Anaphylaxie auf Hilfsstoffe in Arzneimitteln

Abstract

Neben dem therapeutischen Agens enthalten Arzneimittel Hilfsstoffe als beispielsweise Stabilisatoren, Konservierungsstoffe, Löslichkeitsvermittler oder Farbstoffe, die teilweise identisch mit Zusatzstoffen in Nahrungsmitteln sind. Anaphylaxien auf diese Hilfsstoffe sind ein vermutlich unterschätztes Problem. Nachdem erste Beschreibungen anaphylaktischer Reaktionen auf Arzneimittelhilfsstoffe bereits vor über 30 Jahren auftauchten, hat die Zahl entsprechender Berichte in den letzten Jahren deutlich zugenommen. Eine diagnostische Lücke besteht allerdings in der Abklärung arzneimittelallergischer Reaktionen, wenn das Indexpräparat nicht bekannt ist und/oder nicht als Originalpräparat für Testungen zur Verfügung steht. In der vorliegenden Arbeit werden einzelne Hilfsstoffe exemplarisch vorgestellt, für die Publikationen zu Anaphylaxien vorliegen. Des Weiteren werden die Optionen allergologischer Testungen sowohl in vivo als auch in vitro besprochen. Die Pathogenese derartiger Reaktionen ist vielfach noch unklar, hier werden abschließend aktuelle Konzepte kurz vorgestellt. Mit zunehmendem Wissen über Anaphylaxien auf Arzneimittelhilfsstoffe ist davon auszugehen, dass diese auch vermehrt wahrgenommen und diagnostisch aufgeklärt werden können.

Zitierweise: Pfützner W. Anaphylaxis to drug excipients. Allergo J Int 2022;31:137-40

https://doi.org/10.1007/s40629-022-00214-9

Eingang

14. März 2022

Annahme

5. April 2022

Englische Fassung

https://link.springer.com/journal/40629

Hintergrund

Arzneimittel werden auch als Medikamente bezeichnet. Das lateinische Wort "medicare" bedeutet unter anderem "heilen" und "behandeln", aber auch "wirksam machen" oder "vermischen". Letzteres verdeutlicht, dass ein Medikament üblicherweise nicht nur eine Substanz (nämlich den Wirkstoff) enthält, sondern sich aus einem Gemisch verschiedener Inhaltsstoffe zusammensetzt. Neben dem therapeutischen Agens sind dies Hilfsstoffe, die unterschiedliche Funktionen erfüllen. So sollen beispielsweise Adjuvanzien dazu dienen, die gewünschte therapeutische Wirkung zu steigern, Stabilisatoren, Konservierungsstoffe und Antioxidanzien sollen eine längerfristige Haltbarkeit sicherstellen und Farb- und Aromastoffe die qualitativen Eigenschaften eines Arzneimittels günstig beeinflussen. Viele dieser Hilfsstoffe kommen auch in Nahrungsmitteln vor, wo sie mit E-Nummern versehen sind - ein allgemeines, von der Europäischen Wirtschaftsgemeinschaft vor 50 Jahren entwickeltes nummerisches Klassifikationssystem [1].

So hoch die Bedeutung von Hilfsstoffen für den Herstellungsprozess, die Stabilität und die therapeutische Pharmakokinetik von Arzneimitteln ist, so gering wurde bis vor Kurzem ihre Relevanz für die Auslösung unerwünschter Nebenwirkungen eingeschätzt, insbesondere was die Ausbildung allergischer Reaktionen angeht. Zahlreiche kasuistische Beobachtungen belegen allerdings, dass diese Hilfsstoffe durchaus auch in der Lage sind Anaphylaxien hervorzurufen, und daher in deren diagnostischen Abklärung als potenzielle Auslöser berücksichtigt werden sollten, wobei der jeweilige pathophysiologische Mechanismus nicht immer klar ist. Im Folgenden sollen daher einige Beispiele für Hilfsstoff-bedingte Anaphylaxien auf Arzneimittel vorgestellt werden.

