%（69/70）vs 94%（91/97）， χ2 =2.291，P=0.130］、诱导化疗结束后MRD阳性率［70%（49/70）vs 64%（62/97）， χ2 =0.675，P=0.411］差异无统计学意义。PRAME阳性组初诊时中位PRAME基因拷贝数为4.7%（范围：0.5%~532%），诱导化疗结束后降为0.25%（范围：0%~32.9%），差异有统计学意义（Z=-6.875，P<0.001）。PRAME阳性组49例（83%）MRD转阴，其中10例PRAME基因拷贝仍为阳性（范围：0.6%~7.9%，中位拷贝数1.3%）。MRD阳性者共21例，其中PRAME基因阳性者共8例，中位PRAME基因拷贝数1.1%（范围：0.6%~32.9%）。诱导化疗后MRD阳性组中，PRAME基因拷贝数与MRD水平无相关性（P>0.05）；在诱导化疗后MRD阴性组中，二者亦无相关性（P>0.05），见表2。

表2.

70例PRAME阳性组B-ALL患儿基因拷贝数和MRD相关性 ［中位数（范围），%］

组别 例数 PRAME基因拷贝数 MRD rs 值 P值
诱导化疗后MRD阳性 21 1.1(0.6~32.9) 0.090(0.010~12.590) 0.352 0.152
诱导化疗后MRD阴性 49 1.3(0.6~7.9) 0.000(0.000~0.003) 0.137 0.357
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注：［MRD］微小残留病。

2.3. 生存分析

PRAME阳性组6例血液学复发；1例并发第二肿瘤，无髓外复发者；1例在MRD转阳后行异基因造血干细胞移植。6例复发患儿中，2例接受异基因造血干细胞移植，其中1例最终获得长期生存，1例因移植相关并发症死亡；其余4例，3例复发死亡，1例选择化疗，获得长期无病生存。62例CR患儿中，2例死于脓毒性休克，中位随访时间为49.6（范围：8.7~118.7）个月，最终60例（86%）靠化疗获得长期生存。4年总OS率为（88±4）%，4年总EFS率为（86±5）%。

97例PRAME阴性组患儿复发23例，包括血液学复发18例，睾丸白血病复发1例，中枢神经系统白血病复发3例，血液学及中枢神经系统白血病联合复发1例，最终死亡14例。中位随访时间为50.0（范围：2.0~103.5）个月，4年OS率为（85±4）%，4年EFS率为（74±5）%。83例（86%）获得长期生存。

单因素分析显示，初诊年龄、LDH水平、初诊白细胞计数、PRAME基因表达、诱导化疗第15天骨髓形态、诱导化疗后MRD可影响B-ALL患儿4年EFS率（P<0.05）。初诊年龄、LDH水平、诱导化疗后MRD可影响B-ALL患儿4年OS率（P<0.05）。而性别、免疫表型、肝脾大小、染色体核型及是否伴IKZF1基因突变对B-ALL患儿4年EFS率及OS率无影响。见表3。

表3.

