Abstract
目的
探讨凝血功能相关指标与急性胰腺炎患者病情严重程度和预后相关性，寻找可以用于早期预测和/或动态监测急性胰腺炎预后的实验室指标。
方法
回顾分析2017年12月1日~2018年11月30日在四川大学华西医院就诊的急性胰腺炎患者(入院距发病时间 < 72 h)的临床资料，分析患者入院时和住院期间的凝血功能相关指标的变化与急性胰腺炎预后的相关性。
结果
共收录1260例急性胰腺炎患者，根据纳入和排除标准，最终有175例纳入本研究，其中52例为重症急性胰腺炎，12例患者死亡。Logistic回归分析提示，入院时检测vWF: Ag、PT、PC、AT Ⅲ和D-dimer指标可作为预测重症急性胰腺炎和/或死亡的独立危险因素；但是动态监测病程中的各指标能提高预测价值，尤其是vWF: Agmax、PTmax、APTTmax、TTmax、FIBmin、D-dimermax、PLTmin、PCmin、PLGmin、AT Ⅲmin以及以上各指标的变化值(△)是预测重症急性胰腺炎和/或死亡的独立危险因素。ROC分析提示，动态监测各指标的变化值，尤其是△vWF: Ag、△PT、△APTT、△FIB、△TT、△D-dimer、△PLT、△PC、△AT Ⅲ、△PLG可作为预测重症急性胰腺炎和/或死亡的有效实验室指标(AUC0.63-0.84)。
结论
急性胰腺炎患者存在血管内皮损伤、凝血功能紊乱。入院时检测vWF: Ag、PT、PC、AT Ⅲ和D-dimer指标可作为预测重症急性胰腺炎和/或死亡的独立危险因素，在患者病情中动态监测vWF: Ag、PT、APTT、TT、FIB、D-dimer、PLT、PC、AT Ⅲ、PLG以及各指标的变化情况会进一步提高预测价值。
Keywords: 急性胰腺炎, 凝血功能, 重症急性胰腺炎, 死亡
Abstract
Objective
To explore the correlation of coagulation function with the severity and prognosis of acute pancreatitis (AP) and identify the laboratory markers for early prediction and dynamic monitoring of the prognosis of AP.
Methods
We retrospectively analyzed the clinical data of patients with AP admitted less than 72 h after onset to our hospital from December 1, 2017 to November 30, 2018. The correlation of coagulation function-related markers at admission and their changes during hospitalization with the prognosis of the patients was analyzed.
Results
We screened the data of a total of 1260 patients with AP against the inclusion and exclusion criteria, and eventually 175 patients were enrolled in this analysis, among whom 52 patients had severe AP (SAP) and 12 patients died. Logistic regression analysis identified vWF: Ag, PT, PC, AT Ⅲ and D-dimer markers at admission as independent risk factors for predicting SAP and death. Dynamic monitoring of the changes in coagulation function-related markers in the disease course had greater predictive value of the patients' prognosis, and the indicators including vWF: Agmax, PTmax, APTTmax, TTmax, FIBmin, D-dimermax, PLTmin, PCmin, PLGmin, AT Ⅲmin, and their variations were all independent risk factors for predicting SAP and death. ROC analysis suggested that dynamic monitoring of the changes in the indicators, especially those of △vWF: Ag, △PT, △APTT, △FIB, △TT, △D-dimer, △PLT, △PC, △AT Ⅲ, △PLG, could effectively predict SAP and death in these patients (with AUC range of 0.63-0.84).
Conclusion
Patients with AP have vascular endothelial injuries and coagulation disorders. The markers including vWF: Ag, PT, PC, AT Ⅲ and D-dimer at admission are independent risk factors for predicting SAP and death, and dynamic monitoring of the changes in vWF: Ag、PT、APTT、TT、FIB、D-dimer、PLT、PC、AT Ⅲ and PLG can further increase the predictive value.
