Le nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovid®), un traitement contre la Covid-19

Abstract

The nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovid®) is a treatment against Covid-19 available in pharmacies since February 4, 2022. Administered orally, it is intended only for people at very high risk of contracting one or more severe forms of the disease.

Durant la période de très forte circulation du severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (Sars-CoV-2), la Haute Autorité de santé (HAS) et l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ont œuvré pour permettre aux patients de bénéficier précocement d’un accès à un traitement contre la Covid-19 [1]. La vaccination reste la solution la plus efficace pour éviter les formes sévères, mais pouvoir proposer aux personnes les plus vulnérables face à cette maladie un médicament innovant est important. La HAS a autorisé, dès février 2022, un accès précoce au Paxlovid®, une spécialité qui associe deux principes actifs, le nirmatrelvir et le ritonavir, et qui peut être délivrée à l’officine (encadré 1 ) [2], [3], [4].

Encadré 1. Une délivrance à l’officine très encadrée.

Lorsqu’un patient qui se présente à l’officine se révèle être positif au coronavirus et répond aux critères de prescription (majeur, non oxygéno-requérant, symptômes depuis moins de cinq jours et risque élevé de forme grave), il convient de l’orienter vers son médecin traitant. Ce dernier peut alors prescrire l’association nirmatrelvir-ritonavir (Paxlovid®) sur une ordonnance où il doit apposer un code-barres d’identification du patient généré sur le site du laboratoire auprès duquel il s’identifie grâce à sa carte professionnelle.

Lors de la dispensation, le pharmacien doit aussi utiliser ce code-barres pour s’identifier sur le site du laboratoire avec la carte professionnelle du titulaire de l’officine afin de passer commande.

Les commandes sont expédiées, hors dimanche et jours fériés, sous douze à vingt-quatre heures via Santé publique France. Lors de l’arrivée du médicament à l’officine, il faut de nouveau s’identifier sur la plateforme du laboratoire afin de confirmer la réception et la délivrance (en scannant le code-barres de l’ordonnance). Il est important de bien écrire le numéro d’identification du patient sur la boîte. Une réallocation par Santé publique France peut être réalisée si les critères d’éligibilité le concernant ont changé entre-temps.

En cas d’effets indésirables, le pharmacien est tenu de faire une déclaration sans délai au centre de pharmacovigilance dont il dépend.

Caractéristiques

La spécialité Paxlovid®, commercialisée par le laboratoire Pfizer, est disponible sous la forme de comprimés pelliculés, de couleur différente :

• •chaque comprimé rose contient 150 mg de nirmatrelvir ;
• •chaque comprimé blanc contient 100 mg de ritonavir.

Le conditionnement extérieur renferme cinq plaquettes alvéolées. Chaque plaquette, prévue pour l’administration quotidienne, contient quatre comprimés de nirmatrelvir et deux de ritonavir, ce qui correspond à un total de 30 comprimés par boîte.

Ce médicament, soumis à prescription médicale, est inscrit en liste I. Il doit être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C.

Indications

L’association nirmatrelvir-ritonavir est indiquée dans le traitement de la Covid-19 chez les adultes qui n’exigent pas d’oxygénothérapie mais sont à risque élevé d’évolution vers une forme grave1 . Toutefois, d’autres critères doivent être satisfaits :

• •un âge supérieur ou égal à 18 ans (la sécurité et l’efficacité du médicament chez les mineurs n’ont pas encore été établies) ;
• •un test Sars-CoV-2 positif (Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction [RT-PCR] ou antigénique) ;
• •l’apparition des premiers symptômes attribuables à la maladie depuis moins de cinq jours ;
• •l’absence de contre-indication au traitement ;
• •un risque d’interactions médicamenteuses évalué et l’instauration du traitement jugée possible par le prescripteur.

En outre, le patient doit être informé clairement des modalités de mise en place de ce traitement.

Mode d’action

Le nirmatrelvir cible l’enzyme nécessaire à la réplication virale du Sars-CoV-2, la protéase 3C-like. En inhibant son action, il bloque la réplication du virus dans l’organisme (figure 1 ). Comme sa demi-vie est assez courte, il est associé au ritonavir, qui joue un rôle très important en inhibant le métabolisme du nirmatrelvir médié par le cytochrome 3A (CYP3A), ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de ce médicament.

Figure 1.

Mode d’action du nirmatrelvir.

Les données disponibles pour évaluer l’efficacité du traitement par nirmatrelvir-ritonavir ont démontré une réduction du risque de progression vers une forme sévère de la Covid-19 (hospitalisation ou décès) d’environ 85,2 % après son administration [5].

Posologie

Le Paxlovid® doit être administré dans les plus brefs délais après l’obtention d’un résultat positif à un test de dépistage virologique direct du Sars-CoV-2 (RT-PCR ou antigénique) et au plus tard dans les cinq jours suivant l’apparition des symptômes de la Covid-19 [6].