167例B-ALL患儿远期预后的单因素分析

项目 例数 4年OS率 4年 EFS率
累积生存率±标准误 (%) χ2 值 P值 累积生存率±标准误 (%) χ2 值 P值
初诊年龄
≥10岁 39 74.3±7.5 8.717 0.003 62.9±7.9 11.786 0.001
<10岁 128 90.2±2.9 84.6±3.4
性别
男 91 85.6±4.1 0.029 0.864 80.6±4.5 0.213 0.644
女 76 84.7±4.7 76.4±5.1
免疫分型a
COM-B 130 88.0±3.1 1.962 0.375 81.5±3.6 4.140 0.126
PRE-B 18 80.5±10.2 66.7±11.1
PRO-B 8 100±0 100±0
肝肋下大小
≥6 cm 22 93.3±6.4 1.313 0.252 67.5±11.5 0.776 0.378
<6 cm 145 84.4±3.4 81.1±3.4
脾肋下大小
≥6 cm 26 90.0±6.9 0.572 0.449 79.8±3.5 0.070 0.791
<6 cm 141 85.8±3.2 77.0±9.3
初诊WBC计数 (×109/L)
≥50 20 78.2±9.7 1.356 0.244 59.6±11.1 8.088 0.004
<50 147 87.4±3.0 81.9±3.4
血红蛋白 (g/L)
≥90 83 85.6±4.1 0.576 0.448 78.1±4.8 0.096 0.756
<90 84 87.3±4.1 80.6±4.6
血小板计数 (×109/L)
≥50 99 84.7±3.8 0.433 0.510 79.9±4.2 0.504 0.478
<50 68 89.2±4.2 78.6±5.4
LDH (U/L)
≥1 000 25 64.0±10.6 11.836 0.001 58.2±10.3 7.818 0.005
<1 000 142 90.3±2.7 82.4±3.4
染色体b
超二倍体 61 87.7±4.4 3.088 0.378 81.5±11.9 1.278 0.734
正常核型 67 84.9±4.8 82.8±4.8
亚二倍体 6 100±0 83.3±15.2
假二倍体 16 100±0 81.5±11.9
PRAME基因
阳性 70 88.0±4.4 0.696 0.404 87.5±4.6 6.255 0.012
阴性 97 85.3±3.8 73.5±4.6
伴IKZF1基因突变c
阳性 20 86.1±9.4 0.022 0.883 77.9±10.0 0.016 0.900
阴性 143 86.7±4.1 83.6±3.1
D15 BMd
M1 111 90.8±3.0 5.505 0.064 85.9±3.5 16.750 <0.001
M2 41 80.5±6.8 68.9±7.7
M3 14 75.2±12.6 62.9±13.3
D33 MRD (%)
≥1 10 88.9±10.5 8.130 0.043 50.0±15.8 28.675 <0.001
0.1~1 20 70.4±11.3 66.0±11.1
0.01~0.1 26 80.4±7.9 69.2±9.1
<0.01 111 91.0±2.9 86.9±3.5
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注：［COM-B］普通B细胞型；［PRE-B］前B细胞型；［PRO-B］早前B细胞型；［WBC］白细胞；［LDH］乳酸脱氢酶；［D15 BM］诱导化疗第15天骨髓形态；［M1］骨髓原始细胞<5%；［M2］骨髓原始细胞≥5%且<20%；［M3］骨髓原始细胞≥20%；［D33 MRD］诱导化疗第33天微小残留病。a示11例病例缺乏具体免疫表型结果；b示17例病例缺乏染色体资料；c示4例病例未做IKZF1基因突变检测；d示1例病例未评价第15天骨髓穿刺。

将单因素分析中P<0.1的因素纳入Cox比例风险回归模型分析，结果显示，初诊年龄≥10岁、LDH≥1 000 U/L、诱导化疗第33天MRD是影响B-ALL患儿4年OS率的危险因素（P<0.05）。而PRAME基因表达、初诊年龄≥10岁、LDH≥1 000 U/L和诱导化疗第33天MRD是影响B-ALL患儿4年EFS率的危险因素（P<0.05）。见表4~5。

表4.

167例B-ALL患儿4年OS率的多因素Cox比例风险回归模型

项目 赋值 B SE Wald χ2 P HR(95%CI)
初诊年龄 0=<10岁, 1=≥10岁 0.890 0.458 3.774 0.052 2.434(0.992~5.972)
LDH 0=<1 000 U/L, 1=≥1 000 U/L 1.596 0.506 9.939 0.002 4.931(1.829~13.296)
D33 MRD 0=<0.01%, 1=≥0.01%且<0.1%, 2=≥0.1%且<1%, 3=≥1% 0.474 0.215 4.862 0.027 1.607(1.054~2.450)
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注：［OS］总生存；［LDH］乳酸脱氢酶；［D33 MRD］诱导化疗第33天微小残留病。

表5.

