Pruritus bei atopischer Dermatitis – vergleichende Bewertung neuer Therapieansätze

Abstract

Chronischer Pruritus (Dauer ≥ 6 Wochen) betrifft ca. 91 % der Patienten mit atopischer Dermatitis (AD). Neben reinem Jucken werden häufig Begleitsensationen wie Schmerzen, Brennen, Stechen und Hitzegefühl berichtet. Der Leidensdruck betroffener Patienten ist dadurch hoch; Schlaf und Lebensqualität können stark beeinträchtigt sein. Im Fokus der Behandlung der AD steht daher auch die suffiziente Kontrolle des Pruritus. Neben einer intensiven rückfettenden Basispflege können topisch Kortikosteroide und Calcineurininhibitoren angewendet werden. Bei ausgeprägtem Hautbefund kann Phototherapie zur Abheilung von Ekzemen und Linderung des atopischen Pruritus beitragen. Im Hinblick auf Systemtherapien stehen mehrere zugelassene Biologika (Dupilumab, Tralokinumab) und Januskinase-Inhibitoren (Baricitinib, Upadacitinib, Abrocitinib) zur Verfügung, die über die Interferenz mit der Signaltransduktion proinflammatorischer Zytokine zu einer raschen Pruritusreduktion führen. Während Januskinase-Inhibitoren zu einer initial schnelleren Prurituslinderung führen, scheinen sich Biologika und Januskinase-Inhibitoren mit zunehmender Therapiedauer hinsichtlich ihrer antipruritischen Wirksamkeit anzugleichen.

Pruritus wurde bereits vor mehr als 40 Jahren in den Diagnosekriterien der atopischen Dermatitis (AD) von Hanifin und Rajka als Hauptkriterium definiert [17]. Fast jeder Patient mit AD (91 %) leidet täglich unter Jucken [10, 47], was eine starke Belastung darstellt.

91 % der AD-Patienten leiden täglich unter Pruritus

Schlaf und Lebensqualität sind signifikant beeinträchtigt; das Auftreten von Depressionen, Ängsten und suizidalem Verhalten ist vermehrt beschrieben [21].

Charakteristika des Pruritus bei AD

Atopischer Pruritus wird häufig von Schmerzen und neuropathischen Sensationen (z. B. Brennen, Hitzegefühl) begleitet [47].

Bei einem Schub kommt es zu Pruritus, v. a. im Bereich der Kopf-Hals-Region, an Ellen- und Kniebeugen sowie den Unterarmen, dem oft direkt eine Kratzantwort folgt [18, 47]. Im Krankheitsverlauf kann der initial akute Pruritus chronifizieren; permanentes Kratzen kann zur Lichenifizierung der Ekzeme führen (Abb. 1; [55]).

Bei den meisten Patienten mit AD liegt generalisierter Pruritus vor [47], der intermittierend insbesondere abends auftritt, seltener kontinuierlich verläuft und auch auf nichtläsionaler Haut vorkommt [18, 47]. Auch nach dem Abklingen der Ekzeme kann der Pruritus persistieren.

Triggerfaktoren des Pruritus sind Hauttrockenheit, Hitze und Schwitzen, Stress, Typ-I-Sensibilisierungen sowie Kratzen [47]. Eine temporäre Linderung kann durch kaltes Wasser erreicht werden [18]. Patienten mit schwerer AD leiden unter einer höheren Krankheitslast mit stärkerem Pruritus als Patienten mit gering- oder mittelgradiger AD [8]. Pruritusintensität und Kratzhäufigkeit korrelieren positiv miteinander [10].

Messung von Pruritus in klinischen Studien und im Alltag

Derzeit ist Pruritus nicht objektiv messbar. Zur Beurteilung des Pruritus bzw. zur Bewertung des Pruritusverlaufs in klinischem Alltag und in klinischen Studien haben sich patientenseitige, monodimensionale Skalen bewährt [49]. Die vergleichende Bewertung der Pruritusreduktion in klinischen Studien wird allerdings aus den folgenden Gründen erschwert:

• Eine Standardisierung der Messung von Pruritus ist noch nicht global etabliert [49].