Patentblau V (E 131)

Patentblau V ist ein synthetischer Triarylmethan-Farbstoff, der in erster Linie in der Nahrungsmittelindustrie Verwendung findet, sodass Sensibilisierungen auch über Nahrungsmittelaufnahme möglich sind [2]. In Arzneimitteln kann er beispielsweise Laxativa oder Erkältungsmitteln beigemischt sein oder als Reinsubstanz zur Markierung von Schildwächterlymphknoten oder Varikozelen eingesetzt werden. Die Inzidenz intraoperativer Hypersensitivitäten auf diesen Farbstoff wird auf bis zu 5 % geschätzt [3], welche sich zumeist in Form einer Urtikaria manifestieren [4, 5, 6]. Die allergologische Abklärung erfolgt primär mittels Hauttests [7], wobei insbesondere bei Intrakutantests über das mögliche Risiko einer permanenten Pigmentierung aufzuklären ist. Des Weiteren sind Basophilen-Aktivierungstests (BAT) zur Diagnostik beschrieben [8].

Polysorbat 80 (E 433)

Polysorbat 80 ist ein polyoxyethylierter Ester aus Ölsäure und Sorbitol, der im Handel auch als Tween® 80 zur Verfügung steht. Es ist eine grenzflächenaktive Substanz, die aufgrund ihrer emulgierenden Eigenschaften mit guter Lösungsvermittlung für lipophile Substanzen in wässrigen Grundlagen in der Arzneimittelherstellung eingesetzt wird. So findet sich dieser Hilfsstoff insbesondere in Injektionspräparaten wie Lokalanästhetika, intramuskulär applizierbaren Glukokortikoiden und verschiedenen Biologika (z. B. Omalizumab, Adalimumab, Ustekinumab, Erythropoietin, Darbepoietin). In der Literatur tauchen wiederholt kasuistische Beschreibungen von Anaphylaxien auf Polysorbat 80 auf, wobei auch kreuzreaktive Reaktionen mit Polyethylenglykol (PEG; s. u.) möglich sind [9, 10, 11, 12]. Zur Diagnostik kann ein Pricktest durchgeführt werden [13]. Im Intrakutantest sind falsch-positive Reaktionen möglich, wobei diese insbesondere bei Applikation von Volumina > 0,02 ml auftreten [14].

Gelatine (E 441)

Gelatine ist ein Hydrokolloidgemisch tierischer Produkte, dessen wesentlicher Inhaltsstoff Rinder- beziehungsweise Schweinekollagen ist. Aufgrund seiner hygroskopischen Eigenschaften wird es in der Arzneimittelherstellung unter anderm als Verdickungsmittel zur Erhöhung der Viskosität flüssiger Arzneimittel genutzt (z. B. Gelafundin®). Weitere Einsätze sind als Stabilisator bei der Verkapselung von Tabletten, zur Beschichtung von Suppositorien und Implantaten sowie als Hämostyptikum [15, 16, 17, 18, 19, 20]. Anaphylaktische Reaktionen sind IgE-vermittelt sowohl auf Gelatine [15, 16] als auch den darin enthaltenen Zucker Galaktose-α-1,3-Galaktose (α-Gal) möglich [17, 18, 19]. Die Diagnostik umfasst neben den Hauttests mit dem Originalpräparat (Pricktest, falls negativ und Applikation möglich Intrakutantest beginnend in einer Verdünnung von 10^-3) den Nachweis spezifischer IgE-Antikörper gegen Gelatine und/oder α-Gal in kommerziell erhältlichen Assays. Möglich sind auch BAT [20], sollten diese Tests negativ ausfallen, kann eine Provokationstestung durchgeführt werden, wobei diese neben dem Originalpräparat auch eine orale Provokation mit Rind- oder Schweinefleisch +/- Co-Faktoren einer Summationsanaphylaxie umfassen kann [21].