Keywords: acute pancreatitis, coagulation, severe acute pancreatitis, death
急性胰腺炎是多种病因导致的胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的炎症反应。调查研究发现急性胰腺炎的发病率约为10~ 100/100 000人[1, 2]，总体死亡率为5%~10%。20%~30%的急性胰腺炎病例会进展为重症急性胰腺炎(SAP)，这部分患者的死亡率高达30%~50%[3]。研究发现，多器官功能衰竭是造成急性胰腺炎患者病情加重，甚至死亡的主要原因[4]。如果能在疾病早期快速准确的判断病情，有利于临床医生快速评估预后并帮助选择后续治疗方案。以往的研究多关注于建立APACHE II、BISAP等评分系统[5-7]用以评估患者病情严重程度，然而评分系统项目多、操作复杂，使其推广和使用受到限制，因此寻找可以预测急性胰腺炎患者严重程度和不良预后的指标具有重要意义。急性胰腺炎时的炎症反应不仅可激活血小板，同时也可导致血管内皮损伤释放组织因子激活凝血系统，破坏凝血和抗凝系统的动态平衡[8]。基于以上机制，近年来越来越多的研究试图通过凝血指标预测急性胰腺炎的预后。但绝大部分文献着重关注患者入院时的凝血指标对急性胰腺炎的预后价值[9]，忽略了急性胰腺炎病情进展迅速、变化快，病程中出现的指标变化可能为预后评估带来更大的价值；或者研究重点关注于凝血系统，忽略了内皮损伤、纤溶系统等的作用[10]。因此，本研究旨在寻找和动态分析凝血功能相关实验室指标(包括内皮损伤、血小板、凝血-抗凝-纤溶系统等)与急性胰腺炎患者预后的相关性，以期为指导这部分患者的诊疗提供依据。
1. 资料和方法
1.1. 研究对象
收集2017年12月1日~2018年11月30日就诊于四川大学华西医院的急性胰腺炎患者。纳入标准：符合急性胰腺炎诊断标准，急性胰腺炎诊断参考2012版亚特兰大急性胰腺炎分级和分类系统[11]；首次发生急性胰腺炎；发病72 h内至四川大学华西医院就诊。排除标准：年龄小于18周岁；首次发病但超过72 h；反复发作急性胰腺炎的患者；患有呼吸衰竭和肾功能衰竭等基础疾病；临床信息不全。本研究已通过四川大学伦理委员会审核[2013基金审(9)号]。
1.2. 方法
1.2.1. 资料和样本
收集患者的年龄、性别、身高、体质量、病因和预后等临床资料；收集患者入院时和住院期间每次的凝血相关指标(住院期间病人的监测指标临床医生根据病人的具体情况以1~3 d/次的频率进行检测)。每一次检测完后均留取血浆标本-80 ℃冻存，用于未检测指标的检测。收录指标包括血管性血友病因子抗原(vWF: Ag)、血小板(PLT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)、抗凝血酶III(ATⅢ)、蛋白C(PC)、蛋白S(PS)、纤溶酶原(PLG)、D-二聚体(D-dimer)。通过回顾病人住院期间各项指标的变化情况分别记录其入院时(ad)、以及病程中的最大值(max)和/或最小值(min)，并计算病程中各指标的入院值与病程中最大值或最小值的差值，即为病程过程中的变化值(△)。
1.2.2. 仪器
全自动血细胞分析仪(Sysmex XN9000)用于检测PLT，全自动凝血分析仪(Sysmex CS5100)用于检测其他凝血功能相关实验室指标。
1.3. 统计学分析
应用SPSS19.0统计软件进行统计分析。正态分布的连续变量用均数±标准差描述，两组间均数比较采用独立样本t检验；偏态分布的连续变量进行秩和检验，用中位数[M(P25~P75)]表示。分类变量使用百分率表述，通过卡方分析或Fisher确切概率法分析组间差异。利用单因素和多因素logistic回归分析定义不同并发症发生的独立危险因素，结果均使用诊断比值比(OR)表示。多因素分析时均用性别、年龄、体质量指数(BMI)校正单因素分析中所有有临床意义或者统计学意义的危险因素。受试者工作特征曲线(ROC)用于判断各指标预测急性胰腺炎的预测价值，并通过计算尤登指数(特异度+灵敏度-1)寻找各指标判断急性胰腺炎预后的最佳截值。以P < 0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1. 患者资料
2017年12月1日~2018年11月30日期间共有1260例急性胰腺炎患者就诊于四川大学华西医院，根据纳入和排除标准，最终纳入175例患者进行研究(图 1)。在175例患者中包含男性116例，女性59例，年龄48±15岁。病因分析发现胆源性胰腺炎32例(18%)，酒精性胰腺炎2例(1%)，其他141例(81%)未明确病因，可能与暴饮暴食有关或者无明显诱因。轻症123例(70.3%)，重症52例(29.7%)，发生器官衰竭的有52例(29.7%)，最终死亡的12例(6.8%)。
图 1.
AP患者筛选流程
Flow diagram of the patients enrollment.
2.2. AP患者各实验室指标比较
与轻症患者相比，重症患者入院时vWF: Ag、PT、D-dimer水平显著升高，PC、AT Ⅲ活性显著降低；住院期间的vWF: Agmax、PTmax、APTTmax、TTmax、D-dimermax水平明显升高，PLTmin、FIBmin、PCmin、PSmin、AT Ⅲmin水平则明显降低；病程进展当中△vWF: Ag、△PT、△APTT、△FIB、△TT、△D-dimer、△PLT、△PC、△AT Ⅲ、△PLG等变化值的变化显著增加。
与生存的患者相比，死亡组患者入院时vWF: Ag、PT水平显著升高，PC活性显著降低；住院期间vWF: Agmax、PTmax、APTTmax、TTmax、D-dimermax水平明显升高，PLTmin、FIBmin、PCmin、PSmin、PLGmin、AT Ⅲmin水平则明显降低，△vWF: Ag、△PT、△APTT、△FIB、△TT、△D-dimer、△PLT、△PC、△AT Ⅲ、△PLG显著增加(表 1)。
表 1.