  • Es werden unterschiedliche Messinstrumente zur Erfassung der Pruritusintensität eingesetzt bzw. teils findet Pruritus nur als Begleitsymptom zusammengesetzter Gesamtscores zur Beurteilung von Krankheitsaktivität und Schweregrad der AD Berücksichtigung. Zu den Messinstrumenten zählen unter anderem
    VAS (visuelle Analogskala): Bewertung der Pruritusintensität zwischen 0 (kein Pruritus) und 10 (stärkster Pruritus) durch Einzeichnen auf einer 10 cm langen Gerade
    NRS (numerische Analogskala): numerische Bewertung des Pruritus auf einer Skala zwischen 0 (kein Pruritus) und 10 (schwerster Pruritus)
    SCORAD (Scoring Atopic Dermatitis): Erhebung des Pruritus der letzten 3 Tage auf einer VAS als Teil eines Gesamtscores [49]
  • In einigen Studien wird der durchschnittliche, in anderen der schwerste Pruritus erhoben. Die Bezeichnungen sind nicht einheitlich (Tab. 1; [7, 44]).
  • Die unterschiedlichen Messinstrumente werden in Bezug zu unterschiedlichen Zeitpunkten gesetzt [49].
  • Die Studiendauern sind unterschiedlich gewählt, sodass die Pruritusreduktionen an den Endpunkten nicht unmittelbar vergleichbar sind (Tab. 1).

• Umfangreiche Head-to-Head-Studien, in denen die unterschiedlichen Präparate hinsichtlich Effektivität, Langzeitwirkung und Sicherheit untersucht werden, fehlen noch.

Dimension	Synonyme	Bezugszeitpunkt	Einsatz in klinischen Studien (Prüfpräparate)
Pruritus NRS: schwerster	„Peak pruritus NRS“ (PP-NRS)	Letzte 24 h	LIBERTY AD SOLO 1 und 2 (Dupilumab) [44] NCT02780167, JADE MONO‑1 und JADE MONO‑2 (Abrocitinib) [39, 40]
	„Worst daily pruritus NRS“	Letzte 24 h	ECZTRA 1 und 2 (Tralokinumab) [53] BREEZE-AD 1 und 2 (Baricitinib) [45]
	„Itch NRS“	Letzte 24 h	ECZTRA 1 und 2 (Tralokinumab) [53]
	„Pruritus NRS“	Letzte 24 h	AD Up (Upadacitinib und TCS) [35]
	„Average worst daily pruritus NRS“	Letzte 24 h	Heads Up (Upadacitinib vs. Dupilumab) [7]
	„Weekly average worst pruritus NRS“ (WP-NRS)	Letzte Woche	Measure Up 1 und 2 (Upadacitinib) [15]
	„Worst pruritus NRS (weekly average)“	Letzte Woche
	„Weekly worst pruritus NRS (weekly WP-NRS)“	Letzte Woche

NRS „numerical rating scale“ (0–10), TCS topische Kortikosteroide

Einen Überblick über eingesetzte Instrumente zur Messung des Pruritus im Rahmen der RCTs („randomized controlled trials“) zu zugelassenen immunmodulierenden Therapien gibt Tab. 1.

Multimodales Therapiekonzept

Bei atopischem Pruritus ist eine schrittweise Therapie empfehlenswert, die das gesamte Spektrum von Emollienzien bis hin zu immunmodulierenden Systemtherapien umfassen kann [30]. Der Einsatz weiterer pruritusreduzierender Präparate (z. B. Gabapentinoide, Antidepressiva, Opioidmodulatoren) erfolgt bei AD im Off-label-Use. Supportiv sollten Patientenedukation, die z. B. im Rahmen von Schulungen angeboten wird, Stressreduktion und die Behandlung assoziierter Komorbiditäten erfolgen [52].