167例B-ALL患儿4年EFS率的多因素Cox比例风险回归模型

项目 赋值 B SE Wald χ2 P HR(95%CI)
PRAME 0=PRAME阴性组, 1=PRAME阳性组 0.936 0.434 4.655 0.031 0.392(0.167~0.918)
LDH 0=1 000 U/L, 1=≥1 000 U/L 1.084 0.445 5.927 0.015 2.957(1.235~7.078)
初诊年龄 0=<10岁, 1=≥10岁 0.772 0.373 4.289 0.038 2.165(1.042~4.495)
D33 MRD 0=<0.01%, 1=≥0.01%且<0.1%, 2=≥0.1%且<1%, 3=≥1% 0.681 0.169 16.256 <0.001 1.975(1.419~2.750)
初诊WBC计数 0=<50×109/L, 1=≥50×109/L 0.366 0.438 0.698 0.403 1.441(0.611~3.398)
D15 BM 0=M1, 1=M2, 2=M3 0.253 0.300 0.711 0.399 1.288(0.715~2.319)
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注：［EFS］无事件生存；［LDH］乳酸脱氢酶；［D33 MRD］诱导化疗第33天微小残留病；［WBC］白细胞；［D15 BM］诱导化疗第15天骨髓形态；［M1］骨髓原始细胞<5%；［M2］骨髓原始细胞≥5%且<20%；［M3］骨髓原始细胞≥20%。

3. 讨论

本研究纳入我中心近10年PRAME基因阳性B-ALL病例，详述其临床特点、预后相关因素及其是否可作为巩固化疗期间的MRD监测。关于PRAME基因阳性急性白血病患儿的临床特点，既往报道不一。Khateeb等［4］报道PRAME基因表达和急性淋巴细胞白血病患儿的年龄、性别及染色体表型无关。本中心既往发现PRAME基因表达多发生在ETV6/RUNX1阳性病例，年龄多发生在1~10岁［7］。Steinbach等［13］报道的PRAME基因过表达通常和初诊白细胞计数较低相关，并多出现在t（8；21）易位的急性髓系白血病患儿中。然而既往报道样本量偏小，本研究在除外ETV6/RUNX1及其他特异性融合基因后，发现PRAME阳性组在初诊年龄、初诊白细胞计数、LDH水平、1个疗程后CR率和MRD转阴率同PRAME阴性组比较，差异无统计学意义。

既往研究发现初诊急性白血病患儿经治疗后PRAME基因拷贝数迅速下降，复发时再次升高，其表达与血液学缓解和/或复发有良好的相关性，认为其可作为MRD监测［4-5，8，14-15］。然而既往以病例报道为主，且并未在分子复发阶段进行PRAME基因的监测。本研究发现，尽管PRAME基因在诱导化疗结束后迅速降低，但MRD水平和PRAME基因拷贝并无相关性。这提示MRD在B-ALL中的监测意义优于PRAME基因。

有研究报道PRAME基因通常出现在具有良好预后的染色体核型患儿中，包括t（8；21）-AML/ETO，t（15；17）-PML/RARA，和t（12；21）

-ETV6/RUNX1易位［13-17］；而Khateeb等［4］认为PRAME基因阳性和急性淋巴细胞白血病患儿预后无关。但既往研究纳入例数少，亦未排除低危核型对预后的影响。本研究发现PRAME阳性组4年EFS率显著高于PRAME阴性组，尽管基于更高级的治疗策略，2组B-ALL患儿4年OS率差异亦无统计学意义。同PRAME阴性组相比，PRAME阳性组患儿超二倍体者更多，而超二倍体在急性淋巴细胞白血病中为预后良好因素［18］，提示可能为影响B-ALL患儿EFS率的因素。

生存分析显示PRAME基因、诱导化疗第33天MRD、LDH及初诊年龄是影响B-ALL患儿EFS率的独立预后因素。单因素分析中，本研究发现伴IKZF1基因突变对B-ALL患儿EFS率差异无统计学意义，Huang等［19］发现初诊B-ALL患儿IKZF1基因突变<1%并无预后意义，回顾本研究数据，IKZF1基因突变均为低水平表达，与既往研究相同。

综上所述，在无特异性融合基因表达的B-ALL中，PRAME基因阳性是EFS的良好预后因素。对于无特异性融合基因的患儿，初诊时检测PRAME基因具有预后指导意义。但其特异性较差，并不能作为MRD监测首选。

本研究作为单中心回顾性研究，时间跨度大，部分分子遗传学检查缺失，存在一定局限性。关于PRAME基因的意义，仍需前瞻性大样本数据佐证。

基金资助

北京市临床重点专科项目（2018）。

参 考 文 献

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Articles from Chinese Journal of Contemporary Pediatrics are provided here courtesy of Xiangya Hospital, Central South University

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