急性胰腺炎患者各实验室指标的比较
Demographic and laboratory data of patients
| Variables | SAP | P | Mortality | P | ||
| Yes(n=52) | No (n=123) | Yes (n=12) | No (n=163) | |||
| PLT: Platelet; vWF: Ag: Von willebrand factor antigen; PT: Prothrombin time; APTT: Activated partial thromboplastin time; FIB: Fibrinogen; TT: Thrombin time; PC: Protein C; PS: Protein S; AT Ⅲ : Antithrombin III; PLG: Plasminogen; ad: At admission; max: Maximum; min: Minimum; △: (max-ad) or (ad-min). normally distributed continuous variables were reported as Mean±SD, skewed continuous variables were reported as Median. | ||||||
| Demographic features | ||||||
| Age (year) | 46.7±14.0 | 48.6±15.7 | 0.502 | 47.6±14.8 | 48.1±15.3 | 0.907 |
| Male [n (%)] | 30 (75.0%) | 76 (61.8%) | 0.181 | 10 (83.3%) | 106 (65.0%) | 0.342 |
| BMI (kg/m2) | 26.0±3.6 | 25.2±4.4 | 0.318 | 28.1±2.4 | 25.4±4.3 | 0.047 |
| Laboratory markers | ||||||
| PLT | ||||||
| PLTad(109/L) | 155.2±83.8 | 173.2±73.8 | 0.160 | 155.8±64.7 | 168.7±78.1 | 0.575 |
| PLTmin(109/L) | 105.7±61.1 | 146.9±59.5 | < 0.001 | 87.2±50.8 | 138.1±62.2 | 0.006 |
| △PLT(109/L) | 26.0(5.5, 112.0) | 34.0 (0.0, 66.0) | 0.034 | 44.0 (22.0, 92.5) | 13.0 (0.0, 43.0) | 0.005 |
| vWF: Ag | ||||||
| vWF: Agad(%) | 319.7±110.6 | 221.6±98.1 | < 0.001 | 368.6±126.1 | 241.6±105.1 | < 0.001 |
| vWF: Agmax(%) | 370.6±139.1 | 236.6±105.8 | < 0.001 | 410.1 (335.4, 505.2) | 267.0 (168.6, 333.6) | < 0.001 |
| △vWF: Ag(%) PT | 2.6 (0.0, 149.1) | 23.8 (0.0, 51) | 0.006 | 40.5 (0.0, 233.4) | 0.0 (0.0, 6.8) | 0.026 |
| PT | ||||||
| PTad(s) | 14(12.1, 15.9) | 13.2 (12.8, 14.1) | 0.002 | 14 (12.2, 17.0) | 12.4 (11.6, 13.5) | 0.014 |
| PTmax(s) | 15.8 (13.9, 18.1) | 14.6 (13.8, 17.1) | < 0.001 | 21 (16.1, 27.0) | 13.5 (12.2, 14.8) | < 0.001 |
| △PT(s) | 2.0 (0.9, 3.9) | 1.4 (0.0, 2.0) | < 0.001 | 5.9(2, 15.4) | 0.7 (0.0, 1.7) | < 0.001 |
| APTT | ||||||
| APTTad(s) | 30.0 (24.7, 33.0) | 28.9 (25.4, 33.4) | 0.105 | 29.5 (25.6, 34.7) | 29.6 (26.9, 32.8) | 0.710 |
| APTTmax(s) | 33.8 (33.2, 48.2) | 32.5 (29.4, 35.4) | < 0.001 | 51.0 (37.1, 74.8) | 32.2 (29.1, 35.4) | < 0.001 |
| △APTT(s) | 3.1 (0.0, 22.3) | 2.3 (1.2, 7.7) | < 0.001 | 20.5 (4.8, 45.8) | 1.2 (0.0, 4.5) | < 0.001 |
| FIB | ||||||
| FIBad(g/L) | 3.9 (2.9, 5) | 4.3 (2.8, 4.9) | 0.210 | 3.6 (2.6, 6.0) | 4.4 (3.4, 6.5) | 0.171 |
| FIBmin(g/L) | 3.1 (2.1, 4.1) | 3.8 (3, 5.1) | 0.001 | 2.1 (1.8, 2.4) | 3.7 (2.8, 4.8) | < 0.001 |