Hinsichtlich der Empfehlungen wird Bezug genommen auf die aktuelle gemeinsame europäische Konsensusleitlinie zur Therapie der AD von European Dermatology Forum (EDF), European Academy of Dermatology and Venereology (EADV), European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) et al. [52]. Der Fokus dieses Beitrags liegt auf in Europa verfügbaren Therapien. Bezüglich derzeit in klinischer Erprobung befindlicher Präparate sei auf verfügbare Reviews verwiesen.

Antipruritische Lokaltherapien

Die konsequente Basispflege ist ein zentrales Therapieelement. Topische Kortikosteroide (TCS) können läsional sowohl in der Schubtherapie intensiviert als auch in der Erhaltungstherapie proaktiv eingesetzt werden und führen nicht nur zu einer Abheilung von Ekzemen, sondern auch zu einer Reduktion von Pruritus und Schlafbeeinträchtigung. Neben der geeigneten Galenik sollte die Therapie auf Patientenalter, Körperareale und betroffene Körperoberfläche („body surface area“, BSA) angepasst werden. Während TCS in der Schubtherapie ein- bis zweimal täglich appliziert werden sollten, reicht in der proaktiven Therapie die Anwendung zweimal wöchentlich. Eine Dosisreduktion der TCS sollte erst nach deutlicher Besserung des Pruritus erfolgen [52]. TCS können zudem unter feuchter Okklusion in Form von „wet wraps“ angewendet werden und führen durch einen kühlenden positiven Nebeneffekt ebenfalls zur Pruritusreduktion [30].

Die topischen Calcineurininhibitoren (TCI) Pimecrolimus und Tacrolimus können ebenfalls sowohl in der Akut- als auch in der Erhaltungstherapie eingesetzt werden. Ring et al. zeigten bereits 2008, dass nach einer Anwendungsphase von Pimecrolimus 1 % über 3 Monate zweimal täglich bzw., bei stabilem Hautbefund, bedarfsweise etwa jeder dritte Patient keinen Pruritus und etwa jeder zweite Patient nur noch milden Pruritus angab [37].

Die TCS-Dosis sollte erst nach deutlicher Besserung des Pruritus reduziert werden

Neben TCS und TCI bieten kühlende Externa und Lokalanästhetika wie Polidocanol eine gute Therapieergänzung mit potenzieller Prurituslinderung [37, 47].

Bisher klassische Balneotherapeutika bei AD, d. h., rückfettende Ölbäder, ggf. mit Zusatz von Lokalanästhetika, und Bleichebäder („bleach bath“), könnten zukünftig um probiotische Teilbäder erweitert werden, bei denen ebenfalls eine signifikante Pruritusreduktion beobachtet wurde [3].

Antipruritische Effekte sind für den Einsatz von Phototherapie bei AD beschrieben (UVB-311 nm, PUVA, UVA‑1; [13]), UVB-311 nm scheint dabei am effektivsten [36].

Antihistaminika: zurückhaltend empfohlen bei fehlendem Wirksamkeitsnachweis

Der Einsatz von H1-Antihistaminika (H1-AH) wird weiterhin kontrovers betrachtet, obwohl sie am häufigsten in der Pruritustherapie der AD eingesetzt werden und häufig in der klinischen Beobachtung prurituslindernde Effekte erzielen [51]. Drei systematische Cochrane-Reviews zeigen, dass der Einsatz von H1-AH allein [2, 50] bzw. in Kombination mit topischer Therapie [24] keine besondere antipruritische Wirksamkeit erreicht. Daher wird ihr Einsatz in der Leitlinie nicht generell empfohlen, kann aber bei insuffizienter Prurituslinderung unter topischer Therapie (TCS, Emollienzien) erwogen werden [52].

H1-AH der ersten Generation (z. B. Hydroxyzin, Clemastin) können bei erwachsenen Patienten mit AD bedingt durch ihre sedierende Wirkung additiv bei Schlafbeeinträchtigung eingesetzt werden [52].

