阿司匹林在川崎病治疗中的儿科专家共识

Abstract

Kawasaki disease (KD) is one of the common acquired heart diseases in children aged <5 years and is an acute systemic vasculitis. After nearly 60 years of research, intravenous immunoglobulin combined with oral aspirin has become the first-line treatment for the prevention of coronary artery lesion in acute KD; however, there are still controversies over the role and optimal dose of aspirin. The consensus was formulated based on the latest research findings of KD treatment in China and overseas and comprehensive discussion of pediatric experts in China and put forward recommendations on the dose, usage, and course of aspirin treatment in the first-line treatment of KD.

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一种病因不明的急性全身性血管炎，主要累及中小动脉。KD的主要并发症冠状动脉病变（coronary artery lesion，CAL）已成为儿童较常见的获得性心血管疾病之一^［1-4］。在发达国家，KD是儿童获得性心脏病的最常见原因^［5-6］。我国部分地区流行病学数据显示，KD急性期合并CAL的发生率达15.9%，冠状动脉瘤（coronary artery aneurysms，CAA）的发生率也有1.8%^［7-8］。在全世界范围，未经治疗的KD患儿，其CAL发生率为15%~20%，接受正规治疗的KD患儿CAL发生率约为3%~5%^［9-10］。

阿司匹林（aspirin，Asp）又称乙酰水杨酸，是一种非甾体抗炎药，阻止花生四烯酸的转化，并抑制组胺等炎性物质的释放，有镇痛、抗炎、解热的效果，并能抑制血小板和环氧化酶的结合位点，进而阻止血栓的形成。口服Asp和静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）目前被确定为KD一线治疗方案^［11-15］。Asp应用于成人患者相对安全，儿童患者在发热及脱水时使用Asp可能发生瑞氏综合征，但不常见^［16］。目前国内外已有很多研究表明Asp治疗KD具有较好的安全性、依从性及良好疗效。然而，也存在一些问题、挑战和争议。如使用时间、最佳剂量、使用疗程、不良反应等问题，尤其是Asp最佳剂量尚不清楚。大剂量Asp用作抗炎剂量，而小剂量Asp具有抗血栓作用。这两个作用被认为在KD的初始阶段是有用的，但多篇报道提示Asp治疗似乎并未降低CAL的发生率^［17-19］，且应用Asp还可能出现不良反应^［20-21］，尤其是应用大剂量Asp。因此，关于Asp的效用和最佳剂量等问题仍无统一认识，以致国内不同医院之间在KD治疗中Asp的临床应用方法存在不同。为了规范Asp在KD治疗中的应用方法，迫切需要组织国内儿科专家制定相关共识。本共识已在国际实践指南注册平台（http://www.guidelines-registry.cn/）注册，注册号为：IPGRP-2021CN321。

本共识通过“KD、cutaneous mucous lymph node syndrome、aspirin、acetylsalicylic acid、children”等关键词检索英文文献，包括UpToDate、BMJ Clinical Evidence、美国国立指南文库（National Guideline Clearinghouse，NGC）、循证卫生保健图书馆（Joanna Briggs Institute Library，JBI）、Cochrane Library、PubMed等数据库；通过“川崎病、皮肤黏膜淋巴结综合征、阿司匹林、乙酰水杨酸、儿童”等关键词检索中文文献，包括中国生物医学文献服务系统、中国知网、万方等数据库。所有文献检索截止于2022年2月28日。最终纳入文献60篇，包括指南7篇，专家共识及标准4篇，UpToDate 2篇，药典1篇，Meta分析和系统评价6篇，随机对照试验3篇，病例报告3篇，观察性研究34篇。

本共识的制定遵循以下原则：（1）多中心专业人员参与，包括儿科专业医师、儿科心血管医师及循证医学等领域专家，并通过中国当代儿科杂志编委会组成的外部评审专家组评审；（2）采用证据推荐分级评估、制定与评价方法（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE），以GRADE手册为指导，根据文献或资料的证据强度级别（表1），确定某一临床问题在本共识中的推荐等级（表2）。

表1.

