胎粪污染羊水新生儿发生重度胎粪吸入综合征的临床特征及预警因素分析

Abstract

Objective

To study the clinical features of severe meconium aspiration syndrome (MAS) and early predicting factors for the development of severe MAS in neonates with meconium-stained amniotic fluid (MSAF).

Methods

A total of 295 neonates who were hospitalized due to Ⅲ° MSAF from January 2018 to December 2019 were enrolled as subjects. The neonates were classified to a non-MAS group (n=199), a mild/moderate MAS group (n=77), and a severe MAS group (n=19). A retrospective analysis was performed for general clinical data, blood gas parameters, infection indicators, and perinatal clinical data of the mother. The respiratory support regimens after birth were compared among the three groups. The receiver operating characteristic (ROC) curve and multivariate logistic regression analysis were used to investigate predicting factors for the development of severe MAS in neonates with MSAF.

Results

Among the 295 neonates with MSAF, 32.5% (96/295) experienced MAS, among whom 20% (19/96) had severe MAS. Compared with the mild/moderate MAS group and the non-MAS group, the severe MAS group had a significantly lower 5-minute Apgar score (P<0.05) and a significantly higher blood lactate level in the umbilical artery (P<0.05). Compared with the non-MAS group, the severe MAS group had a significantly higher level of interleukin-6 (IL-6) in peripheral blood at 1 hour after birth (P<0.017). In the severe MAS group, 79% (15/19) of the neonates were born inactive, among whom 13 underwent meconium suctioning, and 100% of the neonates started to receive mechanical ventilation within 24 hours. Peripheral blood IL-6 >39.02 pg/mL and white blood cell count (WBC) >30.345×10⁹/L at 1 hour after birth were early predicting indicators for severe MAS in neonates with MSAF (P<0.05).

Conclusions

Meconium suctioning cannot completely prevent the onset of severe MAS in neonates with MSAF. The neonates with severe MAS may develop severe respiratory distress and require mechanical ventilation early after birth. Close monitoring of blood lactate in the umbilical artery and peripheral blood IL-6 and WBC at 1 hour after birth may help with early prediction of the development and severity of MAS.

胎粪污染羊水（meconium-stained amniotic fluid，MSAF）是一种胎儿存在危险的警示信号，常常与不良的围生期结局相关^［1］。据估计，在所有分娩中，约8%~25%的羊水被发现含有胎粪，其中大约3%~12%的MSAF新生儿出现胎粪吸入综合征（meconium aspiration syndrome，MAS）^［2］。新生儿复苏技术的进步降低了MAS的总体发生率，但严重程度并没有显著下降，重度MAS仍然是足月新生儿致病和死亡的主要原因之一^［3-4］。

MAS的病因复杂，相关因素包括胎儿窘迫、胎心率不稳定、紧急剖宫产、Apgar评分低、胎儿宫内发育迟缓等^［5］。少量的研究提示初产妇、新生儿出生体重>第90百分位数、脐动脉血气分析pH<7.20等与重度MAS的发生相关^［6-7］。目前MSAF新生儿发生MAS的病理生理机制未完全明确，相关致病因素包括气道阻塞、炎症、肺表面活性物质失活等。有研究显示，胎粪暴露的时间、数量、性状与MAS的发生和严重程度缺乏必然联系，胎儿娩出后的气管插管和胎粪吸引并不能预防所有MAS、特别是重度MAS的发生^［8］，推测MAS并不全是由于分娩过程误吸胎粪导致，其他重要的上游因素也参与了其中的发生和发展过程，比如宫内窘迫、炎症和感染等，尤其是重度MAS^［9-10］。

目前基于临床表现和影像学特征的MAS诊断方法未能及时提供足够的信息来判断严重呼吸衰竭的发生，因此重度MAS的诊断和治疗仍然充满挑战^［7，11］。本研究回顾性分析295例MSAF患儿的临床资料，分析母亲和新生儿临床因素的差异，探讨MSAF新生儿发生重度MAS的临床特征及预警指标，以早期识别高危儿。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

回顾性收集2018年1月至2019年12月入住广东医科大学附属东莞儿童医院新生儿科的Ⅲ°MSAF新生儿295例的临床资料。纳入标准：本院产科出生，Ⅲ°MSAF，单胎，胎龄>37周。Ⅲ°MSAF的诊断标准：羊水呈现棕黄色黏稠状且量少，有颗粒状胎粪，甚至脐带及胎儿出现粪染^［12］。排除标准：患先天性遗传代谢性疾病或染色体病或先天畸形者。