Gabapentinoide bei Pruritus mit neuropathischen Sensationen

Die genaue antipruritische Wirksamkeit von Gabapentinoiden (Gabapentin, Pregabalin) ist bisher noch nicht vollständig aufgedeckt; eine Modulation von Juckreizwahrnehmung und eine reduzierte neuronale Hypersensibilisierung durch Interaktionen in Neuronen im Hinterhorn des Rückenmarks werden angenommen [23]. Gabapentinoide können v. a. bei AD mit zusätzlichen neuropathischen Sensationen oder Schmerzen trotz fehlender Leitlinienempfehlung oder RCTs in der üblichen Dosierung erwogen werden [30]. Eine genaue Aufklärung der Patienten insbesondere über Nebenwirkungen ist notwendig.

Opioidmodulatoren: sinnvolle Ergänzung bei starker Pruritusintensität

Prurituslindernde Wirkungen bei AD sind für Nalmefen [26] und Naltrexon beschrieben [12, 22]; ihr Routineeinsatz wird in der derzeitigen Leitlinie allerdings nicht empfohlen [52].

Anders als bei nephrogenem und cholestatischem Pruritus [4, 31] fehlt bezüglich des intravenösen Einsatzes von Naloxon bei AD noch Evidenz. Allerdings kann die Therapie im Off-label-Einsatz gerade bei AD-Patienten mit neuropathischen Prurituscharakteristika gemäß der klinischen Erfahrungen der Autoren erfolgreich additiv eingesetzt werden.

Opioidmodulierende Therapien können v. a. bei oraler Applikation zu Übelkeit, Müdigkeit und Kopfschmerzen führen [12].

Antidepressiva können pruritusdistanzierend und schlaffördernd wirken

Die selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) Paroxetin und Fluvoxamin werden leitliniengerecht nicht für den Routineeinsatz zur Pruritustherapie bei AD empfohlen [52], obwohl eine effektive antipruritische Wirksamkeit bestätigt werden konnte [48].

Das tetrazyklische Antidepressivum Mirtazapin kann v. a. nächtliches Jucken bei Erwachsenen reduzieren und schlaffördernd wirken [19].

Systemische Kortikosteroide in der Langzeittherapie: keine Empfehlung

Systemische Kortikosteroide können zwar kurzzeitig zur Behandlung der AD eingesetzt werden und führen auch zu einer starken Pruritusreduktion [25]. Sie sollten aber aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) bei der AD nur kurzzeitig eingesetzt werden, z. B. in der Schubtherapie [30].

Immunsuppressiva: noch State of the Art?

Ciclosporin A und Dupilumab könnten effektiver für die Behandlung der AD bei erwachsenen Patienten sein als die Behandlungen mit Methotrexat oder Azathioprin (Beobachtungszeitraum 16 Wochen). Mycophenolatmofetil (1440 mg) und Ciclosporin A (3 mg/kg täglich) schienen bei schwerer AD gleichwertig in der Erhaltungstherapie über 30 Wochen zu sein [16].

Bei schwerer AD führte die Therapie mit Methotrexat (10–22,5 mg/Woche) bzw. Azathioprin (1,5–2,5 mg/kgKG/Tag) über 12 Wochen zu einer gleichwertigen Pruritusreduktion [38].

Unter dem Aspekt ihrer UAWs sollte der Einsatz von Immunsuppressiva gut überlegt werden

Aufgrund des erhöhten Risikos potenzieller unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei allen immunsuppressiven Therapien mit zunehmender Therapiedauer sowie einer erhöhten Infektanfälligkeit – gerade vor dem Hintergrund der SARS-CoV-2(„severe acute respiratory syndrome coronavirus 2“)-Pandemie – sollte nach unserer Meinung der Einsatz der genannten Immunsuppressiva gut überlegt werden.