Carboxymethylcellulose (E 466)

Carboxymethylcellulose ist ein synthetisches Polymer, bei dem einzelne Hydroxygruppen mit einer Carboxymethylgruppe verknüpft sind. Sie zeigt eine hohe Fähigkeit zur Wasserbindung und dient als Löslichkeitsvermittler, Stabilisator, Binde- und Gleitmittel. In der Pharmazie wird Carboxymethylcellulose als "Tablettensprengmittel" eingesetzt, des Weiteren findet sie Verwendung in Injektionspräparaten (z. B. Glukokortikoide, Hormone, Röntgenkontrastmittel), Laxanzien, Tränenersatzmittel/Ophthalmika und in hydrokolloiden Wundverbänden. Anaphylaxien auf Carboxymethylcellulose wurden beschrieben nach intraartikulärer Injektion von beispielsweise Glukokortikoiden, nach oraler Administration von BaSO4-Kontrastmittel und nach topischer Applikation von Augentropfen [22, 23, 24, 25]. Die Diagnostik umfasst Hauttests, wobei der Pricktest häufig negativ ist, sodass dann ein Intrakutantest (Verdünnung 10^-2/10^-1) durchgeführt werden sollte. In der Labordiagnostik können unterschiedliche zelluläre In-vitro-Assays zum Einsatz kommen [25, 26], des Weiteren sind orale Provokationstests möglich. Während sich in verschiedenen Berichten allerdings selbst bei Mengen von 250 mg keine Reaktion zeigte, kam es bei einer Patientin bereits nach Aufnahme von 30 mg Carboxymethylcellulose zu einer Urtikaria [26].

Benzylalkohol (E 1519)

Benzylakohol ist ein Duft- und Aromastoff, der beispielsweise in Ölen von Jasminblüten, Rosmarin, Nelken, Wiesenklee oder Perubalsam vorkommt. Er wird in der Arzneimittelherstellung als Lösungsvermittler sowie Konservierungs- beziehungsweise antimikrobiell wirksamer Stoff verwendet. Beispiele anaphylaktischer Reaktionen umfassen systemische Hypersensitivitäten auf die Gabe von Chemotherapeutika (Cytarabin, Vincristin) und die Injektion von Heparin oder Cobalamin, denen jeweils Benzylakohol zugesetzt war [27, 28]. Eine positive Soforttyp-Reaktion zeigte sich im Intrakutantest bei einer Konzentration von 0,009 % (Kontrolltest negativ) [28].

Polyethylenglykol (E 1521)

PEG, auch als Makrogol bezeichnet, ist ein Ethylenoxid-Polymer, dessen Molekulargewicht je nach Anzahl der Ethylenoxidmoleküle zwischen 200 g/mol und 35.000 g/mol beträgt. Es ist stark hygroskopisch und weist somit eine sehr gute Wasserlöslichkeit auf. In der pharmazeutischen Industrie findet es Verwendung als Lösungsvermittler, in dem die Arzneimittel oder sie umgebende Hüllen (z. B. Nanopartikel) pegyliert werden, des Weiteren als "Sprengmittel" von Tabletten oder als Reinsubstanz in Form von Laxanzien. Anaphylaxien gegen PEG wurden nicht nur in einzelnen Kasuistiken, sondern auch in Fallserien beschrieben [9, 29, 31]. Typische Auslöser sind Abführmittel (> 50 %), Injektionslösungen (z. B. Glukokortikoide), nicht steroidale Antiphlogistika und Antibiotika [29]. Die Diagnostik erfolgt über Prick- beziehungsweise Intrakutantestung (max. Konzentration 10^-1), wobei PEG höherer Molekulargewichte (≥ 2000) zum Einsatz kommen sollten. Des Weiteren können BAT (sowohl mit PEG als Reinsubstanz als auch pegylierten Phospholipidpartikeln, kommerziell erhältlich) (Tab. 1) oder auch orale Provokationstests (bspw. mit Makrogol) durchgeführt werden [9, 29, 30, 31].

