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. 2022 Jun 15;24(6):635–642. [Article in Chinese] doi: 10.7499/j.issn.1008-8830.2112098

异基因造血干细胞移植治疗儿童高IgM综合征的临床分析

Clinical effect of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children with hyper-IgM syndrome

WANG Zi-Qi 1,2, MENG Yan 1, DOU Ying 1, GUAN Xian-Min 1, ZHANG Lu-Ying 1, YU Jie 1,✉
Editor: 万 静
PMCID: PMC9250404  PMID: 35762429

Abstract

Objective

To evaluate the clinical effect of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) in children with hyper-IgM syndrome (HIGM).

Methods

A retrospective analysis was performed on the medical data of 17 children with HIGM who received allo-HSCT. The Kaplan Meier method was used for the survival analysis of the children with HIGM after allo-HSCT.

Results

After allo-HSCT, 16 children were diagnosed with sepsis; 14 tested positive for virus within 100 days after allo-HSCT, among whom 11 were positive for Epstein-Barr virus, 7 were positive for cytomegalovirus, and 2 were positive for JC virus; 9 children were found to have invasive fungal disease. There were 6 children with acute graft-versus-host disease and 3 children with chronic graft-versus-host disease. The median follow-up time was about 2 years, and 3 children died in the early stage after allo-HSCT. The children had an overall survival (OS) rate of 82.35%, an event-free survival (EFS) rate of 70.59%, and a disease-free survival (DFS) rate of 76.47%. The univariate analysis showed that the children receiving HLA-matched allo-HSCT had a significantly higher EFS rate than those receiving HLA-mismatched allo-HSCT (P=0.019) and that the children receiving HLA-matched unrelated allo-HSCT had significantly higher OS, EFS, and DFS rates than those receiving HLA-mismatched unrelated allo-HSCT (P<0.05). Compared with the children with fungal infection after allo-HSCT, the children without fungal infection had significantly higher EFS rate (P=0.02) and DFS rate (P=0.04).

Conclusions

Allo-HSCT is an effective treatment method for children with HIGM. HLA-matched allo-HSCT and active prevention and treatment of fungal infection and opportunistic infection may help to improve the prognosis of such children.

Keywords: Hyper-IgM syndrome, Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, Primary immunodeficiency disease, Child

高IgM综合征（hyper-IgM syndrome，HIGM）是一组因CD40L/CD40、活化诱导的胞苷脱氨酶（activation-induced cytidine deaminase，AID）、尿嘧啶DNA糖基化酶（uracil DNA glycosylase，UNG）等单基因突变导致免疫球蛋白类别转换重组缺陷，部分伴有体细胞高频突变缺陷的原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease，PID）［1］。有数据显示HIGM发病率约为1/100万，占所有PID的0.3%~2.9%。X染色体上CD40L基因突变所致的X-HIGM是最常见的亚型，占比65%~70%［2］。患者通常在生后1~2年内起病，具有中性粒细胞减少、易发机会性感染、自身免疫性疾病及恶性肿瘤等临床特征，最终通过基因检测明确致病基因，确诊疾病［3］。预防控制感染、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）替代等治疗可降低感染的严重程度和发生频率，但不能预防淋巴增生性疾病、硬化性胆管炎、恶性肿瘤等［4］。异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是当前根治该病的唯一手段，早期移植可能通过减少严重脏器损害的发生带来生存获益［5］。移植患者总生存（overall survival，OS）率、无事件生存（event-free survival，EFS）率和无病生存（disease-free survival，DFS）率均优于非移植治疗［6-8］。HIGM患者均有指征接受allo-HSCT［9］。

HIGM是一组罕见的PID，国内目前缺少大样本研究报道，重庆医科大学附属儿童医院为国内较早开始应用allo-HSCT治疗HIGM的医疗机构。本研究就2009~2019年行allo-HSCT的17例HIGM患儿的临床资料进行回顾性分析。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

回顾性收集2009年9月至2019年9月于重庆医科大学附属儿童医院接受allo-HSCT治疗的17例HIGM患儿的临床资料，诊断标准参考文献［2］。本研究已获得患儿家长知情同意并经医院伦理委员会批准［（2021）年伦审（研）第（72）号］。

1.2. 植入和植入失败

中性粒细胞和血小板植入时间分别定为造血干细胞回输后中性粒细胞计数连续3 d>0.5×109/L的首日，血小板计数连续7 d>20×109/L（未输注血小板）的首日。外周血及骨髓回输后28 d、脐血回输后42 d，中性粒细胞和血小板均未植入的为植入失败（graft failure，GF），包括移植排斥和植入功能不良。