Neue immunmodulierende Therapien

Das Repertoire immunmodulierender Therapien hat in den letzten Jahren rasant zugenommen. Mehrere Biologika und Januskinase-Inhibitoren sind bereits zugelassen bzw. werden derzeit klinisch erprobt. Einen ausführlichen Überblick über die Ergebnisse der Prurituslinderung derzeit in Europa verfügbaren Systemtherapien in den vorherigen klinischen Studien gibt Tab. 2. Langzeit- und Anwendungsbeobachtungen sind jedoch bis dato begrenzt.

Wirkstoff (Target), Applikation	Zulassung bei AD-Pat.	Dosierung (Erwachsene)	Beginn der Pruritusreduktion	Ausmaß der Pruritusreduktion
Biologika
Dupilumab (IL-4/-13), s.c.	Pat. ≥ 6–11 J mit schwerer AD und Pat. ≥ 12 J und Erwachsene mit mittelschwerer und schwerer AD	Einleitung: < 60 kg: 2 × 200 mg ≥ 60 kg: 2 × 300 mg Erhaltung: (Q2W) < 60 kg: 200 mg ≥ 60 kg: 300 mg	LIBERTY AD SOLO 1: Signifikante Verbesserung des „peak pruritus (NRS)“ ≥ 4 Punkte unter Dupilumab 300 mg Q2W nach 2 Wochen [44] Signifikante Besserung des „peak pruritus NRS“ an Tag 2 unter Dupilumab 300 mg [9]	LIBERTY AD SOLO 1 und 2: Verbesserung des „peak pruritus (NRS)“ ≥ 3 Punkte unter Dupilumab Q2W nach 16 Wochen bei 47 % der Pat. (LIBERTY AD SOLO 1) bzw. 51 % der Pat. (LIBERTY AD SOLO 2) [44] Bewertung des Pruritus nach 16 Wochen unter Dupilumab Q2W als „kein oder milder Pruritus“: 51,9 % der Pat. „moderater Pruritus“: 22,3 % der Pat. „schwerer Pruritus“: 5,7 % der Pat. [9]
Tralokinumab (IL-13), s.c.	Erwachsene mit mittelschwerer und schwerer AD	Einleitung: 4 × 150 mg Erhaltung: 2 × 150 mg Q2W bzw. Reduktion auf 2 × 150 mg Q4W nach 16-wöchiger Behandlung bei (fast) erscheinungsfreier Haut	ECZTRA 1 und 2: Signifikante Verbesserung des „worst daily pruritus NRS“ unter Tralokinumab 300 mg Q2W ab Woche 1 (p < 0,01) [53]	ECZTRA 1, 2 und 3: Signifikante Verbesserungen des „weekly average of worst daily pruritus NRS“ um ≥ 4 Punkte unter Tralokinumab 300 mg Q2W nach 16 Wochen bei 20 % (ECZTRA 1), 25 % (ECZTRA 2) bzw. 45,4 % (ECZTRA 3, mit TCS) der Pat. [41, 53]
Small molecules
Baricitinib (JAK-1/-2), p.o.	Erwachsene mit mittelschwerer und schwerer AD	4 mg einmal tgl. 2 mg einmal tgl. bei: Pat. ≥ 75 J, Pat. mit chronischen oder rezidivierenden Infekten in der Anamnese, Pat. mit Kreatininclearance 30–60 ml/min	BREEZE-AD1 und BREEZE-AD2 [45] Verbesserung des „Itch NRS“ in Woche 1 (4 mg) Woche 2 (2 mg) [45] BREEZE-AD7 [34] Signifikante Besserung des „Itch NRS“ ≥ 4 Punkte ggü. Placebo an Tag 4	Baricitinib 4 mg −36,6 % bzw. −47,2 % Verbesserung des „Itch NRS“ ggü. Baseline (BREEZE AD‑1 bzw. -2) nach 16 Wochen [33] Baricitinib 2 mg −29,4 % bzw. −46,9 % Verbesserung des „Itch NRS“ ggü. Baseline (BREEZE AD‑1 bzw. -2) nach 16 Wochen [33]
Upadacitinib (JAK1 > JAK2, JAK3, TYK2), p.o.	Pat. ≥ 12 J und Erwachsene mit mittelschwerer und schwerer AD	30 mg einmal tgl.: Pat. mit hoher Krankheitslast 15 mg einmal tgl.: Pat. ≥ 65 J, Pat. mit Niereninsuffizienz	Measure Up 1 und Measure Up 2 [15] Besserung des WP-NRS um ≥ 4 Punkte ggü. Baseline an Tag 2 (30 mg) bzw. Tag 3 (15 mg)	Upadacitinib 30 mg + TCS (AD Up) [35] Verbesserung des WP-NRS an Woche 16 im Vergleich zum Baseline-Wert: − 66,9 % Upadacitinib 15 mg + TCS (AD Up) [35] Verbesserung des WP-NRS an Woche 16 im Vergleich zum Baseline-Wert: −58,1 %
Abrocitinib (JAK-1), p.o.	Erwachsene mit mittelschwerer und schwerer AD	200 mg einmal tgl. 100 mg einmal tgl.: Pat. ≥ 65 J	Phase-IIb-RCT (NCT02780167) Besserung des Pruritus NRS unter Abrocitinib an Tag 2 (200 mg) bzw. Tag 3 (100 mg) [46]	NCT02780167, JADE MONO‑1 und -2 Besserung des Pruritus NRS bzw. des PP-NRS um ≥ 4 Punkte von 57,3 % (200 mg) bzw. 42,9 % (100 mg) an Woche 12 [40] (fast) pruritusfreie Pat. an Woche 12: 36,6 % (200 mg) bzw. 23,4 % (100 mg) [40]