根据病情严重程度分为无MAS组、轻度/中度MAS组和重度MAS组，MAS临床诊断依据《实用新生儿学》第5版^［13］，包括临床表现及胸片结果。MAS严重程度判断依据参考文献^［14］，即轻度：吸氧浓度<40%，时间<48 h；中度：吸氧浓度>40%，时间>48 h，无气漏；重度：需机械通气>48 h，常伴持续肺动脉高压。机械通气治疗策略参考中华医学会儿科学分会新生儿学组制定的《新生儿机械通气常规》^［15］，有创通气模式初始为同步间歇指令通气，无创呼吸支持模式为鼻塞式持续气道正压通气。

1.2. 临床资料收集

收集的临床资料包括：（1）母亲因素：年龄、是否羊水过少（羊水指数<5）、产前发热≥38℃；（2）新生儿因素：入院年龄、胎龄、出生体重、出生方式、5 min Apgar评分、胎盘病理检查（脐带炎、绒毛膜羊膜炎）、出生是否有活力、是否行胎粪吸引术，脐动脉血气分析结果（乳酸水平、pH值、BE值），出生1 h时动脉血气分析结果（乳酸水平、pH值、BE值）及外周血白细胞（white blood cells，WBC）计数、C反应蛋白（C reactive protein，CRP）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平。

1.3. 统计学分析

使用SPSS 19.0统计软件对数据进行统计学分析，计量资料用均数±标准差（ $\overline{x}\pm s$ ）表示，3组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；非正态分布计量资料用中位数（四分位数间距）［M（P ₂₅，P ₇₅）］表示，3组间比较采用Kruskal-Wallis one-way ANOVA（k samples）检验，组间两两比较采用All pairwise检验。计数资料用率（%）表示，多组间比较采用 ${\chi }^{\mathrm{2}}$ 检验，组间两两比较采用卡方分割法。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价脐动脉血乳酸水平、出生1 h时外周血IL-6水平预测患儿发生重度MAS的效能。P<0.05为差异有统计学意义；采用All pairwise和卡方分割法行组间两两比较时，P<0.017为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 各组患儿一般临床资料

本研究共纳入295例MSAF新生儿，32.5%发生MAS（96/295），其中轻度/中度MAS占80%（77/96），重度MAS占20%（19/96）。两两比较结果显示：轻度/中度MAS组男性构成比高于无MAS组（P<0.017）；重度MAS组5 min Apgar评分低于轻度/中度MAS组及无MAS组（P<0.05）；轻度/中度MAS组羊水过少发生率高于无MAS组（P<0.017）；重度MAS组住院时间明显长于轻度/中度MAS组及无MAS组，轻度/中度MAS组住院时间长于无MAS组（P<0.05）；3组患儿胎龄、出生体重、剖宫产率、入院年龄、母亲年龄、母亲产前发热情况比较差异无统计学意义（P>0.05）。3组患儿均无死亡病例。见表1。

表1.

各组患儿一般临床资料比较

项目	无MAS组 (n=199)	轻度/中度MAS组 (n=77)	重度MAS组 (n=19)	${\chi }^2$ /F/H值	P值
男性 [n(%)]	107(53.8)	54(70.1)c	13(68.4)	6.890	0.032
胎龄 ( $\overline{x}\pm s$ , 周)	39.6±0.8	39.5±1.0	39.9±0.9	1.264	0.284
出生体重 ( $\overline{x}\pm s$ , g)	3 226±379	3 284±367	3 449±638	2.997	0.051
剖宫产 [n(%)]	98(49.2)	45(58.4)	9(47.4)	2.020	0.364
入院年龄 [M(P 25, P 75), min]	30(30, 30)	30(30, 30)	30(20, 30)	2.451	0.294
5 min Apgar评分 ( $\overline{x}\pm s$ )	9.98±0.16	9.88±0.46	9.37±0.68a,b	33.476	<0.001
母亲年龄 ( $\overline{x}\pm s$ , 岁)	28.3±5.1	27.6±5.0	29.0±4.8	0.765	0.466
羊水过少 [n(%)]	3(1.5)	8(10.4)c	0(0)	12.988	0.002
母亲产前发热 [n(%)]	3(1.5)	4(5.2)	1(5.3)	3.362	0.186
住院时间 ( $\overline{x}\pm s$ , d)	3.5±1.3	5.6±3.0a	10.1±3.5a,b	93.935	<0.001
死亡 [n(%)]	0(0)	0(0)	0(0)	-	-