1.3. 嵌合

通过DNA短串联重复序列扩增法评估供者细胞在患者体内嵌合程度：>95%为完全嵌合，<5%为未植入，介于两者之间为混合嵌合。

1.4. 急/慢性移植物抗宿主病

急/慢性移植物抗宿主病（acute/chronic graft versus host disease，aGVHD/cGVHD）分别参照改良Glucksberg标准和美国国立卫生研究院标准［10-11］。

1.5. EFS和DFS

EFS和DFS事件主要包括GF、第2次allo-HSCT、供者淋巴细胞输注、Ⅳ度aGVHD或广泛的cGVHD、末次移植后仍需IVIG替代治疗超过2年及死亡等。

1.6. 统计学分析

采用SPSS 23.0统计学软件对数据进行统计学分析，不符合正态分布计量资料采用中位数（范围）表示。采用Kaplan-Meier法绘制生存分析曲线，生存率的比较采用log-rank检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. HIGM患儿临床特征及移植相关信息

17例HIGM患儿均为男性，起病中位年龄为6（1~60）个月，首次确诊前病程为2个月至8年，确诊中位年龄为26（6~163）个月。基因检测显示16例为X-HIGM，1例为CD40L自发突变（表1）。患儿移植中位年龄为36（15~178）个月，回输的单个核细胞和CD34+细胞中位剂量分别为7.92（0.52~17.09）×108/kg和4.79（0.05~12.21）×106/kg。预处理主要使用白消安、环磷酰胺、氟达拉滨和抗胸腺细胞球蛋白等。GVHD预防主要使用环孢素A、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、甲泼尼龙及他克莫司等（表2）。

表1.

患儿确诊时的主要临床特征

编号 性别 起病年龄(月) 确诊年龄(月) 临床症状 血清学特征 遗传学特征 家族史*
1 男 10 23 肺炎、口腔溃疡、中耳炎 IgG及IgA 降低、IgM 升高 c.556C>T 无
2 男 2 25 肺炎 IgG 降低 c.578T>C 有
3 男 6 26 肺炎、腹泻 正常 c.-4428~941、del5369bp 有
4 男 7 19 口腔溃疡、肛周脓肿 IgG及IgA降低 CD40L蛋白表达2.07% 有
5 男 13 26 肺炎、腹泻 正常 c.160G>T 有
6 男 60 79 关节炎、中耳炎、肺炎 IgG降低 c.770G>C 无
7 男 20 23 口腔溃疡 IgG及IgA降低、IgM 升高 c.268C>T(p.Q509X) 无
8 男 36 63 肺炎、腹泻、中耳炎、鼻窦炎 IgG降低 NM-000074:exon5:c.475A>T(p.K159X) 无
9 男 2 52 肺炎、惊厥 IgG及IgA 降低、IgM升高 CD40L突变 有
10 男 23 27 腹泻 未报道 c.725C>T 无
11 男 5 8 肺炎 IgG及IgA 降低 c.516T>A 有
12 男 1 49 腹泻、肺炎、中耳炎、鼻窦炎 IgG及IgA 降低 CD40L自发突变、c.409+1G>A 有
13 男 4 163 肺炎、腹泻、口腔溃疡、中耳炎 IgG及IgA降低、IgM升高 CD40L大段缺失 有
14 男 7 62 肺炎、中耳炎、关节炎 IgA 降低、IgM升高 c.158-161del TAGA、g2091-2094del TAGA、p.153Kfs13X 无
15 男 5 28 肺炎 IgG降低 CD40L 2处突变、PLCG2 1处突变 有
16 男 2 17 肺炎 IgG及IgA降低、IgM升高 c.208C>T(p.Q70*) 无
17 男 2 6 肺炎、腹泻 IgG及IgA降低 c.712delT 有
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注：*家族史指患儿直系血亲及三代以内旁系血亲有无该病患者或男性成员不明原因早夭等病史。

表2.

