Que reste-t-il du BCG 100 ans après ?

Résumé

Le BCG a fêté ses 100 ans en juillet 2021, en pleine pandémie de COVID-19, alors qu'une baisse des prises en charge de cas de tuberculose avait lieu suite à la diminution des activités de dépistage à travers le monde. Si le développement vaccinal permet d'envisager un vaccin plus efficace et mieux toléré que le BCG, on peut retenir que celui-ci réduit, lorsqu'il est administré dans l'enfance, le risque de tuberculose maladie mais aussi de mortalité toute cause, notamment dans les pays à faibles revenus. Son impact chez l'adulte reste moins évident. Cependant, l'effet protecteur observé vis-à-vis d'autres pathogènes (pressenti par Calmette lui-même) a conduit à évaluer l'efficacité de la revaccination par le BCG à l’âge adulte.

La pandémie de COVID-19 a mis à mal la lutte contre la tuberculose à l’échelle mondiale, avec un recul du nombre de diagnostics et de prises en charge. Selon l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) [1], une augmentation de la mortalité a été observée en 2020. C'est dans ce contexte que le Bacille de Calmette et Guérin (BCG) a franchi le cap du centenaire et qu'il demeure à ce jour le seul vaccin commercialisé contre la tuberculose, première cause bactérienne de mortalité. Considéré comme modérément efficace, il n'en demeure pas moins qu'il protège les enfants de tuberculoses disséminées et des méningites tuberculeuses. De plus, il semble conférer une protection non spécifique pour la prévention des maladies transmissibles et non transmissibles.

Un peu d'histoire [2]

En 1890, Robert Koch, après avoir identifié Mycobacterium tuberculosis comme étant l'agent responsable de la tuberculose, émet l'hypothèse que la tuberculine (extrait obtenu après culture, stérilisation et filtration des souches de M. tuberculosis associées à de la glycérine) serait un vaccin contre la tuberculose, vaccin qu'on pourrait qualifier de sous-unitaire. Cependant, les résultats cliniques sont très décevants. Dans ce contexte, pour Calmette et Guérin, le développement d'un vaccin vivant atténué devient la meilleure stratégie. À partir de 1906, ils cultivent une souche de Mycobacterium bovis sur un mélange de bile de bœuf et de pommes de terre. Après 230 passages sur ce milieu, ils obtiennent alors une souche de M. bovis non pathogène, et ils confirment l'efficacité de ce vaccin chez les animaux. Il faudra attendre juillet 1921 pour qu'un premier nouveau-né soit vacciné. Sa mère étant décédée de la tuberculose peu après sa naissance, il devait être élevé par sa grand-mère, elle-même « phtisique », ce qui le rendait à très haut risque de tuberculose. À cette époque, le BCG est administré par voie orale, dilué dans du lait. La vaccination concerne alors les nouveau-nés dont la famille est touchée par la tuberculose. En 1927, la voie orale est remplacée par la voie intradermique, qui reste aujourd'hui la voie d'administration du BCG.

L'efficacité contre la tuberculose chez le nourrisson est ensuite rapidement établie. En 1928, dans son ouvrage La vaccination préventive de la tuberculose par le B.C.G, Albert Calmette retrace toutes les expériences cliniques avec le BCG [3]. Il y observe une réduction de la mortalité infantile liée à la tuberculose, mais aussi chez les enfants non exposés directement à la maladie. « On peut se demander quelles sont, en dehors de la diminution de la mortalité par tuberculose attribuable à la prémunition spécifique, les explications possibles de ces différences, entre la mortalité générale des non-vaccinés et celle des vaccinés. » Il formule alors deux hypothèses : un sous-diagnostic de la tuberculose, notamment dans les foyers considérés comme indemnes, et une réaction immunitaire non spécifique. « Peut-être faut-il invoquer une sur-activation des défenses leucocytaires et ganglionnaires sous l'influence du BCG qui a été absorbé et mis en circulation dans le système lymphatique ? » écrit-il. Les observations cliniques étaient alors en faveur d'une protection des enfants vaccinés par le BCG contre notamment la grippe, la coqueluche et la rougeole [3]. Cette belle histoire a malheureusement aussi été entachée d'une tragédie : « le désastre de Lübeck ». Alors qu'en 1929 plus de 250 000 nourrissons français avaient été vaccinés sans évènements indésirables graves décrits, l'Allemagne a elle aussi souhaité débuter une campagne de vaccination. Des souches de BCG ont donc été adressées par l’équipe de Calmette et Guérin au laboratoire de l'hôpital de Lübeck. 412 nouveau-nés sont donc vaccinés, et en quelques semaines 75 d'entre eux décèdent de tuberculose. À l’époque, la crainte est que le BCG puisse redevenir pathogène. Il faudra du temps avant de comprendre que le BCG utilisé, une fois arrivé sur place en Allemagne, avait été contaminé localement par des souches de M. tuberculosis. Le laboratoire dans lequel les souches de BCG étaient conservées, hébergeait également des souches de M. tuberculosis, et aucun contrôle n'avait été réalisé avant l'administration du vaccin.

