基于循证的标准化喂养方案可以帮助极早产儿/极低出生体重儿尽早达到全肠道喂养

Abstract

Objective

To investigate whether evidence-based standardized nutrition protocol can facilitate the establishment of full enteral nutrition and its effect on short-term clinical outcomes in very preterm/very low birth weight infants.

Methods

A retrospective analysis was performed on the medical data of 312 preterm infants with a gestational age of ≤32 weeks or a birth weight of <1 500 g. The standardized nutrition protocol for preterm infants was implemented in May 2020; 160 infants who were treated from May 1, 2019 to April 30, 2020 were enrolled as the control group, and 152 infants who were treated from June 1, 2020 to May 31, 2021 were enrolled as the test group. The two groups were compared in terms of the time to full enteral feeding, the time to the start of enteral feeding, duration of parenteral nutrition, the time to recovery to birth weight, the duration of central venous catheterization, and the incidence rates of common complications in preterm infants.

Results

Compared with the control group, the test group had significantly shorter time to full enteral feeding, time to the start of enteral feeding, duration of parenteral nutrition, and duration of central venous catheterization and a significantly lower incidence rate of catheter-related bloodstream infection (P<0.05). There were no significant differences between the two groups in the mortality rate and the incidence rate of common complications in preterm infants including grade II-III necrotizing enterocolitis (P>0.05).

Conclusions

Implementation of the standardized nutrition protocol can facilitate the establishment of full enteral feeding, shorten the duration of parenteral nutrition, and reduce catheter-related bloodstream infection in very preterm/very low birth weight infants, without increasing the risk of necrotizing enterocolitis.

极早产儿/极低出生体重儿出生后胃肠营养的建立面临各种挑战，多种疾病因素和医疗干预会妨碍喂养^［1］。肠内营养建立延迟，长时间静脉营养及中心静脉留置会导致胆汁淤积、代谢性骨病及导管相关血流感染等合并症风险增加。虽然目前国外循证资料明确支持对早产儿实施早期积极营养的策略^［2-3］，而且系统回顾显示使用基于循证的标准化喂养策略可以改善营养结局，降低坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）发病率，减少肠外营养时间，并促进生长^［4-5］，但很多中国临床医生仍然认为早开奶、加奶速度快会增加早产儿NEC的发生风险，因此肠内喂养过度谨慎，导致达到全肠道喂养的时间延长。上海新华医院的数据显示极低出生体重儿开始肠内喂养的中位时间为30.6~77 h，达到全肠道喂养中位时间约30 d^［6-7］。一项关于不同国家/地区NICU早产儿喂养的研究发现，尽管广东地区早产儿胎龄和出生体重较大，但肠道喂养起始时间却更迟，达全肠道喂养时间和静脉营养持续时间更长，病死率和NEC发生率没有差别^［8］。这些数据反映了中国早产儿喂养的普遍问题。由于没有统一的早产儿营养管理方案，我们发现本中心不同的诊疗组间对于极早产儿/极低出生体重儿营养管理差异很大，何时开奶、奶方选择、加奶速度、禁食决策等方面都有差异。为改善早产儿喂养状况，广州市妇女儿童医疗中心查找国内外相关循证证据，结合该院实际情况，制定了早产儿标准化喂养方案并于2020年5月予以实施。本研究的目的是探讨实施此方案是否有利于极早产儿/极低出生体重儿更快达到全肠道喂养及其安全性。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