证据强度分级^［22］

证据级别	证据水平
高	非常确信真实的效应值接近效应估计值
中	对效应估计值有中等程度的信心：真实值有可能接近估计值，但仍存在二者大不相同的可能性
低	对效应估计值的确信程度有限：真实值可能与估计值大不相同
极低	对效应估计值几乎没有信心：真实值很可能与估计值大不相同

表2.

推荐级别标准^［22-23］

推荐级别	内容
强推荐	临床普遍认可且有治愈病例支持的有效治疗
弱推荐	有效性及实用性存在矛盾的治疗

1. Asp治疗KD的作用机制

Asp是一种常见的解热镇痛药物，其本质为一种白色结晶或结晶性粉末，无臭味，微溶于水，患儿服用Asp后，在患儿体内扩散，并可作用于人体下丘脑体温调节中枢，从而引起外周血管扩张，以此达到增加患儿皮肤血流量、出汗、散热的降温作用。此外，Asp还可与患儿体内的环氧化酶-1的活性部位多肽链530位丝氨酸残基发生乙酰化，从而使环氧化酶完全失活，阻滞花生四烯酸向血栓烷A2的转化，起到抗血小板凝聚的效果，从而有效避免患儿体内出现栓塞，影响血液循环，因此Asp治疗KD患儿将起到解热镇痛、预防血栓形成等疗效，是一种较为有效的药物^［24-25］。

2. Asp应用于KD的适宜剂型

目前口服Asp具有不同剂型，包括普通片（50 mg）、肠溶片（25 mg、40 mg、50 mg、0.1 g、0.3 g）、肠溶胶囊（75 mg、0.1 g）、泡腾片（0.1 g、0.5 g）和肠溶缓释片（50 mg）^［26］。Asp由于对胃黏膜有刺激作用，常可见恶心、呕吐等胃肠道反应，因此长期用药通常情况应选用肠溶片或肠溶胶囊（高质量证据，强推荐）。儿童用药的剂型选择与成人相比，还需考虑儿童服药的方便性，以及不同年龄段儿童用药剂量的方便性。一般来说，婴幼儿首选滴剂和糖浆剂，2~5岁的学龄前儿童可使用溶液剂、糖浆剂、悬浮液、泡腾剂等，而大颗粒的胶囊剂、丸剂或片剂给儿童使用可能造成吞咽难及损伤^［27］。另外，肠溶片、肠溶胶囊要求整片（粒）吞服，不适合给低龄儿使用。泡腾片可溶解为液体，方便精确量取剂量，也方便儿童服用，是一种适合儿童使用的剂型，但泡腾片分次取用时还存在保存和浪费等问题，仍需进一步探讨（高质量证据，弱推荐）。

3. Asp应用于KD的剂量和疗程

推荐意见1：KD患儿急性期使用Asp 30~50 mg∕(kg·d)，分2~3次口服，至热退48~72 h或发病14 d后改为3~5 mg∕(kg·d)，顿服维持^{［12，28-31］}。持续口服6~8周，发生CAL的患儿则需口服至冠状动脉正常（高质量证据，强推荐）。

推荐意见2：KD患儿急性期使用Asp 3~5 mg∕(kg·d)，持续口服6~8周，发生CAL的患儿则需口服至冠状动脉正常（高质量证据，弱推荐）。

推荐意见3：未确诊KD和/或未使用IVIG之前的非典型KD患儿通常可以早期使用Asp 3~5 mg∕(kg·d)，顿服。持续口服6~8周，发生CAL的患儿则需口服至冠状动脉正常（中质量证据，弱推荐）。

2004年美国心脏病协会在KD的诊治指南中推荐：KD急性期使用大剂量Asp［80~100 mg/(kg·d)］，分4次口服^［32］。但考虑到大剂量Asp会引起较强的胃肠道不良反应，故而在KD发病率高的日本、韩国及中国台湾地区均推荐使用中等剂量Asp，即30~50 mg/(kg·d)，分2~3次口服^［33-34］。我国权威资料推荐KD急性期的治疗主要是大剂量的IVIG联合中等剂量Asp［30~50 mg/(kg·d)］，分3次服用，至热退48~72 h或发病14 d后改为小剂量顿服维持^［29］。持续口服6~8周，发生CAL的患儿则需口服至冠状动脉正常或持续终生。虽然中、大剂量Asp能减轻KD急性期的炎症反应，但能否降低CAL和免疫球蛋白无反应的发生率仍存在争议。

