儿童不明原因急性严重肝炎病例调查进展

Abstract

2022年4月英国向世界卫生组织通报儿童不明原因急性肝炎病例异常增多。接下来的调查在全球20多个国家和地区发现病例，总数已超400例。已有数据分析显示其病因与腺病毒41型感染有关，但这很可能不是唯一致病因素，其他感染和非感染原因还不能完全排除。对非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎，国内外缺乏系统的监测和研究，还存在很多未知。根据目前病因推测和国内腺病毒流行特征，我国将来可能会发现不明原因急性肝炎病例，同时存在病例输入风险。该文系统梳理了儿童不明原因急性肝炎相关报道及研究，希望引起我国儿科临床工作者的重视，提高认识和警惕，从容准备应对可能出现的异常情况。

English translation of this article： http://www.zgddek.com/fileup/HTML/2022-6-602.htm.

2022年4月5日英国向世界卫生组织（World Health Organization，WHO）通报，苏格兰中部地区自年初以来出现10例10岁及以下儿童不明病因急性肝炎病例，且立即启动主动监测^［1］。截至5月10日，报告病例已涉及20多个国家和地区，引起了全球媒体和民众的普遍关注。因为该病原因未明，尚不能明确回答国内儿童是否会受到影响等问题。为了清楚了解病例报告状况，本文梳理了相关报道及研究，希望引起我国儿科临床工作者的重视，提高认识和警惕，从容准备应对可能出现的异常情况。

1. 疾病名称

对于此次出现的肝炎病例，还没有统一的疾病名称。不同机构和组织在通报时使用的名称有些许差异。初期源于英国的信息中，使用的是不明病因急性肝炎（acute hepatitis of unknown etiology），WHO第1次发布信息也使用了这一名称^［1］；2022年4月23日WHO第2次发布信息使用了不明原因急性严重肝炎（acute，severe hepatitis of unknown origin）^［2］。欧洲疾病预防控制中心（European Centre for Disease Prevention and Control，ECDC）采用了不明原因急性肝炎（acute hepatitis of unknown origin）^［3］和不明原因肝炎（hepatitis of unknown origin）^［4］。美国疾病控制与预防中心使用的是不明病因急性肝炎（acute hepatitis of unknown etiology）^［5］和不明原因肝炎（hepatitis of unknown origin）^［6］。有些报道还使用了不明原因严重肝炎（severe hepatitis with unknown causes）^［7］。

国内报道有关信息时，使用名称也略有差异。病因不明急性重型肝炎、不明原因儿童肝炎、不明原因儿童严重急性肝炎等都有使用。国家卫生健康委员会通报信息时采用了“不明原因儿童急性肝炎”的名称^［8］。为避免与国内已有诊断标准的“重型肝炎”“重症肝炎”或“重度肝炎”混淆，本文主要采用“不明原因急性严重肝炎”进行陈述。

2. 报告病例的流行病学

儿童不明原因严重肝炎不是今年才出现的疾病。英国之所以通报这些病例，是因为与往年比较，今年病例异常增多，且集中出现：既往苏格兰全境每年报告的住院治疗儿童不明病因肝炎不超过4例，而今年仅Glaskow皇家儿童医院3周内就收治了5例3~5岁不明病因严重肝炎^［9］。随后英国开展主动调查，至2022年4月29日，共发现145例病例，包括英格兰108例、苏格兰17例、威尔士11例和北爱尔兰9例^［10］；至5月3日调查又新增确诊18例，英国病例总数达到163例^［10］。至2022年4月20日，12个欧盟成员国发现了55例可疑和确诊病例，其中意大利17例，西班牙12例（排除了1例2021年12月发病者），丹麦6例，爱尔兰5例，荷兰4例，法国、奥地利、比利时、挪威各2例，德国、波兰、罗马尼亚各1例。此外，美国报告了12例，以色列12例，日本1例^［11］。截至2022年5月10日，英国报告163例，欧盟报告102~106例，英国和欧盟以外国家和地区报告至少181例，包括美国至少109例，印度尼西亚20例，阿根廷8例，以色列12例，加拿大7例，日本7例，哥斯达黎加2例，巴拿马、巴勒斯坦、塞尔维亚、新加坡和韩国各1例，全球报告病例数近450例^［12］。