注：a示与无MAS组相比，P<0.05；b示与轻度/中度MAS组相比，P<0.05；c示与无MAS组相比，P<0.017。

2.2. 各组患儿实验室检查结果

两两比较结果显示：轻度/中度MAS组脐动脉血BE值低于无MAS组（P<0.017）；重度MAS组脐动脉血乳酸水平高于轻度/中度MAS组及无MAS组（P<0.05）；重度MAS组和轻度/中度MAS组生后1 h动脉血pH值均低于无MAS组（P<0.05）；重度MAS组生后1 h动脉血BE值低于无MAS组（P<0.017）；重度MAS组生后1 h动脉血乳酸值高于轻度/中度MAS组及无MAS组（P<0.05），轻度/中度MAS组生后1 h动脉血乳酸值高于无MAS组（P<0.05）；重度MAS组生后1 h外周血IL-6水平（P<0.017）和WBC计数（P<0.05）均高于无MAS组；轻度/中度MAS组脐带炎发生率高于无MAS组（P<0.017）。见表2。

表2.

各组患儿实验室检查结果比较

项目	无MAS组	轻度/中度MAS组	重度MAS组	${\chi }^2$ /F/H值	P值
脐动脉血气
pH ( $\overline{x}\pm s$ )	7.24±0.62 (n=110)	7.28±0.18 (n=51)	7.18±0.22 (n=16)	0.250	0.779
BE [M(P 25, P 75), mmol/L]	-4.7(-7.4, -1.5) (n=107)	-7.0(-11.5, -4.6)c (n=50)	-8.9(-14.3, -4.9) (n=15)	14.731	0.001
乳酸 ( $\overline{x}\pm s$ , mmol/L)	4.6±2.2 (n=102)	5.4±2.9 (n=51)	7.7±4.3a,b (n=16)	9.487	<0.001
生后1 h动脉血气
pH ( $\overline{x}\pm s$ )	7.38±0.04 (n=199)	7.35±0.05a (n=77)	7.32±0.07a (n=19)	20.090	<0.001
BE [M(P 25, P 75), mmol/L]	-4.8(-6.7, -3.2) (n=199)	-5.8(-8.0, -4.0) (n=77)	-7.3(-10.3, -5.1)c (n=19)	16.381	<0.001
乳酸 ( $\overline{x}\pm s$ , mmol/L)	3.1±1.3 (n=194)	4.0±2.4a (n=77)	5.8±3.3a,b (n=19)	20.839	<0.001
生后1 h外周血
IL-6 [M(P 25, P 75), pg/mL]	37.4(20.0, 97.2) (n=155)	57.5(28.6, 131.8) (n=71)	117.2(50.8, 359.6)c (n=17)	18.038	<0.001
WBC计数 ( $\overline{x}\pm s$ ,×109/L)	16±4 (n=199)	17±5 (n=77)	19±11a (n=19)	6.070	0.003
CRP [M(P 25, P 75), mg/L]	0.8(0.5, 3.7) (n=199)	1.0(0.5, 2.1) (n=77)	1.1(0.5, 2.2) (n=19)	0.107	0.948
脐带炎 [n(%)]	39(26.0) (n=150)	41(53.9)c (n=76)	5(26.3) (n=19)	18.027	<0.001
绒毛膜羊膜炎 [n(%)]	59(39.3) (n=150)	38(50.0) (n=76)	7(36.8) (n=19)	2.614	0.271

注：［IL-6］白细胞介素6；［WBC］白细胞；［CRP］C反应蛋白。a示与无MAS组相比，P<0.05；b示与轻度/中度MAS组相比，P<0.05；c示与无MAS组相比，P<0.017。

2.3. 重度MAS诊断价值分析

根据上述单因素分析结果，纳入脐动脉血BE值、乳酸水平及生后1 h动脉血pH值、BE值、乳酸水平、IL-6水平、WBC计数共7个指标，应用ROC曲线评价上述指标预测患儿发生重度MAS的效能，结果发现脐动脉血BE值、乳酸水平及生后1 h动脉血乳酸水平、外周血IL-6水平对重度MAS的诊断有预测价值（P<0.05）。见表3和图1。

表3.