| △FIB(g/L) | 1.4 (0.5, 3) | 0.0 (0.0, 0.5) | < 0.001 | 1.3 (0.0, 4.7) | 0.0(0.0, 1.5) | 0.015 |
| TT | ||||||
| TTad(s) | 18.5 (16.8, 19.4) | 17 (16.55, 19.1) | 0.985 | 18.7 (17.3, 21.2) | 17.6(16.7, 18.8) | 0.053 |
| TTmax(s) | 19.9 (18.5, 22.0) | 18.4 (17.8, 20.1) | 0.001 | 22.8 (18.9, 26.9) | 18.4 (17.6, 19.4) | < 0.001 |
| △TT(s) | 1.5 (0.4, 4.1) | 0.7 (0.1, 2.6) | < 0.001 | 1.9 (0.2, 6.4) | 0.0(0.0, 1.4) | 0.004 |
| PC | ||||||
| PCad(%) | 65.0 (38.6, 84.9) | 74.7 (66.7, 107.4) | < 0.001 | 57.4 (44.5, 72.3) | 79.2 (61.8, 105.8) | 0.012 |
| PCmin(%) | 59.7 (38.6, 84.5) | 71.3 (51.3, 84.9) | < 0.001 | 31.2 (24, 54) | 73.8 (58.9, 95.4) | < 0.001 |
| △PC(%) | 0.0 (0.0, 7.7) | 0.0 (0.0, 25.2) | < 0.001 | 10.2 (0.0, 32) | 0.0 (0.0, 12.1) | 0.001 |
| PS | ||||||
| PSad(%) | 63.7 (48.8, 81.7) | 68.3 (52.7, 73.0) | 0.300 | 41.0±26.0 | 63.4±24.1 | 0.057 |
| PSmin(%) | 47.6±25.7 | 61.9±22.4 | 0.043 | 35.9±29.5 | 58.7±23.1 | 0.046 |
| △PS(%) | 0.0 (0.0, 6.4) | 0.0 (0.0, 3.3) | 0.350 | 0.0 (0.0, 12.9) | 0.0 (0.0, 0.0) | 0.437 |
| AT Ⅲ | ||||||
| AT Ⅲad(%) | 69.3 (57.3, 84.5) | 73.0 (65, 83.6) | < 0.001 | 68.8±14.6 | 76.9±18.1 | 0.135 |
| AT Ⅲmin(%) | 61.7 (47.6, 67.3) | 70.0 (57.1, 76.8) | < 0.001 | 38.2±16.2 | 71.1±19.1 | < 0.001 |
| AT Ⅲ(%) | 6.2 (2.5, 19.7) | 4.1 (0.0, 23.1) | < 0.001 | 23.8 (14.1, 52.5) | 1.3 (0.0, 10.5) | < 0.001 |
| PLG | ||||||
| PLGad(%) | 107.8±24.9 | 105.5±16.4 | 0.669 | 103.6±20.4 | 107.0±20.8 | 0.665 |
| PLGmin(%) | 91.4±18.5 | 96.0±18.6 | 0.341 | 81.2±18.7 | 95.8±17.9 | 0.038 |
| △PLG(%) | 14.0 (0.0, 26.9) | 7.3 (0.0, 29.8) | 0.014 | 23.1 (11.1, 36.0) | 3.8 (0.0, 20.6) | 0.031 |
| D-dimer | ||||||
| D-dimerad (mg/LFEU) | 3.9 (1.7, 12.6) | 3.5 (1.8, 4.4) | < 0.001 | 4.1 (2.1, 6.7) | 2.5 (1.1, 6.7) | 0.197 |
| D-dimermax(mg/LFEU) | 12.5 (5.3, 17.2) | 8.9 (7.6, 16.2) | < 0.001 | 14.3 (10.6, 17.9) | 7.0 (2.0, 13.4) | 0.002 |
| △D-dimer (mg/LFEU) | 5.9 (3.8, 14.1) | 3.8 (0.0, 8.7) | < 0.001 | 8.5 (3.0, 16.2) | 1.1 (0.0, 6.2) | 0.001 |
2.3. 单因素和多因素Logistic回归分析各实验室指标
Logistic回归分析显示发生SAP的独立危险因素包括：(1)入院时高水平vWF: Ag、PT、D-dimer和低水平PC、AT Ⅲ；(2)住院期间高水平的vWF: Agmax、PTmax、APTTmax、TTmax、D-dimermax和低水平的PLTmin、FIBmin、PCmin、AT Ⅲ min；(3)显著增加的△ vWF: Ag、△ PT、△ APTT、△ FIB、△ TT、△ D-dimer、△ PLT、△ PC、△ATⅢ。
患者死亡的独立危险因素包括：(1)高水平的vWF: Ag、PT和低水平PC；(2)住院期间高水平的vWF: Agmax、PTmax、APTTmax、TTmax、D-dimermax和低水平的PLTmin、FIBmin、PCmin、AT Ⅲmin、PLGmin；(3)显著增加的△PT、△APTT、△FIB、△D-dimer、△PLT、△AT Ⅲ、△PLG(表 2)。
表 2.