苏格兰报告的最早病例发生于2022年1月初，报告的13例病例中11例发生于2022年3月^［11］。美国阿拉巴马州9例病例出现时间是2021年10~11月^［13］。英国前期汇总的111例发生于2022年1~4月^［11］。来自英国儿科肝脏专科单位的数据表明，截至2022年4月25日，2022年不明原因急性肝炎入院人数已经等于或高于前几年的年度入院总数。此外，2022年第1季度，英格兰10岁以下儿童因不明原因的急性肝衰竭而进行紧急肝移植数量超过了2009~2019年之间的各年度计数。在年龄较大的儿童中没有观察到这种现象^［11］。

前期汇总的169例患儿年龄范围为1月龄至16岁^［2］。英国报告病例主要为10岁以下儿童，大多在3~5岁之间（65.4%），中位年龄为3岁，54.4%为女性，大多为白人（87.5%）。苏格兰报告的13例均为白人，中位年龄为3.9岁，7例为女性^［11］。美国阿拉巴马州9例患儿年龄0~6岁，其中2岁以下5例，均为白人，西班牙裔6例^［13］。绝大多数患者为既往健康的儿童，均无任何重大既往病史，包括使用免疫抑制剂。1例有基础疾病，但在发病时身体状况良好^［11］。

除了苏格兰报道2例患儿在家庭或其他环境中与另2例患儿有接触史以外，报告病例之间缺乏流行病学关联。也没有发现家庭聚集性发病。英国调查中没有发现病例具有任何显著的共同特征或暴露（包括药物或毒素）。已上报的患儿来自不同国家或同一国家的不同地区，未发现与病例相关的旅居史^［11］。

3. 病因推测

探寻2022年儿童不明原因急性严重肝炎的病因，不只是感染病原学的追查，还包括研究本年度病例异常增多的机制。后一问题才是英国通报病例的最根本原因。而明确回答这一问题显然更为复杂。根据已有调查结果，英国研究者对可能病因做出了5条临时性推测，这些假设可能会随着调查进展而修改。依据与已有数据吻合优劣程度，这5个可能病因排序如下^［11］。

（1）存在一种影响儿童的辅助因素（cofactor），它使得正常时轻度的腺病毒感染变得更为严重，或促使感染触发免疫病理学开关。辅助因素可能是：a.易感性，例如2019冠状病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）疫情大流行期间缺乏先期的腺病毒感染史；b.前期感染过严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARS-CoV-2）或另一种病原，包括Omicron限制效应（Omicron restricted effect）；c.与SARS-CoV-2或另一种感染的共感染；d.毒物、药物或环境暴露。

（2）一种新的变异腺病毒，伴或不伴上述辅助因素的作用。

（3）一种药物、毒物或环境暴露。

（4）一种新病原体，或单独发挥作用，或作为共感染因素。

（5）SARS-CoV-2的新变异体。

解读上述病因推测时应当注意的是，虽然有诸多证据将不明原因急性严重肝炎的病因指向腺病毒感染，但上述推测中并没有将病因单一锁定为腺病毒，也未将病毒变异列为首先考虑的病因，这是媒体解读中通常误读的一点，甚至在专业领域内也被误读。因此，探讨“不明原因”切不可拘泥于“不明病原”。

3.1. 腺病毒感染

目前已有数据提示，腺病毒感染可能是此次儿童不明原因急性严重肝炎的潜在原因。美国阿拉巴马州公共卫生部发布消息时表述为“正在对9名腺病毒感染儿童”进行调查，病例均有胃肠炎和不同程度的肝损伤^［14］。后期总结显示9例全血检测腺病毒均阳性，其中5例进行了基因测序，均证实为41型。所有病例已明确排除了甲/乙/丙型肝炎、自身免疫性肝炎、Wison病、菌血症、尿路感染和SARS-CoV-2感染。虽然9例中6例聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）检测EB病毒阳性，但IgM阴性，认为是既往感染的低水平再激活，而不是急性感染。其他检测到的病毒包括肠道病毒、鼻病毒、偏肺病毒、呼吸道合胞病毒和人类冠状病毒OC43。虽然还在调查其他环境因素等可能原因，但研究者相信这些病例的病原可能就是腺病毒41型^［13］。苏格兰13例中5例粪便、呼吸道和/或血液标本腺病毒阳性^［11］。尽管不是所有病例都完成了相同的病原谱检测，英国病例报告了更为详细的病原学检测结果：总的说来，53例腺病毒检测中40例阳性（75%），而且需要肝移植的患儿腺病毒DNA载量是其他患儿的12倍以上（但采样与发病间隔时间在两组之间也存在差别）；11个血样腺病毒阳性患儿进行了分型，都是41型；全血或血清检出腺病毒的概率高于粪便或呼吸道标本^［11］。12个国家169例不明原因急性严重肝炎患儿中，腺病毒检测85例，其中74例阳性，18例确认为腺病毒41型；19例存在SARS-CoV-2共感染^［2］。至2022年5月6日，英国调查结果依然表明不明原因急性肝炎增多与腺病毒有关，它仍是最常见的检出病毒^［10］。