ROC曲线评价相关检验指标预测患儿发生重度MAS的效能

项目	曲线下面积	P值	截断值	灵敏度 (%)	特异度 (%)
脐动脉血气
BE (mmol/L)	0.655	0.048	-8.85	53.3	79.6
乳酸 (mmol/L)	0.707	0.011	8.535	50.0	90.2
生后1 h动脉血气
pH	0.642	0.069
BE (mmol/L)	0.680	0.076
乳酸 (mmol/L)	0.704	0.012	4.075	68.4	78.6
生后1 h外周血
IL-6 (pg/mL)	0.746	0.003	39.02	94.1	49.0
WBC计数 (×109/L)	0.571	0.382

图1. 诊断重度MAS的ROC曲线分析.

2.4. 重度MAS多因素logistic回归分析

根据单因素分析结果，以是否发生重度MAS为因变量，以脐动脉血BE值、乳酸水平及生后1 h动脉血pH值、BE值、乳酸水平、IL-6水平、WBC计数为自变量，进行多因素logistic回归分析，结果提示生后1 h外周血IL-6水平>39.02 pg/mL及生后1 h外周血WBC计数>30.345×10⁹/L与发生重度MAS相关（P<0.05）。见表4。

表4.

重度MAS多因素logistic回归分析

因素	B	Wald ${\chi }^2$	OR	95%CI	P
脐动脉血气
BE<-8.85 mmol/L	1.345	2.188	3.837	0.646~22.787	0.139
乳酸>8.535 mmol/L	1.238	1.944	3.447	0.605~19.635	0.163
生后1 h动脉血气
pH<7.315	-0.105	0.015	0.901	0.171~4.731	0.902
BE<-5.95 mmol/L	0.684	0.797	1.982	0.442~8.894	0.372
乳酸>4.075 mmol/L	0.118	0.015	1.125	0.167~7.571	0.904
生后1 h外周血
IL-6>39.02 pg/mL	3.012	5.400	20.325	1.602~257.797	0.020
WBC计数>30.345×109/L	4.137	7.089	62.638	2.980~1 316.795	0.008

2.5. 各组患儿出生复苏和复苏后呼吸支持情况比较

295例MSAF新生儿中，无活力患儿占24.1%（71/295），其中82%（58/71）行气管插管胎粪吸引，33%（19/58）的新生儿吸出多于1 mL黏稠胎粪。其中重度MAS组38%（5/13）吸出多于1 mL黏稠胎粪，轻度/中度MAS组44%（12/27）吸出多于1 mL黏稠胎粪，无MAS组11%（2/18）吸出多于1 mL黏稠胎粪。

两两比较显示：重度MAS组患儿出生时无活力发生率及行胎粪吸引术的比例高于轻度/中度MAS组及无MAS组（P<0.017），轻度/中度MAS组患儿出生时无活力发生率及行胎粪吸引术的比例高于无MAS组（P<0.017）。

19例重度MAS患儿中，有6例经无创呼吸支持失败24 h内改有创通气，其中4例是在12 h内无创呼吸支持失败改有创通气；有4例在机械通气过程中使用了高频振荡通气模式。77例轻度/中度MAS患儿中，有6例无创呼吸支持失败24 h内改有创通气，其中3例是在12 h内无创呼吸支持失败改有创通气。见表5。

表5.

各组患儿出生复苏和呼吸支持方案比较

项目	无MAS组 (n=199)	轻度/中度MAS组 (n=77)	重度MAS组 (n=19)	${\chi }^2$ 值	P值
无活力	25(12.6)	31(40.3)a	15(78.9)a,b	56.772	<0.001
气管插管胎粪吸引	18(9.0)	27(35.1)a	13(68.4)a,b	54.364	<0.001
初始行有创机械通气	0(0)	2(2.6)	13(68.4)a,b	169.574	<0.001
无创改为有创机械通气	0(0)	6(7.8)	6(31.6)a,b	48.026	<0.001
只用过无创机械通气	0(0)	69(89.6)a	0(0)b	254.993	<0.001

注：a示与无MAS组相比，P<0.017；b示与轻度/中度MAS组相比，P<0.017。

［n（%）］

3. 讨论

MAS反映了MSAF新生儿的一系列疾病，从轻微的呼吸急促到严重的呼吸窘迫，以及休克、心肌功能障碍和肺动脉高压等多种并发症^［16］。本研究表明住院Ⅲ°MASF新生儿中有32.5%发生MAS，其中重度MAS占20%，轻度/中度MAS占80%，28%的MAS患儿需要有创机械通气；大部分重度MAS患儿在出生早期即发生严重呼吸窘迫，而轻度/中度MAS患儿很少进展到重度MAS。