实验室指标在AP患者中Logistic回归分析
Logistic regression for laboratory markers in predicting AP-related SAP and mortality
| Variables | SAP | Mortality | |||||||||
| Unadjusted | Adjusted* | Unadjusted | Adjusted* | ||||||||
| OR (95% CI) | P | OR (95% CI) | P | OR (95% CI) | P | OR (95% CI) | P | ||||
| OR: Odds ratio, *adjusted by age, gender and BMI. | |||||||||||
| PLT | |||||||||||
| PLTad | 1.00 (0.99, 1.00) | 0.161 | 1.00 (0.99, 1.00) | 0.223 | 1.00 (0.99, 1.01) | 0.573 | 1.00 (0.99, 1.01) | 0.453 | |||
| PLTmin | 0.99 (0.98, 0.99) | < 0.001 | 0.99 (0.98, 0.99) | < 0.001 | 0.98 (0.97, 0.99) | 0.007 | 0.98 (0.98, 0.99) | 0.019 | |||
| △PLT | 1.01 (1.00, 1.02) | 0.009 | 1.01 (1.00, 1.02) | 0.005 | 1.01 (1.00, 1.02) | 0.022 | 1.02(1.00, 1.04) | 0.011 | |||
| vWF: Ag | |||||||||||
| vWF: Agad | 1.01 (1.01, 1.01) | < 0.001 | 1.01 (1.00, 1.01) | < 0.001 | 1.01 (1, 1.01) | 0.001 | 1.01 (1.00, 1.01) | 0.004 | |||
| vWF: Agmax | 1.01 (1.01, 1.01) | < 0.001 | 1.01 (1.01, 1.02) | < 0.001 | 1.01 (1, 1.02) | < 0.001 | 1.01 (1.00, 1.02) | 0.001 | |||
| △vWF: Ag | 1.01 (1.00, 1.02) | 0.001 | 1.01 (1.00, 1.02) | 0.001 | 1.02 (1, 1.05) | 0.068 | 1.02 (0.99, 1.06) | 0.156 | |||
| PT | |||||||||||
| PTad | 1.38(1.15, 1.64) | < 0.001 | 1.42(1.18, 1.71) | < 0.001 | 1.32 (1.09, 1.6) | 0.005 | 1.48 (1.12, 1.95) | 0.006 | |||
| PTmax | 1.74(1.42, 2.12) | < 0.001 | 1.72(1.4, 2.11) | < 0.001 | 1.61 (1.3, 2.01) | < 0.001 | 1.73 (1.31, 2.29) | < 0.001 | |||
| △PT | 1.77(1.38, 2.27) | < 0.001 | 1.72(1.34, 2.19) | < 0.001 | 1.14 (1.05, 1.24) | 0.002 | 1.11 (1.01, 1.22) | 0.028 | |||
| APTT | |||||||||||
| APTTad | 1.01 (0.97, 1.06) | 0.579 | 1.02 (0.98, 1.07) | 0.344 | 1.01 (0.94, 1.08) | 0.852 | 1.05 (0.97, 1.12) | 0.220 | |||
| APTTmax | 1.11(1.05, 1.16) | < 0.001 | 1.10(1.04, 1.16) | < 0.001 | 1.06(1.02, 1.09) | 0.001 | 1.05 (1.01, 1.09) | 0.007 | |||
| △APTT | 1.19(1.1, 1.28) | < 0.001 | 1.18(1.09, 1.27) | < 0.001 | 1.05 (1.02, 1.08) | 0.003 | 1.04(1.00, 1.08) | 0.040 | |||
| FIB | |||||||||||
| FIBad | 1.08(0.94, 1.25) | 0.278 | 1.05 (0.9, 1.23) | 0.534 | 0.81 (0.58, 1.14) | 0.228 | 0.77 (0.52, 1.13) | 0.184 | |||
| FIBmin | 0.67 (0.52, 0.85) | 0.001 | 0.61 (0.47, 0.8) | < 0.001 | 0.27 (0.13, 0.56) | < 0.001 | 0.23 (0.10, 0.53) | 0.001 | |||
| △FIB | 1.53(1.24, 1.91) | < 0.001 | 1.51 (1.21, 1.9) | < 0.001 | 1.21 (1.01, 1.51) | 0.034 | 1.31 (1.03, 1.67) | 0.031 | |||
| TT | |||||||||||
| TTad | 0.99 (0.93, 1.05) | 0.654 | 0.99 (0.93, 1.06) | 0.837 | 1.01 (0.96, 1.06) | 0.621 | 1.03 (0.98, 1.09) | 0.223 | |||