为了寻找更多流行病学线索，英国等欧洲国家追查了近年来腺病毒等病原的流行数据。发现与前5年相比，近来1~4岁儿童腺病毒检测呈阳性的数量更高，这一增长始于2021年11月，此后至2022年3月每周报告200~300例，而此前每周报告50~150例，2020年3月至2021年5月期间每周报告还不到50例。苏格兰2022年初腺病毒病例数已恢复到COVID-19疫情前水平，2022年初几个月已显示腺病毒流行，尤其在1~4岁年龄组，而2020~2021年的病例数较少。2022年初的几个月，德国也观察到社区中存在腺病毒流行。同时，研究者也发现自2021年底以来，10岁以下儿童中的腺病毒、肠道病毒、人类偏肺病毒、鼻病毒和诺如病毒，以及2021夏末以来呼吸道合胞病毒感染均出现增多，这可能归因于COVID-19疫情期间一段低发病期后的行为变化和人群易感性构成变化。在此期间，英国SARS-CoV-2感染率也很高。丹麦数据显示，2022年初12周期间，呼吸道样本中的病毒检测出现了一个明显的峰值，尤其鼻病毒、SARS-CoV-2和其他冠状病毒。英国数据显示，自2021年底以来，10岁以下儿童同时或时程上有紧密联系的腺病毒和SARS-CoV-2阳性人数都有所增加。但是，同期儿童其他病原感染也有类似发现^［11］。腺病毒与不明原因急性严重肝炎的流行病学关系实际上受很多因素的影响，已有数据还不能断定两者的因果关系。

腺病毒是一类无包膜的双链DNA病毒，根据基因组的核苷酸序列特点、六邻体蛋白和纤突蛋白免疫原性可将其分为A~G共7组，已发现1~51个血清型，基因型则更多，编号已至113（http://hadvwg.gmu.edu）。不同血清型腺病毒具有不同组织嗜性，感染后临床表现也不同。腺病毒致呼吸道感染最常见，但也可导致胃肠道、眼睛和尿道等感染^［15］。腺病毒胃肠炎呈全球分布，常呈散发，在难民营、托幼机构和儿科病房可引起暴发流行。急性胃肠炎儿童的粪便中腺病毒检出率为4%~17%，其中70%为F组的40型或41型^［16］。腺病毒40型和41型具有特别的胃肠道亲和性，是引起婴幼儿腹泻的主要病原之一。40型发病初期症状较重，41型腹泻持续时间较长^［15］。Lee等^［17］综合评估了腺病毒40型和41型在儿童胃肠炎中的作用，认为在中低收入国家，它们是重要的儿童腹泻病原，而且很可能在推广轮状病毒疫苗后成为首要病原。我国肠道腺病毒感染的流行特征与国外类似。2009~2018年全国腹泻病原学研究结果显示，小于5岁儿童中，腺病毒是第3位常见病毒病原（前两位是轮状病毒和诺如病毒），检测阳性率为4.96%^［18］。近期山东5岁以下儿童腹泻病原学检测中，腺病毒阳性率为7.47%，其中41型最为常见，占48.98%^［19］。重庆1 352例14岁以下儿童腹泻病原学研究显示，腺病毒检出率为4.44%，41型最为常见（39/60）^［20］。

腺病毒进化过程中可发生基因重组，重组后病毒的组织嗜性可能发生改变，引起感染类型、病情轻重的变化，在人群中可能引起流行和暴发疫情。Yang等^［21］采用基因组学研究方法，证实分离于中国的腺病毒QS株就是11型与14型腺病毒的基因重组结果，14型的基因组与具有嗜肾细胞性11型进行了毒力基因的重组互换，腺病毒QS株最终确定为一个新的基因型HAdV-B55。该型腺病毒改变了组织嗜性，可引起严重的呼吸道感染及暴发疫情，并已成为我国广泛流行的呼吸道感染腺病毒型别之一^［22］。