患儿的移植相关信息

编号 移植年龄(月) 供者(配型) 干细胞 MNC(×108/kg) CD34+(×106/kg) 预处理方案 GVHD预防方案 植入 (d) 嵌合 aGVHD cGVHD 移植后病原 结局
ANC PLT 程度 累及部位 程度 累及部位
1 28 MUD UCB 1.33 7.71 BU+CY CsA+MP 16 28 100% Ⅲ° L、S - - ADV、RSV 存活
2 30 MUD UCB 0.77 0.31 BU+CY CsA+MP 12 13 混合 - - - - 未报道 存活
3 36 MMUD (8/10)* UCB 0.52 0.05 BU+CY+ATG CsA+MP+TAC 34# GF 0 Ⅱ° G、S、L - - CMV、真菌 死亡
4 27 MUD UCB 1.06 0.83 BU+CY CsA+MP 17 26 100% Ⅱ° S - - EBV、真菌 存活
5 30 MSD BM 2.50 2.28 BU+CY CsA+MP GF GF 0 - - - - 真菌 死亡
6 82 MUD PBSC 10.18 3.87 BU+CY+ATG CsA+MMF 10 12 100% - - - - EBV、PIV 存活
7 30 MMUD (9/10)* UCB 0.72 0.32 BU+CY+FLU CSA+MMF+MP 13 12 100% Ⅱ° S、G Ⅱ~Ⅲ° S、G 真菌 存活
8 70 MUD PBSC 11.71 2.97 BU+CY+ATG CsA+MMF+MP 13 14 100% - - - - EBV、真菌 存活
9 55 MSD PBSC 11.40 4.79 BU+CY+FLU CsA+MMF+MTX 11 11 100% - - Ⅰ° L EBV 存活
10 83 MMUD (8/10)* PBSC 4.01 7.61 BU+CY+ATG CsA+MMF 11 10 100% Ⅰ° S - - EBV 存活
11 15 MUD PBSC 8.09 9.39 BU+CY+ATG CsA+MMF 9 7 100% - - Ⅱ° S、O CMV、RSV 存活
12 54 MMRD (8/10)* PBSC 7.63 6.63 BU+CY+ATG CsA+MMF 10 17 100% - - - - CMV、EBV 存活
13 178

MMUD

(9/10)*

PBSC 10.77 6.10 BU+CY+ATG CsA+MTX GF GF 0 - - - -

CMV、EBV、

JCV、BKV、真菌

 存活
14 149 MMUD (9/10)* PBSC 7.92 7.60 BU+FLU+ATG CsA+MTX 14 14 100% - - - -

CMV、EBV、

JCV、

BKV、ADV、

真菌

 死亡
15 42 MUD PBSC 11.73 12.21 BU+CY+ATG CsA+MMF+MP 11 9 100% Ⅰ° S - -

CMV、

EBV

 存活
16 23 MUD PBSC 17.09 4.78 BU+CY+ATG CsA+MMF+MP 11 11 100% - - - -

EBV、

真菌

 存活
17 26 MUD PBSC 12.42 5.85 BU+CY+ATG CsA+MMF 11 9 混合 - - - - CMV、EBV、真菌 存活
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注：［MNC］单个核细胞；［ANC］中性粒细胞；［PLT］血小板；［GVHD］移植物抗宿主病；［MSD］全相合同胞供者；［MMRD］不全相合亲缘供者；［MUD］全相合无关供者；［MMUD］不全相合无关供者；［PBSC］外周血；［BM］骨髓；［UCB］脐血；［BU］白消安；［CY］环磷酰胺；［ATG］抗胸腺细胞球蛋白；［FLU］氟达拉滨；［CsA］环孢素A；［MP］甲泼尼龙；［MMF］吗替麦考酚酯；［MTX］甲氨蝶呤；［TAC］他克莫司；［GF］植入失败；［L］肝脏；［G］胃肠道；［S］皮肤；［O］口腔；［ADV］腺病毒；［RSV］呼吸道合胞病毒；［CMV］巨细胞病毒；［EBV］EB病毒；［PIV］副流感病毒；［JCV］JC病毒；［BKV］BK病毒。*示供受者HLA配型相合位点数/HLA配型检测位点数；#示该患儿最早于移植后14 d ANC植入，但后续数日不稳定，至移植后34 d植入稳定，故综合评估仍为GF；-示该患儿移植后未发生该并发症。

2.2. 植入

在造血干细胞回输后第5（2~7）天，白细胞计数降至最低点，中性粒细胞及血小板分别在第11（9~17）天、第12（7~28）天植入，依赖成分输血的中位时间为10（6~37）d，有3例GF，14例成功植入（含2例混合嵌合）。