| TTmax | 1.54(1.27, 1.87) | < 0.001 | 1.57(1.28, 1.94) | < 0.001 | 1.66 (1.31, 2.11) | < 0.001 | 1.73 (1.32, 2.27) | < 0.001 | |||
| △TT | 2.00 (1.53, 2.60) | < 0.001 | 1.98(1.50, 2.61) | < 0.001 | 1.01 (1.00, 1.02) | 0.167 | 1.01 (1.00, 1.02) | 0.248 | |||
| PC | |||||||||||
| PCad | 0.98 (0.96, 0.99) | 0.001 | 0.97 (0.96, 0.99) | < 0.001 | 0.97 (0.95, 1) | 0.034 | 0.97 (0.94, 1.00) | 0.027 | |||
| PCmin | 0.96 (0.95, 0.98) | < 0.001 | 0.96 (0.94, 0.98) | < 0.001 | 0.94 (0.91, 0.97) | < 0.001 | 0.95 (0.91, 0.98) | 0.003 | |||
| △PC | 1.05(1.02, 1.08) | 0.001 | 1.05(1.02, 1.08) | 0.001 | 1.04(1.01, 1.07) | 0.003 | 1.03 (1.00, 1.07) | 0.077 | |||
| PS | |||||||||||
| PSad | 0.98(0.96, 1.00) | 0.089 | 0.98(0.95, 1.01) | 0.130 | 0.96 (0.92, 1.00) | 0.075 | 0.97 (0.93, 1.02) | 0.212 | |||
| PSmin | 0.97(0.95, 1.00) | 0.049 | 0.97(0.94, 1.00) | 0.061 | 0.96 (0.92, 1.00) | 0.066 | 0.97 (0.93, 1.02) | 0.197 | |||
| △PS | 1.02 (0.96, 1.07) | 0.546 | 1.03 (0.97, 1.09) | 0.401 | 1.01 (0.92, 1.10) | 0.909 | 1.00 (0.90, 1.12) | 0.932 | |||
| AT Ⅲ | |||||||||||
| AT Ⅲad | 0.94 (0.92, 0.96) | < 0.001 | 0.93 (0.91, 0.96) | < 0.001 | 0.98 (0.95, 1.01) | 0.138 | 0.96 (0.92, 1.00) | 0.053 | |||
| AT Ⅲmin | 0.91 (0.89, 0.94) | < 0.001 | 0.91 (0.88, 0.94) | < 0.001 | 0.92 (0.88, 0.96) | < 0.001 | 0.91 (0.87, 0.95) | < 0.001 | |||
| AT Ⅲ | 1.06(1.03, 1.10) | < 0.001 | 1.06(1.03, 1.10) | < 0.001 | 1.11 (1.06, 1.16) | < 0.001 | 1.12(1.06, 1.18) | < 0.001 | |||
| PLG | |||||||||||
| PLGad | 1.01 (0.98, 1.03) | 0.663 | 1.00 (0.97, 1.02) | 0.745 | 0.99 (0.96, 1.03) | 0.659 | 0.97 (0.93, 1.01) | 0.167 | |||
| PLGmin | 0.99 (0.96, 1.01) | 0.338 | 0.97(0.94, 1.01) | 0.121 | 0.96 (0.92, 1.00) | 0.049 | 0.92 (0.86, 0.98) | 0.017 | |||
| △PLG | 1.03(1.00, 1.07) | 0.084 | 1.03 (0.99, 1.07) | 0.120 | 1.79 (1.28, 2.49) | 0.001 | 2.02 (1.32, 3.09) | 0.001 | |||
| D-dimer | |||||||||||
| D-dimerad | 1.08(1.02, 1.15) | 0.012 | 1.11(1.04, 1.18) | 0.002 | 1.01 (0.91, 1.13) | 0.797 | 1.06 (0.94, 1.19) | 0.329 | |||
| D-dimermax | 1.20(1.13, 1.27) | < 0.001 | 1.20(1.13, 1.28) | < 0.001 | 1.10(1.03, 1.18) | 0.007 | 1.10(1.02, 1.19) | 0.015 | |||
| △D-dimer | 1.24(1.15, 1.34) | < 0.001 | 1.23(1.13, 1.34) | < 0.001 | 1.79 (1.28, 2.51) | 0.001 | 1.90 (1.29, 2.81) | 0.001 | |||
2.4. 各实验室指标差值对AP患者预后的预测价值
显著增加的△vWF: Ag、△PT、△APTT、△FIB、△TT、△D-dimer、△PLT、△PC、△AT Ⅲ、△PLG对SAP具有预测价值(AUC 0.63~0.78)，其中△D-dimer预测价值较高(AUC 0.78)。显著增加的△PT、△APTT、△TT、△PC、△AT Ⅲ、△PLG对死亡具有预测价值(AUC 0.73~0.84)，其中△AT Ⅲ预测价值最高(AUC0.84)(表 3)。
表 3.