虽然腺病毒感染通常是自限性的，但免疫功能低下者有发展为严重和播散性疾病的风险。腺病毒胃肠道感染可能发生一些罕见的合并症，其中就包括肝炎。虽然腺病毒感染相关肝炎大多发生于免疫功能低下者，但也有免疫功能正常儿童的病例报告^［11］。

3.2. 其他可能病原

既往对不明原因肝炎缺少系统性的研究和分类。排除常见的甲、乙、丙、丁、戊型肝炎后，临床肝炎可查到的感染病原还非常多。考虑到既往身体健康儿童中腺病毒感染引起肝炎并不常见，因此其他可能导致肝炎的因素也需慎重调查^［10-11］。英国儿童不明原因肝炎监测中推荐的微生物学检测就还包括肠道病毒、巨细胞病毒、EB病毒、疱疹病毒、人类疱疹病毒6型和7型、SARS-CoV-2、流感病毒、札如病毒、诺如病毒，以及A族链球菌、沙门菌、志贺菌、大肠埃希菌O157，还有钩端螺旋体^［23］。前期169例不明原因急性严重肝炎患儿中，有20例SARS-CoV-2阳性^［2］。欧盟12国和英国166例不明原因急性严重肝炎患儿中，有13例SARS-CoV-2阳性，其中英国81例检测病例中，腺病毒和SARS-CoV-2阳性分别为40例和10例^［11］。英国61个住院不明原因急性严重肝炎患儿中，10例SARS-CoV-2呈阳性（16%），其中7例6周前检测就呈阳性，3例与腺病毒存在共感染；考虑到整个调查期间的社区感染率和患病率情况，研究者认为SARS-CoV-2阳性并不意外。苏格兰报告的13例不明原因急性严重肝炎患儿中，5例近期有SARS-CoV-2阳性史（2例3个月前、2例11 d前、1例在入院时SARS-CoV-2阳性）；英国和苏格兰病例检测到的其他病原都很少^［11］。

其他引起儿童肝炎或肝损害的少见病原还有人类细小病毒B19^［24］、轮状病毒^［25］、博卡病毒^［26］、呼吸道合胞病毒^［27］、水痘-带状疱疹病毒^［28］和麻疹病毒^［29］等。有研究采用病毒组学方法研究发现，与戊型肝炎患者和健康志愿者血清比较，不明病因肝炎患者血清中发现指环病毒属（anelloviruses）具有更高的多样性，其中含有很多新序列；也只在病例组检测出胃肠炎相关的札如病毒和星状病毒的序列^［30］。

3.3. 其他可能机制

已有调查显示报告病例散在发生，缺乏流行病学联系，这也提示可能存在病因学的复杂性。不同病例完全有可能存在截然不同的病因。随着调查范围的扩展，以及时间的延长，对类似病例的研究可能揭示出新的病因。其他还可能涉及的病因，包括毒物、药物^［23］，以及自身免疫反应等原因。英国的毒物学方面的评估还在进行中，前期数据没有发现有意义的毒物学证据^［11］。最近，Boettler等^［31］报告1例52岁接种SARS-CoV-2 mRNA疫苗引发的以T细胞免疫为主的自身免疫性肝炎。目前绝大多数已报告的儿童不明原因急性严重肝炎病例没有SARS-CoV-2 mRNA疫苗接种史，现有病例发病病因中可排除这个原因。确认病因是一个复杂的过程，需要缜密的调查研究。美国2020年8~11月出现了不明原因非病毒性肝炎疫情，诊断可能病例21例、可疑病例4例，其症状与急性肝炎相同，所有病例均住院治疗，死亡1例。经治疗，2020年11月23日后再无病例出现，疫情结束。次年11月才确认这些急性非病毒性肝炎病例与饮用一种品牌为“真水（Real Water）”的碱性水有关^［32］。