2.3. 感染性并发症

呼吸道、皮肤黏膜、消化道等部位易受感染。肺炎（14例）、腹泻（7例）是常见的起病症状，肺炎（9例）、皮肤黏膜感染（6例）为移植前存在的主要症状。移植后有16例患儿粒细胞缺乏伴发热，临床诊断为败血症，其中11例发生于回输后7 d内；3例患儿死亡，其余患儿经治疗后均好转。移植后100 d内病毒血清学及PCR检测阳性者有14例，病原包括EB病毒11例，巨细胞病毒7例，呼吸道合胞病毒、腺病毒、JC病毒和BK病毒各2例，副流感病毒1例。真菌感染主要依据临床诊断，仅1例患儿移植前骨髓培养和粪便培养分别检出马尔尼菲青霉菌和白假丝酵母菌。移植前有6例深部真菌感染，2例经治疗后好转，4例感染控制后接受移植，移植后处于恢复期。移植后有5例新发深部真菌感染，3例浅部真菌感染（鹅口疮）。

2.4. GVHD

aGVHD有6例（Ⅱ°及以上有4例），发生中位时间为第14（7~34）天，包括Ⅰ° 2例（累及部位均为皮肤），Ⅱ° 3例（累及部位包括皮肤、胃肠道、肝脏），Ⅲ° 1例（累及部位为肝脏、皮肤）。1例患儿因感染加重死亡，其余经调整免疫抑制剂治疗有效控制。cGVHD有3例，1例移植后早期呈Ⅱ°皮肤及胃肠道aGVHD，移植4~5个月后进展为Ⅱ°皮肤及Ⅱ~Ⅲ°胃肠道cGVHD，另2例移植后第2年分别出现Ⅰ°肝脏cGVHD、Ⅱ°皮肤及舌cGVHD，经治疗后均未持续进展。

2.5. 预处理毒性并发症及其他

预处理毒性并发症是指与预处理直接相关的主要脏器损害（不包括GVHD、出血、感染），主要有口腔黏膜炎6例，胃肠道黏膜损害4例，肝功能损害13例，心肌损害5例，出血性膀胱炎2例，急性肾功能及肾间质损害各1例等。其他并发症包括1例植入综合征，3例毛细血管渗漏综合征，4例自身免疫性溶血性贫血，3例肝静脉闭塞病等。

2.6. 生存分析

3例患儿死亡发生在移植后早期。第1例患儿（P3）接受无关供者脐血移植，HLA-C与HLA-DRB1位点不合（8/10），干细胞剂量低，回输后血小板未植入、依赖输血，考虑GF，因严重肺部混合感染、呼吸衰竭于移植后第71天死亡。第2例患儿（P5）行全相合同胞供者骨髓移植后第6天考虑肝静脉闭塞病，二次移植中性粒细胞及血小板仍未植入，患儿存在多病原感染，相继合并肠梗阻、消化道出血及心肺肾等重要脏器功能不全，于移植后第29天死亡。第3例患儿（P14）5岁确诊，12岁接受移植，期间反复感染，移植前确诊颅内JCV感染且控制不佳，呈中枢偏瘫状态，经减强度预处理后中性粒细胞及血小板植入顺利，但因进行性多灶性脑白质病于移植后第53天死亡。

本研究中位随访时间为24.2（1.0，136.0）个月，移植后情况见表2。1例患儿（P13）GF后未行二次移植但仍存活，余13例无病存活患者均已停止IVIG替代治疗，IVIG治疗中位时间为10个月。截至2021年1月，17例患儿的OS率、EFS率和DFS率分别为82.35%、70.59%和76.47%（图1）。log-rank检验结果显示，全相合移植患儿的EFS率高于不全相合移植患儿（P=0.019），全相合无关供者移植患儿的OS率（P=0.045）、EFS率（P=0.001）和DFS率（P=0.009）均显著优于不全相合无关供者移植患儿，移植后无真菌感染患儿的EFS率（P=0.02）与DFS率（P=0.04）优于合并真菌感染患儿（图2~4）。

图1. HIGM患儿的生存分析曲线.

图1

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图2. 不同配型移植患儿的生存分析曲线.

图2

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图4. 移植后有/无真菌感染患儿的生存分析曲线.

图4

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图3. 不同配型的无关供者移植患儿的生存分析曲线.

图3

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3. 讨论

HIGM患者易复发或并发严重感染、机会性感染［2］，可能因严重肺炎、脑炎、肝脏衰竭、恶性肿瘤等死亡［1］。IVIG替代治疗能降低感染的发生率和严重程度，但未移植者总体预后不良［4］。移植患者OS率显著优于未移植患者［2］。日本报道，未移植者存活至10岁、30岁的OS率分别为62.5%、35%，而移植者的OS率分别为100%、65.9%［6］。欧洲报道130例患者移植2年OS率为81%［7］。国内报道27例患者移植2年OS率为83.3%［8］。本研究纳入17例患儿，2年OS率达到82.35%。初步结果显示allo-HSCT能有效治疗HIGM，疗效与国内外近期报道相近。