国外有研究表明大剂量Asp在急性期为非必要应用^［35-36］。急性期KD时给予小剂量Asp与大剂量Asp相比在降低CAL发生方面无明显差异^［37-39］。国内有研究表明KD急性期小剂量与大剂量应用Asp并无显著差异^［40］。国外相关的研究表明初始时即采取小剂量Asp治疗儿童KD与复发或冠状动脉异常无关，即小剂量Asp的初始治疗可能与KD的预后无关^［41］。多项研究显示，在KD患儿中，Asp的抗血小板聚集功能与其剂量无关^［42-44］。近年研究证明，KD急性期时给予Asp可促进肿瘤坏死因子-α产生^［45］。因此，部分学者对是否在KD急性期使用Asp提出了质疑，在其维持时间上也仍有争议。

近期的多项研究结果均表明，与小剂量Asp相比，中、大剂量Asp在预防CAL发生方面并无优势^［46-51］。另外，Asp的使用还可能存在用药时间过长的问题。Yoo等^［52］研究发现，KD患儿热退后应使用小剂量Asp至各项炎症指标及血栓形成标志物正常（平均3~4周）且无心血管并发症后停药，随访6~8周，除急性期已经发生CAL的患儿外，未出现新发CAL，说明热退后应用6~8周Asp可能存在用药时间过长的问题。Dhanrajani等^［48］对加拿大2个中心的KD患儿分别采用IVIG联合小剂量Asp与IVIG联合大剂量Asp治疗，结果发现，小剂量Asp组IVIG耐药发生率较大剂量Asp组显著升高（23% vs 8.7%），但两者住院时间和CAA的发生率无显著差异。大剂量Asp可能不仅不能减少CAL的发生，还可能与KD患儿CAL的高发生率有关。Kim等^［49］的研究纳入了第8次韩国KD调查数据中的8 456例KD患儿，对中、大剂量Asp治疗急性期KD预防CAA的效果进行了分析，其单变量分析及多元logistic分析结果均显示，使用中、大剂量Asp是CAA发生的危险因素。同样，Amarilyo等^［50］的研究也提到，大剂量Asp组患者CAL的发生率显著增加，且住院时间更长，因此认为KD急性期使用大剂量Asp无显著的临床益处，应慎重使用。

4. Asp在川崎病休克综合征中的应用

推荐意见1：在川崎病休克综合征（Kawasaki disease shock syndrome，KDSS）中，Asp的应用按照常规Asp在KD治疗中使用的剂量及用法。

KDSS首先由Kanegaye等^［53］于2009年报道。近几年KDSS发生率逐渐增加。KDSS易被误诊为KD合并脓毒血症、心源性休克、中毒性休克或其他疾病。北京大学第一医院Zhang等^［54］报道的2例KDSS患儿在急性期均接受IVIG联合Asp 40 mg/(kg∙d)进行治疗，并没有阻止急性期冠状动脉扩张，但2例患儿在随访中并无远期CAA形成。台湾学者Yang等^［55］报道1例不完全KD因发热3 d住院治疗，在住院第1天出现休克症状，心脏超声提示冠状动脉扩张，住院第4天诊断为不完全性KD并接受IVIG和Asp的标准治疗，其发热、嗜睡、血压不稳定及氧饱和度降低得到明显改善，1年后随访冠状动脉超声，其内径恢复正常。中国医科大学附属盛京医院Wang等^［56］报道了1例4岁KD女孩，病后第5天收住院，第6天确诊为KDSS合并低蛋白血症（白蛋白23.4 g/L），血压一度降至64/26 mm Hg，中心静脉压降至5 cm H₂O。经过IVIG、补充白蛋白、血管活性药联合治疗，休克得以纠正。该患儿给予了Asp治疗，Asp的剂量和用法按照常规KD治疗法，即发热期间30~50 mg/(kg·d)，热退48 h后减量至3~5 mg/(kg·d)。患儿没有出现CAL。由于KDSS发病率较低，相关KDSS的报道还都是个案报道，有关的综述主要关注早期通过炎症指标改变识别KDSS及探讨如何处理IVIG无反应等方面的问题^［57］。美国心脏病协会2017年有关KD诊治的共识中，也没有提出KDSS患儿Asp的用量是否需要进行调整。因此，我们认为，KDSS患儿是否发生CAL，起决定作用的是及时纠正低蛋白血症和纠正休克，Asp的应用按照常规Asp在KD治疗中使用的剂量及用法即可。