回顾性纳入广州市妇女儿童医疗中心出生或生后8 h内转入该院新生儿科的胎龄≤32周或出生体重<1 500 g的早产儿为研究对象。自2020年5月开始实施标准化喂养方案，根据方案实施前后2个时间段分为2组：实施方案前1年（2019年5月1日至2020年4月30日）为对照组，实施方案后1年（2020年6月1日至2021年5月31日）为试验组。排除标准：（1）住院时间≤7 d者；（2）患先天遗传代谢性疾病者；（3）有消化道发育异常及严重先天性心脏病（动脉导管及卵圆孔未闭、房室间隔缺损除外）者；（4）方案实施的过渡期2020年5月1日至2020年5月31日期间住院者。本研究主要结局为比较两组患儿达到全肠道喂养时间。同时也比较了两组患儿肠道营养开始时间、静脉营养时间、中心静脉留置时间、病死率及中心导管相关性血流感染（central line-associated bloodstream infection，CLABSI）等常见合并症。本研究已获得广州市妇女儿童医疗中心伦理委员会审核批准（穗妇儿［2021］第235A01号）。

1.2. 标准化喂养方案

广州市妇女儿童医疗中心于2020年5月28日正式开始实施早产儿标准化喂养方案，其主要内容包括：临床稳定早产儿生后24 h内开始肠内喂养，根据不同出生体重设定初始奶量及加奶速度，首选亲母母乳，次选捐赠母乳，肠内喂养量达60 mL/(kg·d)开始添加半量母乳强化剂，达100 mL/(kg·d)改足量强化，达120 mL/(kg·d)停肠外营养，如无其他持续静脉用药需求则拔除中心静脉置管。

1.3. 研究方法

从电子病历系统收集患儿基本信息及研究结局指标数据。收集的基本信息包括性别、胎龄、出生体重、出生方式、产前激素使用、母亲妊娠期疾病、小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）、需要药物或手术治疗的动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）。结局有效性指标包括开始喂养时间、达全肠道喂养时间、恢复到出生体重时间、静脉营养时间、中心静脉留置时间等喂养相关结局。结局安全性指标包括病死率、CLABSI及早产儿主要并发症，包括2级及以上NEC、3~4级颅内出血、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、院内晚发型败血症（late-onset sepsis，LOS）、需要治疗的早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）、胆汁淤积及代谢性骨病的发生率。全肠道喂养定义为肠道内喂养量达150 mL/(kg·d)，并持续至少24 h^［9］。BPD诊断标准及分度标准参照2019年Jensen等^［10］的定义，即纠正胎龄36周时仍需呼吸支持并根据呼吸支持情况进行严重程度分级。NEC诊断标准及分度标准参照改良Bell分期^［11］。CLABSI指中心静脉置管48 h后至拔除导管48 h内出现的确诊脓毒血症，并排除其他部位感染灶引起的菌血症^［12］。需要治疗的ROP根据眼底筛查诊断并需要激光或雷珠单抗眼底注药术治疗。胆汁淤积定义为血清直接胆红素升高至≥2 mg/dL（34.2 μmol/L），排除引起胆汁淤积症的其他原因^［13］。代谢性骨病定义为血碱性磷酸酶>900 IU/L，伴有血磷<1.8 mmol/L或出现骨折^［14］。

1.4. 统计学分析

应用SPSS 25.0统计软件对数据进行统计学分析。符合正态分布计量资料以均数±标准差（ $\overline{x}\pm s$ ）表示，两组间比较采用两样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）［M（P ₂₅ ，P ₇₅）］表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以百分率（%）表示，组间比较采用 ${\chi }^{\mathrm{2}}$ 检验或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 两组患儿基本情况

研究期间共纳入312例极早产儿/极低出生体重儿，其中对照组160例，试验组152例。试验组胎龄小于对照组（P=0.04），多胎比例高于对照组（P=0.03），两组患儿出生体重、性别、出生方式、产前激素使用、母亲妊娠期疾病、5 min Apgar评分、SGA比例、需要治疗的PDA等方面比较差异均无统计学意义（P>0.05）。如表1所示。

表1.