AD atopische Dermatitis, IL Interleukin, J Jahre, JAK Januskinase, NRS „numerical rating scale“, Pat. Patienten, PP „peak pruritus“, Q2W „once every 2 weeks“,Q4W „once every 4 weeks“, RCT „randomized controlled trial“, TCS topische Kortikosteroide, WP „worst pruritus“

Biologika: Dupilumab und Tralokinumab

Dupilumab, das die α‑Kette des IL(Interleukin)-4-Rezeptors blockiert, ist seit 2017 zur Behandlung der AD zugelassen. Bei schwerer AD mit starkem Pruritus wird das Biologikum als Therapie der ersten Wahl empfohlen [30]. Die antipruritische Wirksamkeit und die Sicherheit wurden in mehreren RCTs mit hohem Evidenzlevel für Jugendliche und Erwachsene (auch ≥ 65 Jahre) nachgewiesen [28, 29]. Signifikante Verbesserungen des Pruritus wurden nach 1–2 [43, 44] bzw. 16 Wochen gemessen [1, 27]. In Woche 16 gaben ca. 50 % der mit Dupilumab behandelten Patienten an, keinen oder nur noch milden Pruritus zu verspüren [9]. Die häufigsten UAWs waren Konjunktivitis und Reaktionen an der Injektionsstelle [1, 44].

Tralokinumab, ein monoklonaler IL-13-Antikörper, verhindert über die Bindung von IL-13 die Interaktion des Zytokins und seinen Rezeptoren (Heterodimer aus der α‑Kette des IL-4-Rezeptors und der IL-13-α1-Kette; IL-13-α2-Kette als „decoy receptor“; [54]). Eine Besserung des stärksten täglichen Pruritus (NRS) wurde bereits ab Woche 1 beobachtet [53]. Eine statistisch signifikante Besserung desselben um mehr als 4 Punkte wurde bei bis zu 25 % der mit Tralokinumab behandelten Patienten an Woche 16 festgestellt [53]. Zu den häufigsten UAWs zählen obere Atemwegsinfekte sowie Konjunktivitis [14, 41, 53].