Données d'efficacité

La production de BCG à partir des souches développées par Calmette et Guérin dans divers laboratoires a conduit à l'apparition de modifications génétiques, puis de différences phénotypiques, entre les différents BCG commercialisés, du fait de dérives lors des cultures. Ces différences pourraient expliquer des disparités d'efficacité et de tolérance, car tous les vaccins BCG commercialisés n'ont pas nécessairement été étudiés dans des essais cliniques [2]. De plus, une grande partie des données d'efficacité ont été obtenues avant la standardisation de la recherche clinique et le développement des essais randomisés. Ainsi, dans les quelques essais randomisés publiés, le taux d'efficacité sur la tuberculose pulmonaire varie de 0 % à 80 % [4]. En 1950, au Royaume-Uni, une étude randomisée comptant plus de 50 000 adolescents a montré une efficacité de près de 80 % du BCG sur la tuberculose pulmonaire chez les adolescents dont le test à la tuberculine était négatif à l'inclusion [5]. À l'inverse, une étude conduite en Inde dans les années 1970 n'a pas mis en évidence d'efficacité du BCG. Près de 300 000 habitants âgés de plus d'un mois de la région de Madras avaient alors été randomisés entre la souche française de BCG, la souche danoise et un placebo [6]. Globalement, l'incidence de la tuberculose s'est avérée faible chez les individus avec un test à la tuberculine négatif à l'inclusion dans cette étude, réduisant probablement la possibilité de mesurer un effet positif de la vaccination.

Les données sont plus concordantes en faveur d'une grande efficacité du BCG contre les formes graves de tuberculose du nouveau-né et de l'enfant. Ainsi, selon une méta-analyse récente d'essais conduits dans les années 1930–1950, le BCG administré chez les nouveau-nés et les jeunes enfants ayant un test à la tuberculine négatif confère une protection de l'ordre de 85 % contre les tuberculoses méningées et miliaires [4]. La mortalité infantile liée à la tuberculose s'est effondrée depuis le début du XX^e siècle.

Différents facteurs semblent avoir un impact notable sur l'efficacité du BCG. Il est plus efficace lorsqu'il est administré au plus jeune âge. Son efficacité varie également en fonction de la situation épidémiologique. Dans les pays à incidence élevée, l'efficacité est élevée à court terme mais plus faible voire nulle à plus long terme, ce qui s'explique sans doute par une durée courte de protection [7].

Les données sur l'efficacité contre la tuberculose latente sont quant à elles plus récentes. Dans une étude norvégienne publiée en 2016, l'efficacité vaccinale globale était de 49 % après quarante ans de suivi, alors que le vaccin avait été administré aux personnes âgées de 12 à 40 ans avec un test à la tuberculine négatif [8]. Les données du dépistage systématique de la tuberculose avec test à la tuberculine et radiographie pulmonaire (réalisée tous les deux à dix ans en fonction du contexte épidémique) ont été rétrospectivement analysées. Une baisse de l'efficacité vaccinale a été observée vingt ans après l'injection du BCG, avec une efficacité qui n’était plus significative. Plus récemment, dans une étude conduite au Royaume-Uni, la vaccination par le BCG a démontré une efficacité de 30 % sur le développement d'une tuberculose latente chez les contacts de patients tuberculeux diagnostiqués par tests IGRA (Interferon Gamma Release Assay) [9]. À nouveau, cette efficacité vaccinale s'est estompée avec le temps. Plus récemment, des données d'efficacité du BCG en prévention de la tuberculose latente ont été obtenues en Suède chez des enfants et adolescents âgés de 0 à 17 ans. L'efficacité vaccinale y était de de 59 % [10] ; ces dernières données ont pu être obtenues grâce au développement des tests IGRA.

En somme, dans la prévention de l'infection tuberculeuse, le BCG est surtout efficace chez les nouveau-nés et les enfants avant l’âge scolaire et la protection qu'il confère est de courte durée.