两组患儿临床资料比较

项目	对照组 (n=160)	试验组 (n=152)	t/ ${\chi }^2$ /Z值	P值
出生体重 ( $\overline{x}\pm s$ , g)	1 365±295	1 385±349	-0.539	0.590
胎龄 ( $\overline{x}\pm s$ , 周)	30.5±2.0	30.1±2.1	2.058	0.040
男性 [例(%)]	94(58.8)	77(50.7)	2.061	0.151
剖宫产 [例(%)]	122(76.3)	108(71.0)	1.087	0.297
多胎 [例(%)]	45(28.1)	61(40.1)	5.009	0.025
产前激素使用≥1剂 [例(%)]	151(94.3)	149(98.0)	2.810	0.094
母亲子痫/高血压 [例(%)]	40(25.0)	37(24.3)	0.018	0.893
母亲妊娠糖尿病/糖尿病 [例(%)]	25(15.6)	17(11.2)	1.320	0.251
5 min Apgar评分 [M(P 25, P 75)]	9(9, 9)	9(8, 9)	-1.624	0.104
SGA [例(%)]	31(19.3)	19(12.5)	2.738	0.098
需要治疗的PDA [例(%)]	26(16.2)	16(10.5)	0.137	0.711

注：［SGA］小于胎龄儿；［PDA］动脉导管未闭。

2.2. 两组患儿肠内及肠外营养情况

两组共有10例患儿在达到全肠道营养前死亡（试验组4例，对照组6例），故未纳入达到全肠道喂养时间的计算。试验组患儿较对照组患儿开始肠内喂养时间更早，更快达到全肠道喂养，静脉营养使用时间及中心静脉留置时间均明显缩短（P<0.001）。推行标准化喂养方案后母乳（亲母母乳和/或捐赠母乳）喂养率由前1年的47.9%±0.04%上升到72.7%±0.04%，但两组患儿恢复出生体重时间差异无统计学意义（P>0.05）。试验组住院时间明显长于对照组（P<0.05）。见表2。

表2.

两组肠内营养及肠外营养情况 ［M（P ₂₅ ，P ₇₅）］

项目	对照组(n=160)	试验组(n=152)	Z值	P值
达到全肠道喂养时间* (d)	15(11, 22)	11(7, 16)	-5.827	<0.001
开始肠内喂养时间 (h)	22(17, 29)	5(4, 7)	-13.090	<0.001
静脉营养使用时间 (d)	13(9, 20)	9(6, 15)	-5.013	<0.001
中心静脉留置时间# (d)	15(11, 23)	10.5(7, 15)	-4.887	<0.001
恢复出生体重时间 (d)	7(4, 9)	6(2, 12)	-0.251	0.802
住院时间 (d)	38(30, 50)	46(32, 58)	-2.548	0.011

注：*示对照组154例，试验组148例；#示对照组99例，试验组90例。

依据胎龄（胎龄≥28周及胎龄<28周）及出生体重（出生体重≥1 000 g及出生体重<1 000 g）进一步分层比较两组患儿达全肠道喂养时间。试验组患儿达全肠道喂养时间均较对照组缩短，且仅在胎龄<28周两组患儿间差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

表3.

不同胎龄及出生体重患儿达到全肠道喂养时间 ［M（P ₂₅ ，P ₇₅），d］

项目	对照组	试验组	Z值	P值
出生体重<1 000 g	30.5(24.0, 40.0) (n=16)	14.5(13.0, 27.0) (n=20)	-2.837	0.004
出生体重≥1 000 g	15.0(11.0, 18.0) (n=138)	10.0(7.0, 15.0) (n=128)	-5.863	<0.001
胎龄<28周	22.5(14.0, 34.0) (n=18)	14.0(12.0, 27.0) (n=19)	-1.172	0.245
胎龄≥28周	15.0(11.0, 20.0) (n=136)	10.0(7.0, 15.0) (n=129)	-5.988	<0.001

注：两组的例数为减去死亡病例的例数。

2.3. 两组患儿住院期间并发症及病死率情况

两组患儿病死率、Ⅱ~Ⅲ期NEC、LOS、Ⅲ~Ⅳ级颅内出血、BPD、需治疗的ROP、胆汁淤积症及代谢性骨病等早产儿并发症的发生率差异无统计学意义（P>0.05）；但是试验组CLABSI发生率明显低于对照组（P<0.05）。见表4。

表4.