La posologie recommandée chez l’adulte est de 300 mg de nirmatrelvir (deux comprimés de 150 mg) et 100 mg de ritonavir (un comprimé de 100 mg), pris ensemble par voie orale toutes les douze heures pendant cinq jours. La coadministration de ces deux médicaments est indispensable afin d’assurer des concentrations suffisantes de nirmatrelvir pour obtenir l’effet thérapeutique souhaité. Les comprimés peuvent être pris avec ou sans nourriture. Ils sont avalés entiers sans être ni mâchés, ni cassés, ni écrasés.

En cas d’insuffisance rénale (IR), la conduite à tenir est la suivante :

• •dans l’IR légère, aucun ajustement posologique n’est nécessaire ;
• •dans l’IR modérée, la dose doit être réduite à 150 mg de nirmatrelvir et 100 mg de ritonavir toutes les douze heures pendant cinq jours afin d’éviter une augmentation de la toxicité due à une surexposition ;
• •dans l’IR sévère (débit de filtration glomérulaire < 30 mL/minute), le traitement est contre-indiqué dans l’attente de précisions.

En cas d’insuffisance hépatique (IH), les recommandations sont les suivantes :

• •dans l’IH légère et modérée, aucun ajustement posologique n’est requis ;
• •dans l’IH sévère, le médicament est contre-indiqué.

Contre-indications

En dehors de l’hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients, le Paxlovid® est contre-indiqué chez les personnes atteintes d’une IH sévère ou d’une IR sévère. En outre, les contre-indications médicamenteuses , qui sont dues essentiellement au ritonavir, sont très nombreuses.

Effets indésirables

L’association nirmatrelvir-ritonavir est globalement bien tolérée. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés au cours du traitement sont la dysgueusie (4,8 %), la diarrhée (3,9 %) et les vomissements (1,3 %) [6]. Toutefois, divers autres effets, plus rares, peuvent survenir, en particulier des troubles hépatiques (élévation des enzymes hépatiques, hépatites, ictère).

Principales mises en garde et surveillance

Certaines précautions doivent être prises avant de prescrire la spécialité Paxlovid® et durant son administration.

Le risque d’interactions avec d’autres médicaments doit être correctement évalué car elles peuvent être à l’origine d’effets indésirables sévères ou conduire à une perte de l’effet thérapeutique de l’antirétroviral [7]. Ces interactions potentielles doivent donc être prises en compte avant et pendant le traitement ; le patient doit faire l’objet d’une surveillance afin de déceler tout effet indésirable associé.

À l’exception de quelques situations particulières dans lesquelles la coprescription est contre-indiquée, il est possible :

• •soit de maintenir le traitement habituel ;
• •soit de l’interrompre pendant la durée de prise de l’antiviral ;
• •soit d’adapter les posologies des spécialités coprescrites.

Seuls quelques médicaments dont la suspension peut mettre en péril la santé du patient doivent être impérativement maintenus durant les cinq jours que dure le traitement antiviral.

Pour prévenir toute hépatotoxicité, il convient d’être prudent en cas d’administration à des personnes atteintes d’une maladie hépatique préexistante, d’une anomalie des enzymes hépatiques ou d’une hépatite.

Une résistance du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) aux inhibiteurs de protéase du VIH peut survenir puisque le nirmatrelvir est administré en association avec le ritonavir. Les patients porteurs d’une infection par le VIH-1 non contrôlée ou non diagnostiquée sont susceptibles de la développer.

Les comprimés roses de nirmatrelvir contiennent du lactose, ce qui a pour conséquence que les individus qui présentent une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés sont la dysgueusie, la diarrhée et les vomissements

Interactions médicamenteuses

Lors de l’instauration d’un traitement par nirmatrelvir-ritonavir, une attention particulière doit être portée au risque potentiel d’interactions médicamenteuses avec les spécialité prises par ailleurs par le patient [2], [6], [7].

Le Paxlovid® contient du ritonavir, un puissant inhibiteur du CYP3A, qui peut augmenter les concentrations plasmatiques des molécules métabolisées par le CYP3A. En conséquence, de nombreuses contre-indications existent avec les médicaments à faible marge thérapeutique dont la clairance dépend fortement de ce cytochrome (risque de toxicité importante due à l’augmentation de leur concentration).

Les puissants inducteurs du CYP3A tels que le millepertuis, les anticonvulsivants (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne) et la rifampicine, qui peuvent diminuer les concentrations du Paxlovid®, sont contre-indiqués.

L’association avec certains autres médicaments nécessite de réaliser un ajustement posologique pendant la durée du traitement par nirmatrelvir-ritonavir.

La liste des interactions, particulièrement longue, et la marche à suivre peuvent être consultées sur le site de la Société française de pharmacologie et de thérapeutique [7].

Grossesse et allaitement

La prise de Paxlovid® n’est pas recommandée pendant la grossesse et l’allaitement.

Les femmes en âge de procréer doivent éviter d’être enceintes pendant le traitement. Or, le ritonavir peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux combinés. Il convient donc de conseiller aux patientes qui utilisent ces contraceptifs de recourir à une méthode alternative efficace ou à une méthode barrière supplémentaire pendant le traitement et jusqu’au cycle menstruel succédant à l’arrêt de son administration.

L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement et, par mesure de précaution, encore sept jours après son terme.

Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.