Le BCG permet également de prévenir des infections à certaines mycobactéries non tuberculeuses. Il réduit en effet le risque de lèpre, d'ulcère de Buruli et de lymphadénite liée à Mycobacterium avium chez l'enfant [11]. Le BCG est également efficace en instillations locales dans la prise en charge des cancers non-invasifs de la vessie, car il agit alors comme une immunothérapie en stimulant l'immunité innée et adaptative [2].

Données de tolérance [2]

La « BCGite » est la complication la plus fréquente de la vaccination par voie intradermique du BCG. Sa fréquence est inférieure à 5/1000 enfants de moins d'un an. Les atteintes disséminées surviennent essentiellement chez les enfants présentant un déficit immunitaire, et leur mortalité peut atteindre 50 % chez les enfants porteurs d'un déficit immunitaire primitif. Les instillations intra-vésicales de BCG dans le traitement des cancers de la vessie peuvent aussi donner des « BCGgites » localisées et des atteintes disséminées.

Recommandations vaccinales1

En Europe, il existe une disparité des recommandations d'utilisation du BCG. Cela reste par exemple une vaccination obligatoire dès la naissance en Bulgarie, Croatie, République Tchèque, Hongrie, Lettonie, Pologne et Slovénie [12]. Certains pays continuent de le recommander en population générale essentiellement chez l'enfant, d'autres comme la France, les Pays-Bas ou la Suède le réservent aux populations les plus à risques de tuberculose. D'autres enfin comme l'Allemagne, l'Italie, l'Autriche et le Danemark ne recommandent plus cette vaccination.

L'OMS recommande actuellement la vaccination systématique à la naissance, mais laisse libres d'adapter leurs recommandations les pays où l'incidence est faible. Elle pousse également à prendre en compte le risque de lèpre et recommande que dans les pays à forte incidence de cette maladie la vaccination par le BCG soit systématique. Elle encourage également fortement à ce que les enfants infectés par le VIH et dont l'infection est bien contrôlée sur le plan immunologique par le traitement antirétroviral (taux de lymphocytes CD4 > 25 %) soient vaccinés avec le BCG [13].

L'obligation vaccinale par le BCG a été levée en 2007 en France. La vaccination est désormais recommandée seulement dans les situations suivantes : 

• •À partir de l'âge d'un mois, idéalement au cours du 2^e mois, et jusqu’à l’âge de 15 ans chez tout enfant présentant un risque élevé de tuberculose, c'est-à-dire : né dans un pays où la tuberculose est fortement présente ;
• •Et/ou dont au moins l'un des parents est originaire de l'un de ces pays ;
• •Et/ou devant séjourner au moins un mois d'affilée dans l'un de ces pays ;
• •Et/ou ayant un cas de tuberculose récente (moins de cinq ans) dans sa famille ;
• •Et/ou résidant en Île-de-France, en Guyane ou à Mayotte ;
• •Et/ou dans toute situation jugée à risque d'exposition au bacille tuberculeux par le médecin, à savoir des conditions de logement défavorables, des conditions socio-économiques précaires, ou encore un contact régulier avec des adultes originaires d'un pays où la tuberculose est fortement présente.

Pour les enfants nés en Guyane ou à Mayotte, ou pour les enfants ayant un membre de leur entourage atteint d'une tuberculose récente (moins de cinq ans), la vaccination est recommandée avant la sortie de la maternité.

Depuis 2019, la vaccination par le BCG n'est plus nécessaire pour occuper un emploi dans le secteur sanitaire et social. Néanmoins, le Haut Conseil de la Santé Publique (HCSP) recommande que les professionnels de santé présentant un test immunologique négatif et en contact régulier avec des patients tuberculeux (notamment de patients atteints de tuberculose multi-résistante) ainsi que le personnel de laboratoire travaillant sur des cultures de mycobactéries soient effectivement vaccinés [14]. L'appréciation de ce risque doit être réalisée par le médecin du travail. En parallèle, le HCSP avait appelé à un renforcement de la prévention primaire (mesures barrières) et du dépistage par test immunologique.

L'avenir

La tuberculose reste la dixième cause de décès dans le monde, et la première cause infectieuse hors COVID-19. L'objectif de l'OMS est de réduire la mortalité liée à cette maladie de 95 % d'ici 2035, et son incidence de près de 90 % [15]. En l'absence d'un vaccin plus efficace et/ou mieux toléré, le BCG reste un atout majeur dans la lutte contre la tuberculose.