两组患儿并发症及病死率比较 ［例（%）］

项目	对照组 (n=160)	试验组 (n=152)	${\chi }^2$ 值	P值
中心导管相关性血流感染	16(10.0)	4(2.6)	7.054	0.008
院内晚发型败血症	22(13.8)	13(8.6)	2.114	0.146
新生儿坏死性小肠结肠炎Ⅱ~Ⅲ期	9(5.6)	13(8.6)	1.019	0.313
颅内出血Ⅲ~Ⅳ级	2(1.3)	4(2.6)	0.789	0.374
需治疗的早产儿视网膜病变*	7(4.3)	3(2.0)	1.449	0.229
支气管肺发育不良	16(10.0)	15(9.9)	0.002	0.969
1级	9(5.6)	7(4.6)	0.167	0.683
2级	6(3.8)	3(2.0)	0.878	0.503
3级	1(0.6)	5(3.3)	2.934	0.113
胆汁淤积症	7(4.4)	9(5.9)	0.383	0.613
代谢性骨病	1(0.6)	1(0.7)	0.001	1.000
死亡	6(3.8)	6(3.9)	0.008	0.928

注：*示本次研究期间，早产儿视网膜病变的治疗均采用雷珠单抗眼底注药术。

3. 讨论

本研究结果显示，对于胎龄≤32周或出生体重<1 500 g的早产儿，实施早产儿标准化喂养方案，可以更早实现全肠道喂养，缩短静脉营养使用时间，显著降低CLABSI发生率，同时并未增加NEC发生率及院内病死率。该结果与国外相关研究报道一致^{［4，15-16］}，在中国早产儿中有效验证了依据循证医学的标准化喂养方案的有效性和安全性。

实施标准化喂养方案后极早产儿/极低出生体重儿首次达到全肠道喂养的时间较实施前明显缩短，亚组分析显示这种差异在超低出生体重儿中尤为显著。我们分析这可能与以下原因有关：（1）标准化喂养方案主张24 h内开始肠内喂养，针对超低出生体重儿引入非营养性喂养。以往研究已经发现早产儿胃肠道结构和功能的完整性与早期肠内喂养的提供密切相关，生后禁食可引起肠黏膜变薄，绒毛变平和肠道细菌易位^［17］，因此延迟开奶可能有害无益。非营养性喂养是一种低热量、低容量［10~20 mL/(kg·d)］的喂养，有利于维持较高胃肠激素水平，促进早产儿肠道运动及胃肠道功能的持续成熟，从而改善生后早期肠内喂养的耐受性^［18］。有研究也证实非营养性喂养不会增加极低出生体重儿NEC的风险^［19-20］。标准化喂养方案的实施明显提前了开始肠道喂养的时间，有利于肠内营养的建立。（2）本喂养方案强调母乳或捐赠母乳喂养。众所周知，母乳是新生儿最佳的营养来源，母乳中富含大量的免疫活性因子及低渗透压对于极/超早产儿脆弱的肠道屏障而言具有很好的保护作用。捐赠母乳也被证实可以促进喂养耐受。Meta分析显示，与早产儿配方奶比较，捐赠母乳喂养降低了喂养不耐受发生率^［21］。一项针对极低出生体重儿肠内喂养实践的大型国际调查也发现有捐赠母乳来源的病房能更好地建立全肠道喂养^［22］。因此，美国儿科学会推荐捐赠母乳作为极低出生体重儿亲母母乳不足或存在禁忌时的补充或替代^［23］。结合我院有母乳库这一实际情况制定的标准化肠内喂养方案中强调了母乳和捐赠母乳喂养，促使极早产儿/极低出生体重儿早期母乳/捐赠母乳使用率明显升高，这可能是试验组患儿缩短达到全肠道喂养时间的一个重要原因。（3）本喂养方案取消了每次喂养前常规回抽胃管检查胃潴留情况并规范了喂养不耐受的判定。既往由于判别过于宽松，临床轻易就执行暂禁食，造成反复禁食和加奶速度放慢，这也导致极早产儿/极低出生体重儿肠内喂养迟迟不能建立。很多研究发现胃残留物的量及颜色与喂养结果、喂养量之间并无相关性，且常规胃残留物监测对NEC发生率亦无影响^［24-25］。因此，取消胃残留物的常规监测及规范喂养不耐受的判定对于促进肠内营养建立也是一项重要举措。