另外，可能不是上述其中一种病因假设就能解释所有病例，可能涉及多个病因共同作用于一个或一组病例。自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）的发病就涉及环境因素和宿主免疫之间的相互作用。其临床表现多样，病因不明确。目前认为在遗传易感性基础上，环境触发因素引起机体免疫系统对自身肝脏细胞发起攻击，导致肝脏炎症。多种病毒感染可能诱发AIH，包括甲肝病毒、EB病毒、人疱疹病毒6型、单纯疱疹病毒、麻疹病毒等^［33］。AIH根据特异性自身抗体不同可分为Ⅰ型（AIH-1）和Ⅱ型（AIH-2）^［34］。AIH-2主要发生于儿童，且以婴幼儿为多。儿童AIH急性起病者，类似于急性肝炎，主要表现为发热、黄疸、肝脾大，甚至腹水；暴发性起病者主要表现为急性肝衰竭^［35］。AIH诊断缺乏特异性指标，需要排除其他病毒性肝炎。AIH治疗需要采用免疫抑制治疗，且需长期甚至终身治疗。此次报告的不明原因急性严重肝炎患儿整体预后较好，似可排除AIH。但目前调查时间还很短，对个别患儿仍不能放松警惕。

值得注意的是，新近Osborn等^［36］报告1例3岁、既往健康的SARS-CoV-2感染相关的Ⅱ型自身免疫性肝炎病例，患儿出现急性肝衰竭，且未达到多系统炎症性疾病的诊断标准，患儿肝活检显示急性广泛的肝细胞坏死伴CD3⁺ T淋巴细胞浸润，无纤维化或慢性肝病迹象，采用大剂量甲基泼尼松龙治疗后丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）等指标迅速恢复正常，避免了肝移植。Brodin等^［37］发现以色列报道的12例严重急性肝炎患儿中，11例发病数月前有COVID-19病史，而且大部分没有接种COVID-19疫苗。前期关于多系统炎症性疾病研究发现，SARS-CoV-2感染可以在体内形成病毒储库，肠道上皮等可持续释放病毒蛋白，病毒刺突蛋白中的超抗原基序（superantigen motif）可能介导反复激活免疫反应，引发广泛的非特异性T细胞激活。因此Brodin等^［37］认为最近报告的儿童严重急性肝炎病例，可能是先前感染SARS-CoV-2并携带病毒储库的儿童，再发生腺病毒感染的结果，建议调查患儿是否存在粪便SARS-CoV-2持续阳性，以及T细胞受体失衡和γ干扰素的上调状况，可能会发现腺病毒41型敏感宿主的SARS-CoV-2超抗原介导机制。

3.4. 病因推测的警示意义

国内当前还处于COVID-19疫情严格防控阶段，尤其要重视上述病因推测中“（1）a”假设。如果假设“（1）a”成立，那么我国出现不明原因急性严重肝炎病例绝不只限于“输入”这一风险，这一点非常重要，应予以高度警惕。而且可以推测实施不同COVID-19防控措施的国家或地区，不明原因急性严重肝炎病例出现时间和发病强度可能会有明显差异。这一假设还有另一方面的启示。已有研究显示，实施COVID-19疫情防控以来，纳入评估的麻疹、结核、百日咳、猩红热、流感和腮腺炎等6种呼吸道传染病发病都明显减少^［38］。这些疾病的流行周期等无疑会受到影响。而社交距离、勤洗手、公共设施消毒、戴口罩等卫生措施的实施，显然影响的不只是上述几种感染。“（1）a”的病因假设，提示我们切不可单纯地认为放松疫情防控只会给COVID-19提供传播机会。疏于防控，流行起来的还会有其他各种感染，以及各种混合感染或感染交替流行。这些感染模式的变化，将与既往状况存在很大差异。“（1）a”假设提示患者可能会因为感染或免疫史不同、感染年龄段变化等而出现病情严重度、表现形式等方面的改变，临床实践中对此应予以警惕。

4. 临床表现

发病者以既往健康的16岁以下儿童为主，除肝炎表现外，患儿可同时出现腺病毒或其他病毒的原发感染部位，如呼吸道感染的表现^［11］。许多病例在发现黄疸前几周有胃肠道症状，英国81例病例中，最常见表现包括黄疸（74%）、呕吐（73%）、大便颜色发白（58%）、腹泻（49%）和恶心（39.5%），其他症状包括嗜睡（55.6%）和发热（29.6%）。全部病例中，19.8%具有呼吸道症状^［11］。美国阿拉巴马州报告的9例病例中，起始症状有呕吐7例、腹泻6例、发热5例，3例发病时有上呼吸道感染症状。体检有巩膜黄染8例，肝肿大7例，黄疸6例，脾肿大1例，1例有肝性脑病表现^［13］。这些病例均住院治疗，其中一些病例需转至儿科肝病专科治疗^［23］。英国报告的163例患儿中，11例已进行肝移植，无死亡病例^［10］。截至2022年5月10日，全球报道不明原因急性严重肝炎病例约450例，其临床结局特异，疾病进展从严重肝炎至急性肝衰竭，已确认11例死亡，其中美国5例，印度尼西亚5例，巴勒斯坦1例^［12］；31例需要肝移植，其中美国15例，英国11例，欧洲5例^[39]。

确认的儿童不明原因急性严重肝炎病例有明显的血清ALT和/或AST升高。苏格兰报告的大多数患儿ALT或AST水平甚至超过2 000 IU/L^［11］。

5. 疾病监测诊断建议

对儿童不明原因急性严重肝炎的定义，不同机构或地区有所不同，详见表1。

表1.