欧洲数据显示HIGM患者移植5年OS率、EFS率和DFS率分别为78.2%、58.1%和72.3%，2000年以后OS率升至82.2%。不同供者及HLA配型的生存结局有显著差异，MSD及MUD预后更好，MUD与MMUD间差异减弱［7］。日本研究表明移植前器官损伤是导致不良结局的关键危险因素［6］。移植年龄<5岁、HLA全相合移植及清髓性预处理（myeloablative conditioning，MAC）与更好的结局相关［6-7］。本研究结果显示HLA全相合的EFS率高于不全相合，与既往研究大致相符。MUD的OS率、EFS率和DFS率均优于MMUD，提示MMUD移植疗效仍待提升。1例患儿（P3）经不全相合脐血移植后GF。文献报道，单个核细胞<2.5×108/kg及CD34+细胞<3×106/kg的GF发生率更高，脐血高于外周血［12］。HLA-C位点不合可能与GF相关［13］，HLA-C与HLA-DRB1同时错配是死亡的危险因素［14］。

不能耐受MAC的患者可接受减强度预处理（reduced intensity conditioning，RIC）［7，15-16］。入组患儿有1例（P14）长期反复感染，身体状况差，MAC可能加重颅内病变，经RIC（FLU替换CTX）后顺利植入。RIC总体毒性降低［17］，似乎有预防并发症优势［7］，但可能存在延迟植入及混合嵌合。稳定的混合嵌合可能治愈PID［17-18］。本研究中2例混合嵌合患儿（P2、P17）均无病存活。allo-HSCT治疗HIGM不依赖杀灭肿瘤细胞和移植物抗肿瘤作用，免疫和造血功能部分恢复仍可能改善预后。

CD40L/CD40基因缺陷患者更易发生严重机会性感染［19-20］。隐孢子虫感染与硬化性胆管炎、肝硬化相关，后者是疾病进展的危险信号［5］。本研究中未发现隐孢子虫感染。国内有报道认为隐孢子虫感染率低于国外［21］。国外报道有患者因隐孢子虫感染、疾病进展死亡［6，22］。隐孢子虫多暴露于被污染的水源，经粪-口途径传播，不耐受高温。国内饮用开水的传统习惯有助于减少病原暴露，可能是取得良好结局的潜在优势。本研究中有2例JCV感染，1例（P13）GF后感染JCV，经抗感染及IVIG替代治疗仍存活；另1例（P14）移植前颅内JCV感染已不可控，因进行性多灶性脑白质病于移植后53 d死亡。JCV是一种人类嗜神经病毒，50%~90%的人既往无症状感染。PID患者可能因JCV感染引起进行性多灶性脑白质病，中位生存期不足2年，总体预后不良［23］。JCV感染少见但可能导致患者错失移植机会甚至死亡［6-7，22］。特异性T淋巴细胞输注有望改善预后［24］。

移植患者是侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）高风险人群。围植入期以念珠菌感染多见，植入后曲霉菌感染多见［25］，肺曲霉病是常见IFD。有文献报道马尔尼菲青霉菌是常见病原［21］，镰刀菌和接合菌等可能导致不良预后［26］。IFD显著影响患者生存，国内报道18.6%的患者移植后死亡与IFD相关［25］。国外报道移植患者2年病死率从48%降至30%，伏立康唑预防性抗真菌治疗（4 mg/kg，2次/d）是改善预后的重要因素［27］；合并GVHD者可用泊沙康唑［26］。IFD与低OS率和高病死率相关；播散性肺曲霉病、不全相合供者、脐血或单倍体移植与IFD复发高风险相关［28］；但IFD不再是allo-HSCT的禁忌证。经有效抗真菌治疗（至少4周）和二级预防（至移植后3个月），适时接受allo-HSCT可能有助于避免IFD进展［25，28］。本研究结果显示移植后无真菌感染患儿的EFS率和DFS率更高，提示真菌感染可能影响预后，防治真菌感染是取得良好结局的基础。

综上，非移植治疗HIGM患者总体预后欠佳，allo-HSCT能有效治疗HIGM。接受全相合移植并积极防治真菌及机会性感染有助于改善预后。本研究仍有局限性，如入组样本较少，随访时间较短等，后续可纳入新样本并长期随访；不同机构可通过多中心协作建立规范化移植管理和集中化数据分析，提供更高价值的研究报道以指导移植治疗的改进。

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Articles from Chinese Journal of Contemporary Pediatrics are provided here courtesy of Xiangya Hospital, Central South University

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