Les stratégies en cours de développement font appel à diverses plateformes : vaccins à vecteurs viraux, vaccins sous-unitaires, vaccins vivants atténués ou inactivés [16]. Ces vaccins candidats ont pour certains vocations à se substituer au BCG, et pour d'autres à être utilisés comme « dose de rappel » du BCG administré dans l'enfance. Des stratégies de rappel avec le BCG sont également en cours d’évaluation. Pour l'OMS, un vaccin contre la tuberculose doit avoir une efficacité de l'ordre de 50 % sur la tuberculose pulmonaire et protéger pendant au moins dix ans, avec le moins de rappels nécessaires. Il doit être aussi bien toléré que les autres vaccins recommandés en routine par l'OMS [15]. Les résultats d'un essai de phase III du vaccin le plus avancé ont été publiés en décembre 2019 : le M72/AS01E, un vaccin sous-unitaire adjuvanté avec deux protéines issues de M. tuberculosis, a montré une efficacité de l'ordre de 54 % dans la réduction de la survenue de tuberculose pulmonaire dans les trois années qui suivent la vaccination. Cette étude a été conduite chez l'adulte en Afrique du Sud, au Kenya et en Zambie [17], où les trois quarts des participants avaient reçu le BCG dans l'enfance.

Les avantages non-spécifiques du BCG

Calmette a rapidement observé un effet non antigéniquement spécifique du BCG sur la mortalité infantile, des données qui ont ensuite été confirmées. Chez l'enfant, et en particulier dans les trois premières années de vie, la présence d'une cicatrice de BCG a été associée à une réduction de la mortalité toute cause [18]. En Guinée-Bissau, la présence d'une cicatrice vaccinale chez les parents a été associée à une nette réduction de la mortalité chez les nouveau-nés de moins de six semaines [19]. L'impact de la vaccination par le BCG sur la mortalité infantile a pu être confirmé dans des essais randomisés, en particulier en Guinée-Bissau où la vaccination des nouveau-nés présentant un poids de naissance inférieur à 2500 g était contre-indiquée. Plus de 4000 nouveau-nés pesant moins de 2500 g à la naissance ont donc été randomisés entre vaccination à la maternité et protocole habituel. La vaccination immédiate s'est avérée associée à une réduction de la mortalité de près de 40 % [20].

La vaccination par le BCG d'individus en bonne santé entraîne des modifications épigénétiques au niveau des cellules de l'immunité innée. Ces modifications conduisent à une augmentation de la production de cytokines pro-inflammatoires lorsqu'elles sont stimulées par d'autres pathogènes, notamment les virus respiratoires ex-vivo. Cette vaccination entraîne également des modifications phénotypiques de cellules de l'immunité innée, faisant apparaître des populations « entraînées » de monocytes et cellules NK dont la réponse sera renforcée dès le premier contact avec un agent pathogène. C'est le concept de la trained immunity (entraînement de l'immunité innée).

Ces atouts ont suscité beaucoup d'intérêt dans le contexte de la pandémie de COVID-19. En février 2022, 32 études portant sur le lien entre BCG et COVID-19 ont été déclarées sur Clinicaltrials.gov. Certaines n’évaluaient que le BCG, d'autres utilisaient une souche recombinante de BCG exprimant des protéines du SARS-CoV-2 [21]. Des études de cohorte comparant l'incidence du COVID-19 chez des individus ayant reçu le BCG à des individus non vaccinés ont donné des résultats discordants. À partir des données de la population suédoise par exemple (pays dans lequel la vaccination par le BCG des nouveau-nés a été arrêtée en 1975), aucun bénéfice du BCG n'a été observé sur l'incidence du COVID-19 et la mortalité attribuable [22]. De même, des études cas-témoins conduites en Amérique du Nord n'ont pas permis d'identifier un quelconque effet protecteur du BCG administré à la naissance sur le COVID-19 [23,24]. À l'inverse, dans une cohorte de professionnels de santé californiens, les personnes ayant un antécédent de vaccination par le BCG avaient un moindre risque de séroconversion SARS-CoV-2 que les personnes non vaccinées [25]. Un tel effet n'a pas été observé chez les professionnels vaccinés contre le pneumocoque, le méningocoque ou la grippe. Les données des principaux essais de revaccination par le BCG chez les sujets à risque de COVID-19 ne sont pas encore publiées.

