Biomarker und Neuromonitoring zur Entwicklungsprognose nach perinataler Hirnschädigung

Abstract

Das sich entwickelnde Gehirn ist in der Perinatalperiode besonders empfindlich für eine Vielzahl von Insulten, wie z. B. Extremfrühgeburtlichkeit und perinatale Asphyxie. Ihre Komplikationen können zu lebenslangen neurokognitiven, sensorischen und psychosozialen Einschränkungen führen; deren Vorhersage bleibt eine Herausforderung. Eine Schlüsselfunktion kommt der möglichst exakten Identifikation von Hirnläsionen und funktionellen Störungen zu. Die Prädiktion stützt sich auf frühe diagnostische Verfahren und die klinische Erfassung der Meilensteine der Entwicklung. Zur klinischen Diagnostik und zum Neuromonitoring in der Neonatal- und frühen Säuglingsperiode stehen bildgebende Verfahren zur Verfügung. Hierzu zählen zerebrale Sonographie, MRT am errechneten Termin, amplitudenintegriertes (a)EEG und/oder klassisches EEG, Nah-Infrarot-Spektroskopie, General Movements Assessment und die frühe klinische Nachuntersuchung z. B. mithilfe der Hammersmith Neonatal/Infant Neurological Examination. Innovative Biomarker und -muster (Omics) sowie (epi)genetische Prädispositionen sind Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchungen. Neben der Erfassung klinischer Risiken kommt psychosozialen Faktoren im Umfeld des Kindes eine entscheidende Rolle zu. Eine möglichst akkurate Prognose ist mit hohem Aufwand verbunden, jedoch zur gezielten Beratung der Familien und der Einleitung von frühen Interventionen, insbesondere vor dem Hintergrund der hohen Plastizität des sich entwickelnden Gehirns, von großer Bedeutung. Diese Übersichtsarbeit fokussiert die Charakterisierung der oben genannten Verfahren und ihrer Kombinationsmöglichkeiten. Zudem wird ein Ausblick gegeben, wie innovative Techniken in Zukunft die Prädiktion der Entwicklung und Nachsorge dieser Kinder vereinfachen können.

Einleitung

Durch große Fortschritte in der perinatalen Versorgung überleben mehr Kinder, insbesondere extrem Frühgeborene (FG) an der Grenze der Lebensfähigkeit [7]. Trotz enormer Anstrengungen, das unreife Gehirn zu schützen, persistieren neurologische Einschränkungen wie z. B. Zerebralparese (CP), Epilepsien, sensorische Störungen, kognitive Einschränkungen und Verhaltensauffälligkeiten [83]. Darüber hinaus gibt es weitere perinatale Hirnschädigungen, deren Ursachen oft unklar bleiben. Dazu zählen die Asphyxie, schwere Infektionen und Inflammation, arteriell-ischämische Schlaganfälle, Sinusvenenthrombosen, periventrikuläre venöse Infarkte, Hirnschädigungen durch Hypoglykämie und intrazerebrale Blutungen mit Komplikationen wie posthämorrhagische Ventrikelerweiterung oder Shunt-pflichtiger Hydrozephalus [33, 84, 88]. Für die Mehrzahl dieser Erkrankungen gibt es bisher keine kausale Therapie, daher stehen nur präventive und supportive Maßnahmen zur Verfügung. Bei FG sind dies z. B. die antenatale maternale Steroidgabe, verzögertes Abnabeln, Vermeidung von Blutdruckschwankungen und „minimal handling“, bei Reifgeborenen nach Asphyxie oder Schlaganfall z. B. die gezielte Behandlung (subklinischer) zerebraler Anfälle.

Die therapeutische Hypothermie (TH) ist die einzige Maßnahme, die als Standardtherapie der moderaten und schweren hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie (HIE) eingesetzt wird. Trotz TH leiden Patienten mit moderater und schwerer HIE an neurologischen Langzeitfolgen (16–30 %), was die Suche nach additiven Therapiestrategien notwendig macht. Auch die Frage nach TH für leichtere Verläufe (HIE I) bleibt zu klären, da auch diese Kinder an Spätfolgen leiden [104].