WHO、ECDC和苏格兰等对儿童不明原因急性严重肝炎的定义

机构/地区	确诊病例（confirmed case）	可能/可疑病例（probable/possible case）	流行病学关联病例（epi-linked case）
WHO[2]、ECDCa[40-41]	目前不适用	可能病例：患急性肝炎（除外甲、乙、丙、丁、戊型肝炎b），血清AST或ALT>500 IU/L的16岁及以下儿童	自2021年10月1日以来，任何年龄患急性肝炎（除外甲、乙、丙、丁、戊型肝炎b），与可能病例有密切接触的患者
英格兰、威尔士、 北爱尔兰[10,42]	2022年1月1日以来，有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎c）表现的10岁及以下儿童患者，血清AST或AST>500 IU/L	可疑病例：2022年1月1日以来，有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎c）表现的11~16岁患者，血清AST或ALT>500 IU/L	2022年1月1日以来，有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎c）表现，与确诊病例有过密切接触的患者
苏格兰[42]	2022年1月1日以来，除外任何已知原因的血清AST或AST >500 IU/L的患者，10岁及以下儿童或接触过任何可疑或确诊病例	可疑病例：2022年1月1日以来，除外任何已知原因的黄疸患者，10岁及以下儿童或接触过任何可疑或确诊病例	无此分类

注：a示ECDC在2022年4月29日发布的报告手册中，将病例定义按WHO定义进行了修改，并在5月13日公报中增加了排除标准（discarded cases），即先前已分类诊断，但进一步调查发现并不符合定义的病例；前期病例总结时采用的定义与英格兰一致。b示WHO定义中注解为：如果还在等待甲、乙、丙、丁、戊型肝炎检测结果，但是符合其他标准的病例，可上报为“待分类（pending classification）”，其临床表现具有其他解释的病例则予以剔除；ECDC定义中注解为：由特异性感染、药物、毒物、代谢遗传性或自身免疫性疾病引起的疾病不报告。c示如果还在等待甲、乙、丙、丁、戊型肝炎检测结果，但是符合其他标准的病例，可上报为“待分类”。［WHO］世界卫生组织；［ECDC］欧洲疾病预防控制中心；［ALT］丙氨酸氨基转移酶；［AST］天门冬氨酸氨基转移酶。

作为临床医生，应当注意的是，当前儿童不明原因急性严重肝炎的定义主要以疾病监测为目的。临床工作者要知晓这些标准分类，才能准确报告有关信息，为公共卫生干预和深入研究提供坚实的基础。监测标准主要从年龄、肝功能损害程度、排除甲/乙/丙/丁/戊型肝炎、发病时间，以及接触史等5个方面进行了定义和分类，可以看出诊断建议具有很强的目的性。理解了这些定义，应该意识到前述流行病学数据和病因推测主要是基于近来肝功能受损达到一定程度的儿童病例。并没有考虑较轻的肝功能受损情况。如果包含轻微肝功能受损或不典型表现患者，尤其是全年龄段患者，是否可能构建流行病学关联？因为已经排除肝炎病毒感染，对于前述腺病毒等引起的肝功能受损，轻微受损病例可能更多，但在监测范围之外。发病时间的限定则具有相当特殊性，但毋庸置疑，这个定义并不能排除既往早已发生或已经报告病因相似或相同病例。另一方面，这些监测标准对具体病例的轻重缓急，以及其他系统受累或合并症等临床决策所需信息并无考量，实际诊疗中还需对患者进行更为深入和全面的评估。尤其要注意的是，切勿将上述疾病监测的分类标准与国内已有的儿童急性肝炎及重型肝炎诊断标准^［43］混淆。