Au-delà du COVID-19, la mise en évidence de l'immunité entraînée après vaccination par le BCG pose la question de l'intérêt de la revaccination chez l'adulte. Au Malawi, un essai randomisé contre placebo de revaccination par le BCG avait été conduit chez plus de 40 000 individus âgés de trois mois à 75 ans. Après environ trente ans de suivi, aucune différence de mortalité n'a été observée, et ce quel que soit l’âge au moment de la revaccination [26]. L'essai ACTIVATE de phase III avait pour objectif d’évaluer l'efficacité de la vaccination par le BCG au décours d'une hospitalisation pour un motif médical chez les sujets de plus de 65 ans avec un test IGRA tuberculose négatif sur la survenue d’évènements infectieux [27]. Une analyse intérimaire a permis de mettre en évidence une réduction de près de 40 % du risque d'infections secondaires, et de 79 % pour ce qui est du risque d'infection respiratoire virale. Cette analyse ayant été réalisée au début de la pandémie de COVID-19, les différences observées ne peuvent être uniquement liées à des infections respiratoires à SARS-CoV-2. À noter que les critères de jugement et les populations de ces deux études étaient très différents. Dans la première étude, la vaccination a été réalisée à tout âge, et dans la seconde, où la durée de suivi n’était que d'un an, n’étaient vaccinés que les sujets âgés.

En conclusion

En un siècle, le BCG a sauvé des millions de vie. Mais tandis qu'en une année seulement des vaccins efficaces contre le SARS-CoV-2 ont pu être développés, nous ne disposons pas encore de vaccin aussi efficace pour lutter contre la tuberculose. L'efficacité du BCG sur la maladie est très élevée lorsqu'il est administré chez les nourrissons, notamment dans les pays à forte incidence. Le risque de « BCGite » et la perte d'efficacité au cours du temps ont conduit les pays à faible incidence à réduire les indications vaccinales. Néanmoins, la capacité du BCG à « entraîner » l'immunité innée soulève la question de l'intérêt de la revaccination chez l'adulte, et ce tout particulièrement dans le contexte du COVID-19. De nombreuses études sont en cours en ce sens. Bref, la saga BCG ne semble pas terminée.

Références en exergue

• •WHO. World Health Organization. Global Tuberculosis Report 2021 [En ligne]. 2021 [cité le 22 janvier 2022]. Disponible sur : https : //www.who.int/teams/global-tuberculosis-programme/tb-reports/global-tuberculosis-report-2021

Données épidémiologiques les plus récentes mettant en évidence un recul des nouveaux diagnostics et de la prise en charge de la tuberculose dans le monde au cours de la pandémie COVID-19.

• •Lange C, Aaby P, Behr MA, Donald PR, Kaufmann SHE, Netea MG, Mandalakas AM. 100 years of Mycobacterium bovis bacille Calmette-Guérin. Lancet Infect Dis. 2022 Jan ; 22(1) : e2–e12. doi : 10.1016/S1473-3099(21)00403-5.

Excellente revue générale sur le BCG.

• •Mangtani P, Abubakar I, Ariti C, Beynon R, Pimpin L, Fine PEM, Rodrigues LC, Smith PG, Lipman M, Whiting PF, Sterne JA. Protection by BCG Vaccine Against Tuberculosis : A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Clinical Infectious Diseases. 2014 Feb 15 ; 58(4) : 470–80. doi : 10.1093/cid/cit790.

Méta-analyse regroupant les essais cliniques randomisés « historiques » du BCG en prévention de la tuberculose.

• •Schrager LK, Vekemens J, Drager N, Lewinsohn DM, Olesen OF. The status of tuberculosis vaccine development. Lancet Infect Dis. 2020 Mar ; 20(3) : e28–e37. doi : 10.1016/S1473-3099(19)30625–5.

Revue sur l'avancement du développement des futurs vaccins contre la tuberculose.

• •Giamarellos-Bourboulis EJ, Tsilika M, Moorlag S, Antonakos N, Kotsaki A, Domínguez-Andrés J, Kyriazopoulou E, Gkavogianni T, Adami M-E, Damoraki G, Koufargyris P, Karageorgos A, Bolanou A, Koenen H, van Crevel R, Droggiti D-I, Renieris G, Papadopoulos A, Netea MG. Activate : Randomized Clinical Trial of BCG Vaccination against Infection in the Elderly. Cell. 2020 Oct 15 ; 183(2) : 315–323.e9. doi : 10.1016/j.cell.2020.08.051.

Essai clinique évaluant l'efficacité d'une revaccination BCG chez le sujet hospitalisé en prévention des infections.