早期识别MAS、尤其是重度MAS，至今尚未有统一和准确的指标，Mazouri等^［17］的研究表明，脐血乳酸水平升高（>4.1 mmol/L）可有效判断MAS的严重程度。有学者^［18-19］认为重度MAS与轻度/中度MAS相比有明显的病理生理学差异，重度MAS可能并不全是轻度/中度MAS的线性延伸加重，故本研究在探讨MSAF新生儿发生重度MAS的高危因素时，对轻度/中度MAS的数据进行统计学分析，结果显示，5 min Apgar评分和脐动脉血乳酸水平在轻度/中度MAS组和无MAS组间差异无统计学意义，但在重度MAS组和轻度/中度MAS组、重度MAS组和无MAS组间比较差异均有统计学意义，提示5 min的低Apgar评分和脐动脉血高乳酸水平与重度MAS的发生相关，但与轻度/中度MAS的发生无关。我们同时比较了3组患儿生后1 h动脉血气pH值和乳酸水平，差异均有统计学意义，提示生后1 h动脉血低pH值、高乳酸水平与MAS的发生风险和严重程度相关。脐血中的乳酸主要来自于胎儿，受母体和胎盘影响因素小，脐血乳酸水平升高提示胎儿窒息缺氧^［20］，说明胎儿宫内窘迫等上游因素参与了MAS的发生，尤其是重度MAS。

既往有学者报道了宫内炎症与MAS的病理生理机制存在相关性^［21-22］，IL-6作为一种多效性细胞因子，参与炎症、感染、代谢等过程的调节^［23］，胎儿脐血IL-6>11 pg/mL作为诊断胎儿炎症反应综合征的主要指标被广泛应用^［24］。本研究对比了3组患儿生后1 h外周血IL-6的数据，轻度/中度MAS组和无MAS组的差异无统计学意义，但重度MAS组和轻度/中度MAS组、重度MAS组和无MAS组的差异均有统计学意义。本研究中重度MAS新生儿生后1 h外周血IL-6中位水平为117.2（50.8，359.6）pg/mL，远高于足月健康新生儿出生时的水平［1.69（95%CI：1.28~2.23）pg/mL］^［25］，提示出生早期外周血IL-6水平升高与重度MAS的发生显著相关。ROC曲线及多因素logistic回归分析提示生后1 h外周血IL-6水平>39.02 pg/mL及生后1 h外周血WBC计数>30.345×10⁹/L为重度MAS发生的预警指标。

MAS曾经被认为是产后事件，在胎儿娩出后呼吸时发生胎粪误吸，但有研究发现，部分MAS患儿没有产时误吸胎粪的证据，甚至出生后48 h内因重度MAS死亡的病例尸检时没有发现气道或肺泡组织存在大量胎粪的组织学证据^［3，26］。Viraraghavan等^［9］对出生无活力MSAF新生儿760例进行选择性气管插管抽吸，发现46%的新生儿从气管导管吸出的胎粪量微不足道，仅14.4%的新生儿从气管吸出大量胎粪。自2015年国际复苏联络委员会不再推荐MSAF时常规气管内吸引胎粪（无论有无活力），国内外许多研究对比了复苏策略改变前后病人的结局变化，但结果迥异^［27-28］，目前国内指南仍然建议对出生无活力MSAF新生儿进行气管插管行胎粪吸引^［29］。本研究表明MSAF新生儿出生无活力发生MAS风险增加，但同时也提示出生无活力新生儿行胎粪吸引术不能完全阻止重度和轻度/中度MAS的发生发展，同样，出生无活力新生儿未行胎粪吸引术也不一定会发生MAS。

本研究不足之处：本研究纳入病例全部是出生Ⅲ° MSAF新生儿，没有分析不同程度MSAF在MAS发生发展中的作用；另外，我们没有纳入研究期间全部产科分娩的MSAF新生儿，仅是纳入新生儿科收治的MSAF患者，故本研究中MSAF新生儿发生MAS的比例可能被高估，不能代表MSAF新生儿并发MAS的实际发生率。本院出生的重度MAS病例较少，鉴于外院转诊的MAS患儿在产房复苏和早期管理方案中的差异，这部分患儿没有纳入分析，下一步需要更大量的病例进行研究。

综上所述，重度MAS的发生不全是由于严重胎粪吸入导致，也不全是轻度/中度MAS的延伸加重，慢性宫内缺氧、炎症等产前因素可能与重度MAS的发生相关。脐动脉血高乳酸水平和生后1 h外周血IL-6水平升高与重度MAS的发生相关；生后1 h外周血IL-6水平>39.02 pg/mL及生后1 h外周血WBC计数>30.345×10⁹/L可作为重度MAS发病的预警指标。