6. 临床应对

6.1. 实验室检测

临床应警觉不明原因急性严重肝炎病例报告增多的现象，警惕与肝炎有关的体征和症状，需要时及时进行肝功能检测。这些表现包括尿色变深和/或粪便变白、黄疸、瘙痒、关节痛/肌痛、发热、恶心、呕吐或腹痛、嗜睡或食欲不振^［23］。

如果发现血清ALT或AST>500 IU/L的患儿，有条件的单位应尽早进行病原学检测。根据临床表现，可以选择合适的病原检测样本，包括粪便、呼吸道标本（鼻咽拭子、鼻咽/气管吸取物、支气管肺泡灌洗液）、结膜拭子、尿液、外阴分泌物、全血、血清和组织活检标本（例如肝脏或脾脏），及时送检^［23］。从血液中分离出病毒是侵袭性或播散性疾病的有力证据^［11］。如果病例符合监测诊断标准，应争取为进一步研究尽快额外储存或留取以下样本：血清和EDTA抗凝全血样本、鼻和咽拭子（细菌和病毒）、粪便和尿液样本。需要彻底调查其他感染性和非感染性原因^［2］。

可以采用不同检测方法辅助诊断腺病毒感染，包括抗原检测、PCR、病毒分离和血清学。采用PCR检测呼吸道样本、粪便、血液、尿液或其他样本中的病毒是确定诊断的最常用方法。前期调查提示检测腺病毒核酸时，全血比血清更敏感^［2，13］。使用型特异性单克隆抗体或分子方法（如PCR和测序）进行腺病毒分型。血清型中的不同基因组类型可通过限制性内切酶分析、多重PCR技术或针对腺病毒毒力因子fiber和hexon基因的测序进行鉴定。全基因组测序可获得更为完整的基因信息，已用于检测不同类型之间的重组体。急性期和2~4周后恢复期的双份血清样本是病原确诊的有效手段，但不是首选临床诊断方法，可以用于疾病监测和研究。腺病毒急性感染后常见间歇性和/或持续脱落，务必要结合临床解释分子检测的阳性结果。有研究显示很难通过组织病理学证实腺病毒感染^［11］。英国对此次报告病例中6例肝移植患儿的肝组织和8例肝活检样本进行了组织病理学检查，结果发现不同严重程度的病理学变化，包括肝坏死；总的结果显示为非特异性的病理学变化，没有发现可识别病因的线索^[39]。美国阿拉巴马州前期报告的病例虽然腺病毒检测阳性，但肝活检标本并未发现病毒包涵体，也没有找到腺病毒感染肝组织，或存在病毒颗粒的证据^[13]。现在也有很多可用于呼吸道或胃肠道腺病毒检测的商业化多病原检测方法。

需要注意的是，因为疫苗接种和公共卫生措施推广等原因，我国肝炎发病率明显下降。很多医院缺少针对甲、乙、丙、丁、戊型肝炎的检测条件，有条件的医院也常常只能检测甲型、乙型、丙型肝炎，排除上述感染常有客观困难。毒物、药物的实验室检测资源就更为稀少。而检测腺病毒等常见病原的方法普及度更高。因此，国内开展儿童不明原因急性严重肝炎监测可能需要调整方案，或需部署相关检测。

6.2. 治疗

主要采用对症支持治疗措施。目前针对腺病毒感染的抗病毒治疗选择有限。只有一些证据支持在患有严重腺病毒感染的免疫功能低下患者中，可静脉注射西多福韦（cidofovir）或免疫球蛋白进行辅助治疗^［11］。

6.3. 控制和预防

患者在可疑传染性和症状消失之前，需隔离治疗。和常规要求一样，英国建议出现呕吐和腹泻等症状的儿童居家至症状消失48 h后，才返回学校或托儿所等^［10］。接触这些患儿的医护人员，以及采集和运送标本人员都应该采用适当的预防措施。如有上级监管部门要求，及时上报病例，配合防控部门做好流行病学调查^［23］。病例之间的任何流行病学联系都可能为追查病因提供线索。应调查有关发病时间和地理信息及其密切接触者，以确定潜在风险因素^［2］。