各实验室指标变化值的预测价值
Receiver operating characteristics analysis of the laboratory markers for predicting SAP and AP-related mortality
| Variables | SAP | Mortality | |||||||||
| AUC(95% CI) | P | Cut-off | Sensitivity | Specificity | AUC(95% CI) | P | Cut-off | Sensitivity | Specificity | ||
| ROC: Receiver operating characteristic, AUC: An area under the curve. | |||||||||||
| △PLT | 0.63 (0.53, 0.72) | 0.009 | 44.50 | 0.423 | 0.822 | 0.66 (0.50, 0.81) | 0.161 | 7.50 | 0.998 | 0.404 | |
| △vWF: Ag | 0.63 (0.53, 0.74) | 0.013 | 24.00 | 0.432 | 0.853 | 0.65 (0.46, 0.84) | 0.080 | 29.00 | 0.333 | 0.988 | |
| △PT | 0.75 (0.67, 0.83) | < 0.001 | 1.85 | 0.538 | 0.873 | 0.80 (0.63, 0.96) | 0.007 | 3.45 | 0.625 | 0.942 | |
| △APTT | 0.76 (0.68, 0.84) | < 0.001 | 2.35 | 0.692 | 0.729 | 0.75 (0.54, 0.95) | 0.027 | 3.30 | 0.875 | 0.635 | |
| △FIB | 0.79 (0.71, 0.86) | 0.001 | 0.31 | 0.808 | 0.748 | 0.66 (0.50, 0.82) | 0.062 | 1.16 | 0.583 | 0.730 | |
| △TT | 0.77 (0.69, 0.85) | < 0.001 | 0.35 | 0.769 | 0.712 | 0.73 (0.58, 0.89) | 0.007 | 1.75 | 0.583 | 0.787 | |
| △PC | 0.68 (0.58, 0.78) | 0.001 | 2.35 | 0.500 | 0.863 | 0.71 (0.53, 0.88) | 0.016 | 9.45 | 0.583 | 0.844 | |
| △AT Ⅲ | 0.74 (0.65, 0.83) | < 0.001 | 0.20 | 0.864 | 0.579 | 0.84 (0.73, 0.95) | 0.002 | 8.80 | 0.998 | 0.635 | |
| △PLG | 0.67 (0.53, 0.81) | 0.025 | 5.25 | 0.750 | 0.656 | 0.73 (0.55, 0.91) | 0.037 | 10.35 | 0.875 | 0.654 | |
| △D-dimer | 0.78 (0.70, 0.86) | < 0.001 | 3.92 | 0.692 | 0.788 | 0.65 (0.45, 0.85) | 0.178 | 6.37 | 0.625 | 0.673 | |
3. 讨论
本研究通过对175例患者的分析发现：入院时vWF: Ag、PT较高和/或PC较低的患者发生重症急性胰腺炎和死亡的风险增加，此外，入院时D-dimer较高和/或AT Ⅲ较低也预示着患者重症急性胰腺炎的风险增加，这与已有的研究结果相似[12]。同时我们进一步对患者的指标进行动态分析发现，患者病程期间高水平的vWF: Agmax、PTmax、APTTmax、TTmax、D-dimermax和低水平的PLTmin、FIBmin、PCmin、AT Ⅲmin预示着患者发生重症急性胰腺炎和死亡的风险增加，此外，病程中低水平的PLGmin会增加患者死亡的风险。进一步研究发现，显著增加的△PT、△APTT、△TT、△PC、△AT Ⅲ、△PLG对患者发生重症急性胰腺炎和死亡具有较好的预测价值，显著增加的△vWF: Ag、△FIB、△D-dimer、△PLT对患者发生重症急性胰腺炎具有较好的预测价值，其中△D-dimer预测价值最高(AUC 0.78)。本研究结果提示入院时的vWF: Ag、PT、PC、AT Ⅲ和D-dimer可较好的预测急性胰腺炎患者的预后，如能动态观察患者病程中的凝血相关指标变化并对其加以分析，可更好的预测病情进展，且其预测价值均高于入院时指标。
急性胰腺炎是临床上常见的急腹症，伴发局部或全身炎症反应。胰腺炎时血小板过度激活，同时胰腺组织通过释放炎症介质损伤血管内皮，启动凝血级联反应，加重机体的高凝状态，导致胰腺、甚至全身微循环障碍，严重的可能造成器官功能衰竭甚至死亡[13]。如能有相关指标对急性胰腺炎患者的病情变化进行监测，可为临床诊疗带来较大价值，因此，早期、动态评估急性胰腺炎患者的凝血相关系统的功能变化并加以干预一直是临床研究热点。