Zusatzstoff	Diagnostik
	Hauttests	Laboranalytik	Provokation
Patentblau V	Prick (10-1/pur) [6] i. c. (10-2) [6]	BAT1 [7]	-
Polysorbat 80	Prick (pur) i. c. (10-2, 10-1) [9]	BAT1	200 mg2 p. o. [9]
Gelatine (Galaktose-α-[1,3]-Galaktose)	Prick (10-1, pur) [16] i. c. (10-3-10-1) [16]	IgE3 [14, 16] BAT1 [19]	Rind-/Schweinefleisch (α-Gal) [20]
Carboxymethylcellulose	Prick (10 µg/ml) [24] i. c. (10-2-10-1) [24]	CAST1 [24] BAT1 [25]	30 mg2 [25]
Benzylalkohol	i. c. (0,009 %) [27]	-	-
Polyethylenglykol	Prick (10-2-pur) [28, 32] i. c. (10-3-10-1) [28, 32]	IgE1 [8] BAT4 [32]	7,1 g5
1kein kommerzieller Test, 2maximale Einzeldosis, 3Thermo Fisher, Freiburg, 4Bühlmann, Basel, 5maximale kumulative Dosis; BAT, Basophilen-Aktivierungstest; CAST, Cellular Allergy Stimulation Test; i. c., intrakutan

Laktose

Laktose ist ein Disaccherid aus den Zuckern Galaktose und Glukose und Medikamenten wie beispielsweise Trockenpulverinhalatoren, Glukokortikoidinjektionslösungen oder Impfstoffen als Stabilisator hinzugefügt. Anekdotische Berichte über anaphylaktische Reaktionen auf Laktose in Arzneimitteln bei Milchallergikern führen diese auf Verunreinigungen mit Milcheiweißbestandteilen oder galaktosehaltigen Oligosacchariden ähnlich der Galaktose-α-1,3-Galaktose zurück [32, 33].

Pathogenese und Fazit

Die Pathogenese anaphylaktischer Reaktionen auf Zusatzstoffe in Arzneimitteln ist vielfach unklar. Positive Pricktests und BATs sprechen bei zumindest einem Teil der Reaktionen für IgE-vermittelte Sofortreaktionen [6, 7, 8, 9, 13, 26, 28, 29, 30]. Für Gelatine- und α-Gal-vermittelte Reaktionen sind IgE-mediierte Reaktivitäten gut dokumentiert, auch wurde über den Nachweis PEG-spezifischer IgE-Antikörper berichtet [9]. Spekuliert wird, ob manche Hilfsstoffe erst nach Bindung als Hapten an einen Trägerstoff zum reaktiven Antigen werden [34]. Als eine weitere Möglichkeit wird eine Komplement-vermittelte Reaktion, so im Falle von PEG-induzierten Reaktionen, diskutiert [29]. Die Beobachtung, dass die intramuskuläre Injektion eines pegylierten Nanopartikel-COVID-19-Impfstoffs von einer Patientin problemlos vertragen wurde, die eine Anamnese anaphylaktischer Reaktionen nach Einnahme von PEG-haltigen Arzneimitteln aufwies und positive Hauttest beziehungsweise BAT auf PEG beziehungsweise PEG-haltige Impfstoffe zeigte, könnte dafür sprechen, dass die Form der Applikation, die Art der Präsentation oder die Komposition eines Hilfsstoffes bedeutsam für die Auslösung einer Anaphylaxie sein könnte [35]. Hier besteht noch einiger Forschungsbedarf, um ein besseres Verständnis über Anaphylaxien auf Hilfsstoffe zu entwickeln.

Prof. Dr. Wolfgang Pfützner.

Allergie Zentrum Hessen

Klinik für Dermatologie und Allergologie

Universitätsklinikum, Philipps-Universität Marburg

Baldinger Straße, 35043 Marburg, Deutschland

wolfgang.pfuetzner@med.uni-marburg.de

Zitierweise.

Pfützner W. Anaphylaxis to drug excipients. Allergo J Int 2022;31:137-40

https://doi.org/10.1007/s40629-022-00214-9

Abkürzungen.

α-Gal Galaktose-α-1,3-Galaktose

BAT Basophilen-Aktivierungstest

PEG Polyethylenglykol

Interessenkonflikt

W. Pfützner gibt an, Vortragshonorare von Thermo Fisher erhalten zu haben.