腺病毒是一种非包膜病毒，可在皮肤和环境表面存活较长时间。含酒精的消毒剂的杀毒效果有限，祛除污染需要特定的含氯药剂，或加热。已证明高浓度漂白剂溶液（10%）能够消毒受污染的表面或医疗器械。腺病毒可以通过密切接触（抚摸、握手等）、吸入患者咳嗽或喷嚏污染的空气、碰触被污染的物体表面后未洗手接触眼鼻口、换尿布时接触到大便等方式感染^［14］。在社区高水平腺病毒流行时，可以加强手卫生（包括勤洗手和避免未洗手接触眼鼻口等）、呼吸卫生和咳嗽礼仪等预防腺病毒和其他常见感染的一般性措施^［2］，避免或减少与感染患者密切接触。应对医疗相关腺病毒感染暴发时，对患者要进行分类管理，医护人员要恰当使用一次性手套、隔离衣和护目镜等^［11］。针对儿童不明原因急性肝炎的预防，国家卫生健康委员会推荐的主要措施包括避免儿童前往人多拥挤、空气不流通的公共场所，切断飞沫接触和粪口传播途径，保证儿童充足睡眠和营养，定期清洗儿童外出衣物和常接触物品，勤洗手、戴口罩、保持社交距离。并认为，当前我国COVID-19疫情防控工作积累的经验及群众健康防护意识的提升，对于不明原因儿童急性肝炎的预防有很大的益处^［8］。

美国食品和药物管理局已批准了一种口服腺病毒活疫苗，用于17~50岁人群预防4型和7型腺病毒呼吸道感染^［11］。还没有预防腺病毒40型和/或41型的疫苗。

7. 结语

除外甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒等嗜肝病毒以外，已知腺病毒、肠道病毒等也可以引起急性肝炎，特定条件下，还可以导致严重肝炎。但是对非甲、乙、丙、丁和戊型肝炎，既往国内外缺乏系统的监测和研究，还存在很多未知。前期主流消息强调，2021年10月以来，美国、英国等国出现的儿童不明原因急性严重肝炎病例，与往年相比明显增多。但近期一项调查结果表明，与2022年前5年的同期数据相比，并不是所有调查的24个国家都出现了病例增多；17个欧洲国家和7个非欧洲国家中分别只有7个和1个国家存在不明原因急性肝炎可能病例增多，5个欧洲国家存在严重病例增多^［44］。而另一项22个欧洲国家和以色列34家儿童肝病中心的调查显示，与2019、2020和2021年的数据比较，欧洲2022年儿童严重肝炎和急性肝衰竭总体上并没有增多，只有少数几个欧洲肝病参考网络（European Reference Network on Hepatological Diseases）中心受到了肝炎病人可能增多的影响^［45］。上述研究提示不同地区不明原因急性严重肝炎流行状况可能存在较大差异。已有数据分析病因与腺病毒41型感染有关，但其很可能不是唯一致病因素，还有前期COVID-19疫情防控带来的先期感染缺失，机体易感性变化等辅助因素的影响。单从病原学来看，病例增多与腺病毒41型，或其他某种病毒/毒株流行有关，但全部病例归结为某特定病毒/毒株感染的可能性不大，少部分病例还可能是由于其他病原（包括SARS-CoV-2）感染或共感染所致。其他非感染原因也还不能完全排除，包括前期SARS-CoV-2感染在宿主体内形成病毒储库，持续释放超抗原，再次感染腺病毒后出现泛化免疫反应等多方面原因。当前病例定义中主要关注的临床指标是肝功能受损情况，没有其他临床表现的限定，不同地区调查病例时诊断和排除病例范围可能存在较大差异，无疑会影响病因推测，当前认可不同病因的倾向性差异也是已报告病例病因复杂性的反映。

针对COVID-19疫情，我国实施严格的防控措施，对呼吸道感染等疾病的流行已带来明显影响。近年来，国内腺病毒感染时有流行，甚至暴发。胃肠道腺病毒感染也不少见，41型是引起儿童腹泻的常见病原和型别。根据目前病因推测和国内腺病毒流行特征，我国将来可能会出现儿童不明原因急性严重肝炎病例；同时存在病例输入风险。因此，国内儿科临床应关注儿童不明原因急性严重肝炎报告及相关研究，在临床实践中警惕有关临床表现，应基于国内检测条件等客观因素，制订适合国情的监测方案。随着时间的推移，其他年龄段或有基础疾病者也有可能累及。国内应加强COVID-19疫情防控实施以后，其他病原及其感染表现形式的流行病学和临床研究，警惕可能出现其他类似状况。就临床医护人员和个体预防来说，我国COVID-19疫情防控中强调的手卫生、呼吸卫生、咳嗽礼仪和社交距离等对预防腺病毒和常见病毒感染无疑具有积极作用。