本研究结果证实炎性反应、内皮损伤和凝血功能障碍贯穿于整个急性胰腺炎病程[14, 15]，且相关实验室指标有助于早期预测病情进展。在本研究中，入院时急性胰腺炎患者的vWF: Ag水平已经较正常参考范围明显升高，提示存在血管内皮损伤，而在重症急性胰腺炎和死亡患者中，vWF: Ag水平增加更为明显，且变化值更大，可见这部分患者的内皮损伤情况更加严重，因此，vWF: Ag可作为重症急性胰腺炎和死亡的独立危险因素。进一步分析发现，vWF: Ag作为早期预测患者死亡的价值优于其他研究者[16, 17]推荐的D-二聚体，说明早期严重的内皮损伤在疾病的进展与预后中起重要作用。
急性胰腺炎患者内皮系统受损会激活血小板，同时炎症反应也会激活血小板，体内的血小板在损伤的血管内皮和炎症的共同作用下，形成血小板-中性粒细胞复合体并粘附于内皮细胞[18, 19]，导致血小板的过度消耗、甚至微血栓的形成。已有文献阐述急性胰腺炎患者存在血小板过度消耗和活化，入院时PLT的水平与患者预后相关[20]。在本研究中我们同样发现，重症急性胰腺炎和死亡患者在入院时其PLT水平较预后良好的患者已有所降低。进一步的研究发现，病程过程中随着PLT显著降低，患者发生重症急性胰腺炎和死亡的风险增加，我们的研究结果提示动态监测患者PLT水平变化较仅利用入院时的指标可更好发挥其预测价值。
血小板系统的异常活化，可促进微血栓形成，导致微循环障碍，使得血管内皮细胞进一步应激破坏[21]。受损的血管内皮也会释放大量的组织因子，激活凝血途径。随着病情进展，内、外源性凝血途径的全面激活，患者体内的抗凝和纤溶系统也随之激活。本研究发现，重症急性胰腺炎患者的凝血因子消耗明显增加，表现为PT、APTT和TT时间的延长，FIB水平降低，且病程过程中变化程度越大，预后越差。特别是TT变化值每增加1s，患者进展为重症的风险增加近1倍。重症急性胰腺炎和死亡患者中，PC、AT Ⅲ活性较轻症和预后良好的患者明显降低，且病程过程中变化程度越明显，预后越差，这与Fidan等[22]的研究一致。特别是AT Ⅲ变化值每降低1%，患者可能死亡的风险增加0.12倍。PLG作为纤溶激活的标志物[23]，急性胰腺炎早期，重症患者较轻症患者其活性显著降低，且随着病情加重，降低越明显，这提示在预后不良的重症急性胰腺炎患者中，存在纤溶功能障碍。研究结果显示，PLG变化值每降低1%，患者可能死亡的风险增加1.02倍。交联纤维蛋白降解的标志物D-dimer在预后不良的患者中明显升高，且病情越重，升高愈加明显。本研究中证实，在预后不良的患者中存在凝血和抗凝/纤溶系统激活的不平衡。患者体内凝血激活、抗凝血酶因消耗而相对不足以及纤溶酶原水平下降，引发凝血-抗凝-纤溶系统之间的失衡，广泛微小血栓形成，导致胰腺微循环障碍，进而造成多器官功能衰竭，甚至死亡，与文献报道一致[8, 24]。
ROC分析提示，动态监测各指标的差值，尤其是△ vWF: Ag、△PT、△APTT、△FIB、△TT、△D-dimer、△ PLT、△PC、△AT Ⅲ、△PLG可以作为预测患者严重程度和不良预后的有效实验室指标(AUC 0.63~0.84)，其中△ D-dimer对重症急性胰腺炎预测价值最高(AUC0.78)，△AT Ⅲ对死亡预测价值较高(AUC0.84)。本研究结果提示凝血相关指标在病程中的变化值(△)较单一使用入院值或者最大值/最小值对预测患者进展为重症甚至死亡的价值更高，动态监测各指标的变化(△)对患者病情的严重程度和不良预后具有重要意义。
本文仍存在一些不足。首先，本研究为单中心研究，且研究病例主要为2017年末~2018年的样本，样本数量相对较少，仍需要进一步扩大样本量并进行多中心研究验证；其次，有文献报道Ang-2等[25]指标可能对急性胰腺炎患者的不良预后具有预测价值，但是由于处于研究阶段，加之试剂成本高，临床难以开展，所以未纳入本研究，可能会导致某些重要指标遗漏。
综上所述，急性胰腺炎时随着血管内皮受损、血小板活化和凝血系统激活，凝血-抗凝-纤溶系统之间的平衡变得不稳定，一旦失衡，可导致患者进展为重症胰腺炎，甚至死亡。本研究发现入院时的vWF: Ag、PT、PC、AT Ⅲ和D-dimer是预测重症急性胰腺炎和/或死亡的独立危险因素，而动态监测vWF: Ag、PT、APTT、TT、FIB、D-dimer、PLT、PC、AT Ⅲ、PLG及其变化可进一步提高预测价值。可见通过早期、动态监测患者的内皮、凝血、抗凝和纤溶等指标，可更好的反应患者体内炎症和凝血系统的变化，指导急性胰腺炎患者的治疗，改善患者预后。
Biography
李勤，硕士，主管技师，E-mail: 476807260@qq.com
Funding Statement
国家自然科学基金(81371878)
Supported by National Natural Science Foundation of China (81371878)
Contributor Information
李 勤 (Qin LI), Email: 476807260@qq.com.
周 静 (Jing ZHOU), Email: zhoujinghuaxi@163.com.
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