改善肠道喂养的另一个好处是缩短静脉营养时间，并由此减少对中心静脉置管的需求。研究证实CLABSI率与中心静脉置管持续时间直接相关^［26］。本研究结果显示实施标准化喂养方案后，在极早产儿/极低出生体重儿肠外营养及中心静脉留置时间明显缩短的同时，CLABSI发生率也显著下降。

NEC是早产儿严重的消化系统并发症，其发病机制复杂，可能与感染、缺氧缺血、动脉导管未闭及喂养不当相关^［27］。因为害怕发生NEC，延迟启动肠内喂养、反复禁食及加奶速度缓慢在临床上很普遍。肠内喂养启动延迟可导致胃肠道萎缩、肠道菌群改变、胃肠道激素分泌减少、运动能力下降和胃肠道功能适应能力下降^［28-29］。Morgan等^［30］比较早开奶与延迟开奶对极早产儿影响的Meta分析显示延迟开奶不能预防NEC。Nangia等^［31］在印度的一项随机对照研究中报道了极低出生体重儿早期开始肠内喂养可以较早达到全肠道喂养，且不会增加NEC风险。2021年发表的荟萃分析，比较缓慢推进喂养与快速推进喂养对极低出生体重儿NEC的影响，结果显示缓慢加奶不能降低极低出生体重儿NEC的发生风险^［32］。许多专家认为，制定早产儿喂养策略时不应仅考虑NEC的孤立风险而需要综合其他临床情况^［33］。本中心的标准化肠内喂养方案更早启动肠内喂养，加奶速度更快，结果也显示NEC发生率并没有明显增加。

实施标准化喂养方案后虽然达到全肠道喂养时间明显缩短，但两组恢复出生体重时间没有显著差异，可能与本研究样本量不足有关。但也可能与推进标准化喂养方案后亲母母乳和捐赠母乳使用率上升有关。2019年荟萃分析显示早产配方奶较捐赠母乳喂养早产儿体重增长快，恢复出生体重时间短，但NEC发生率明显升高^［34］。本研究中试验组住院时间长于对照组，其原因可能受多种因素影响，原因之一可能与我中心近一年规范出院管理，加强出院前家长培训有关。

本研究存在明显的局限性，首先本研究时间跨度为2年，期间医疗管理的变化可能在某些方面对研究结果造成一定的偏倚。比如静脉营养中脂肪乳种类的变化，可能对胆汁淤积症的比较有一定的影响。此外本研究为单中心回顾性研究，除样本量较小外，存在回顾性研究固有的局限性，资料受病历记录详尽程度的影响。因此我们尽量选取有明确病历记录的指标进行分析。虽然是单中心研究，但通过分析现有文献资料，以及与同行的交流，我们认为我中心原有的早产儿营养管理在中国NICU中具有普遍性，因此本研究结果对我国很多NICU的早产儿营养管理均有一定的参考价值。此外，标准化营养管理方案并非一成不变，在临床实践中需要定期修订，我中心的肠内喂养方案中奶量递增速度较国外资料仍然比较保守，下一阶段计划前瞻性观察上调奶量递增速度对极早产儿/极低出生体重儿的影响。

综上所述，本研究提示，依据循证的标准化早产儿喂养管理方案同样适用于中国的极早产儿和极低出生体重儿，在不增加死亡或NEC发生率的同时，可以有效促进这些患儿全肠道喂养的建立，缩短静脉营养时间，并减少CLABSI发生率。