5. 不良反应及预防

KD患儿接受Asp治疗出现的可能不良反应包括鼻出血、胃肠道出血、消化道溃疡、皮下出血、颅内出血、黑便、哮喘、肝肾功能衰竭、皮疹、食欲不振、恶心、呕吐、瑞氏综合征、耳鸣、听力下降、中毒性表皮坏死松解/皮肤黏膜-眼综合征等。虽然这些不良反应的发生率较低，但若在KD治疗期间出现上述不良反应，需要减少Asp剂量或停用Asp^［58］。有报道显示Asp治疗后出现的肝功能损害与Asp使用剂量密切相关^［59-60］。建议在口服Asp治疗期间，加用胃黏膜保护剂，定期复查，力争将不良反应减少到最低程度，以改善KD患儿的预后。

6. 注意事项

（1）禁用：对Asp过敏、活动性出血、肝肾功能衰竭、消化道溃疡及频繁复发、血友病、其他凝血功能障碍性疾病等。

（2）慎用：肝功能异常、皮下黏膜少量出血、一过性鼻出血、哮喘、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、瑞氏综合征、类似瑞氏综合征的遗传代谢性疾病、Asp相关性皮疹、胃肠疾病等。

（3）其他注意事项：若在KD亚急性期或恢复期出现肝脏转氨酶增高，应减少Asp剂量和/或停用Asp。由于KD急性期常出现持续高热，临床有可能同时使用布洛芬退热。联合使用布洛芬会对抗Asp诱导的不可逆的血小板抑制作用，因此对于有CAL的患儿应避免用布洛芬退热，可使用对乙酰氨基酚退热^［44］。在KD恢复期，相关报道仍建议服用小剂量Asp的儿童可进行预防性接种，但需要严格观察相关临床症状^［37］。

7. 结语

经过三十余年的临床验证，Asp联合IVIG治疗KD已成为安全可靠的一线治疗药物，可以有效减少心血管并发症的发生率，规范Asp的使用对防治KD导致的心血管后遗症有重要的临床意义。本共识通过参考近五十余年KD国内外的研究成果，同时结合我国几十位儿科KD专家的治疗经验，为我国儿科KD治疗过程中合理使用Asp制定了规范方案，从而降低CAL、CAA及Asp不良反应的发生率，以促进KD患儿的早日康复。由于KD的发病机制仍未完全清楚，因此Asp治疗KD的治疗方案仍需不断研究和改进，尽可能适合我国的国情。本共识将根据最新的国内外指南及研究进展，对Asp在治疗KD时的剂量、规格及疗程予以更新。

利益冲突声明

本共识由小组内成员自行完成，未接受赞助，小组内成员不存在任何利益冲突。

执笔人 ： 杜忠东 （ 首都医科大学附属北京儿童医院心脏内科 ）、 谢利剑 （ 上海交通大学附属儿童医院心脏内科 ）、 刘世平 （ 延安大学附属医院儿科 ）、 王虹 （ 中国医科大学附属盛京医院小儿心脏病科 ）、 穆志龙 （ 陕西省人民医院儿童病院儿内科 ）、 马金海 （ 宁夏医科大学总医院儿科 ）、 焦富勇 （ 陕西省人民医院儿童病院儿内科 ）