Small molecules: Abrocitinib, Baricitinib, Upadacitinib

Für die Therapie der mittelschweren und schweren AD bei Erwachsenen sind in Europa aktuell Abrocitinib und Upadacitinib, beide Januskinase-1(JAK1)-Inhibitoren, sowie Baricitinib (v. a. JAK1-/2-Inhibitor) zugelassen [5, 20]. Die Januskinase-Inhibitoren zeigen eine große Effektivität mit wahrscheinlich bisher vergleichsweise einer der schnellsten Pruritusreduktionen (Therapieansprechen innerhalb weniger Tage), wobei der Einsatz im klinischen Alltag bei einigen Patienten ggf. mit Sicherheitsbedenken verbunden ist [32].

Unter Baricitinib wurde eine signifikante Verbesserung des Pruritus (NRS) um bis zu 50 % nach 16 Wochen verzeichnet [33].

Bei der Testung von Upadacitinib (15 vs. 30 mg) mit TCS erreichten bis zu ca. 64 % der Patienten (30-mg-Gruppe) eine Besserung des Pruritus um mehr als 4 Punkte an Woche 16 [35].

In den gepoolten Daten zu Abrocitinib wurde eine Besserung des Pruritus um mehr als 4 Punkte von bis zu 57 % (200-mg-Gruppe) an Woche 12 erzielt [40]. Bis zu 37 % der Patienten (Abrocitinib 200 mg) erreichten eine (nahezu) komplette Pruritusfreiheit im Vergleich zu Placebo [40].

Zu den häufigsten UAWs der Januskinase-Inhibitoren zählten Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Follikulitis, Akne und Kopfschmerzen [34, 35, 40].

Vergleichende Bewertung zugelassener Small molecules und Biologika hinsichtlich der Pruritusreduktion

Der Vergleich zugelassener Small molecules und Biologika bei AD hinsichtlich der Pruritusreduktion ist bisher aufgrund fehlender umfangreicher Head-to-Head-Studien sowie fehlender Langzeitbeobachtungen unter Real-World-Bedingungen nur eingeschränkt möglich. Zum aktuellen Zeitpunkt liegen lediglich 2 Head-to-Head-Studien, in denen Upadacitinib (Heads Up) bzw. Abrocitinib (JADE COMPARE) mit Dupilumab unmittelbar verglichen werden [6, 7]. Darüber hinaus sind Netzwerkmetaanalysen verfügbar, in denen angenommen wird, dass Upadacitinib 30 mg einmal täglich und Abrocitinib 200 mg einmal täglich gegenüber Dupilumab 300 mg Q2W („once every 2 weeks“) den schwersten Pruritus (NRS) effektiver zu reduzieren vermögen [11, 42]. Eine Übersicht über zentrale sekundäre Endpunkte hinsichtlich der Pruritusreduktion der bisher zugelassenen Therapien in ihren zugehörigen ausgewählten Phase-III-Studien gibt Abb. 2.

In der Studie Heads Up wurden Upadacitinib (30 mg täglich) und Dupilumab (300 mg Q2W) bei erwachsenen Patienten verglichen [7]. Hinsichtlich des schwersten Pruritus (NRS) im Vergleich zur Baseline wurde für Upadacitinib eine signifikant stärkere durchschnittliche prozentuale Verbesserung bereits in Woche 1 (−31,4 %) gegenüber Dupilumab (−8,8 %) beobachtet (p < 0,01; [7]). Die signifikanten Unterschiede blieben auch an Woche 16 erhalten (Besserung unter Upadacitinib um 66,9 % vs. unter Dupilumab um 49 %; p < 0,01; [7]). Während unter Upadacitinib zunächst eine sehr rasche Pruritusreduktion festgestellt werden konnten, so wurde ebenfalls gezeigt, dass unter Dupilumab mit zunehmender Therapiedauer eine stetige Annäherung an Upadacitinib erfolgte (zum Vergleich: an Woche 24 erreichten 63 % der Patienten unter Upadacitinib eine Besserung des schwersten Pruritus sowie 55 % der Patienten unter Dupilumab, p = 0,03; [7]).

Auch Abrocitinib (200 mg p.o.) zeigte im Vergleich zu Dupilumab 300 mg Q2W s.c. zunächst eine deutliche Überlegenheit hinsichtlich der schnellen Besserung des schwersten Pruritus (NRS) um ≥ 4 Punkte [6]. Der Endpunkt wurde von ca. 32 bzw. 49 % der Patienten unter Abrocitinib (100 bzw. 200 mg) bzw. ca. 26 % unter Dupilumab an Woche 2 erreicht [6]. Auch in dieser Vergleichsstudie wurde gezeigt, dass sich die Pruritusreduktion beider Wirkstoffe mit zunehmender Behandlungsdauer anzugleichen scheint; ab Tag 57 bzw. noch deutlicher an den Tagen 85 bzw. 113 erreichten annähernd gleich viele Patienten eine Besserung des schwersten Pruritus (NRS) um ≥ 4 Punkte [6].

Während bei den Januskinase-Inhibitoren dementsprechend von einer schnelleren Pruritusreduktion ausgegangen werden kann, könnte es durchaus sein, dass sich Dupilumab, Upadacitinib und Abrocitinib bezüglich ihrer antipruritischen Wirksamkeit im Langzeitverlauf nicht signifikant unterscheiden [6, 7].

Empfehlungen für die Praxis

Basierend auf unserer klinischen Erfahrung haben wir eine stufenweise Therapieempfehlung erstellt, die eine Unterstützung bei der Auswahl geeigneter Therapien in Abhängigkeit von durchschnittlicher Pruritusintensität der letzten 24 h (NRS) und Hautbefund (Ausdehnung anhand der BSA) geben soll (Abb. 3). Einige Präparate, die zur Pruritustherapie eingesetzt werden, können günstige Effekte auf weitere Komorbiditäten (z. B. Depressionen, Asthma, rheumatoide Arthritis) haben bzw. sollten bei vulnerablen Patientengruppen (z. B. Schwangere, ältere Patienten) ggf. zurückhaltend eingesetzt werden. Daher haben wir auf Basis einer ausführlichen systematischen Literaturrecherche (pubmed.gov, embryotox.de), den Fachinformationen der zugelassenen Präparate sowie klinischen Erfahrung unsere Therapieempfehlungen für unterschiedliche Patientengruppen ausgearbeitet (Abb. 4).

Fazit für die Praxis

• Den wichtigsten antipruritischen Ansatz stellt eine gute AD(atopische Dermatitis)-Therapie dar, bestehend aus Basispflege, UV- und Balneotherapien, Topika und Systemtherapien. Bei nicht ausreichender Prurituslinderung können folgende Präparate ergänzt werden:

  Sedierende Antihistaminika und Mirtazapin bei Schlafbeeinträchtigung,

  Gabapentinoide und Serotoninwiederaufnahmehemmer bei zusätzlichen neuropathischen Sensationen bzw. depressiven Komorbiditäten,

  Opioidmodulatoren bei unbeherrschbarem, schwerstem Pruritus,

  Biologika und Januskinase-Inhibitoren bei fehlender Kontrolle von Pruritus und Hautläsionen unter vorherigen Therapien.

• Während Januskinase-Inhibitoren zunächst eine schnellere Pruritusreduktion zu erreichen scheinen, scheinen die Biologika im Langzeitverlauf der Therapie aufzuholen und eine vergleichbare Wirkung zu erreichen. Umfangreiche Head-to-Head-Studien sowie Langzeitbeobachtungen unter Real-World-Bedingungen liegen bisher nur begrenzt vor, werden aber sicherlich in Zukunft wichtige zusätzliche Informationen für die Therapie des Pruritus bei AD liefern.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

S. Müller, F. Witte und S. Ständer geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.