Multiple Mechanismen (Hypoxie, Ischämie, Inflammation, Infektion, Hyperoxie, Exzitotoxizität, oxidativer Stress) sind in die Pathogenese der Hirnschädigung involviert [73, 97]. Antenatale Faktoren (z. B. maternale Inflammation, intrauterine Wachstumsretardierung) beeinflussen die Vulnerabilität des sich entwickelnden Gehirns. Die Ausprägung des Schadens hängt maßgeblich vom Grad der Hirnreife, der Schadensursache und dem genetischen Hintergrund ab [52]. Einige Arbeiten konnten zeigen, dass die individuelle Immunantwort und das Geschlecht wesentliche Einflussfaktoren sind [6, 44, 52]. Auch Reifungsprozesse der weißen Substanz unterscheiden sich signifikant zwischen den Geschlechtern [81].

Unterschiedliche molekulare Mechanismen, die die Langzeitentwicklung maßgeblich beeinflussen, charakterisieren jede Schadensphase bis hin zur Regeneration [8]. Vor dem Hintergrund der hohen Plastizität und Fähigkeit zur Regeneration des sich entwickelnden Gehirns ist eine Identifikation der Risikokinder notwendig. Nur so können gezielt frühe Interventionen zur Förderung der Entwicklung eingeleitet werden [89]. Auch zur Planung von Studien bezüglich innovativer neuroprotektiver Strategien ist die genaue Charakterisierung des Schadens notwendig [9].

Um die betroffenen Patienten korrekt zu identifizieren und unnötige elterliche Ängste zu vermeiden, ist die Frage nach einer frühen Vorhersage der neurologischen Langzeitentwicklung von größter Bedeutung, bleibt aber eine Herausforderung. Präzise Informationen zu klinischem Hintergrund, Komplikationen, Schwere der Symptomatik sowie Typ und Lokalisation der Hirnschädigung müssen zusammengetragen werden. Darüber hinaus kommt der Erfassung von psychosozialen Faktoren (sozioökonomischer Status der Eltern, Bildungsniveau, elterliche Belastung, Erziehungsverhalten, Sprachbarrieren) eine große Bedeutung zu [10].

Eine Schlüsselfunktion hat die Identifikation von Hirnläsionen und funktionellen Störungen. Zur klinischen Diagnostik in der Neonatal- und frühen Säuglingsperiode stehen im Wesentlichen bildgebende Verfahren, insbesondere Sonographie, Magnetresonanztomographie (MRT) am errechneten Termin (ET), Neuromonitoring, wie z. B. das amplitudenintegrierte (a)EEG und/oder das klassische EEG, Nah-Infrarot-Spektroskopie (NIRS), General Movements Assessment (GMA) sowie die frühe klinische Untersuchung mithilfe der Hammersmith Neonatal/Infant Neurological Examination (HNNE/HINE) zur Verfügung. Allen genannten Verfahren gemeinsam ist der hohe personelle und technische Aufwand. Daher sind diese Voraussetzungen nur in wenigen Zentren mit spezifischer Neuromonitoring-Expertise gegeben [4]. Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchungen ist die Identifikation innovativer Biomarkermuster (Omics) und (epi)genetischer Prädispositionen.

Diese Übersichtsarbeit fokussiert die Aussagekraft der genannten Verfahren und deren Kombinationsmöglichkeiten. Zudem wird ein Ausblick gegeben, wie innovative Verfahren die Prädiktion der Entwicklungsprognose dieser Kinder vereinfachen können.

General Movements Assessment

Das GMA beurteilt die Spontanmotorik von Früh- und Neugeborenen und dient der frühen Identifikation von neurologischen Funktionseinschränkungen, wie einer CP oder anderen motorisch-kognitiven Dysfunktionen [28, 68]. Diese sensitive, nichtinvasive und kostengünstige Untersuchung erlaubt eine verlässliche Evaluation des sich entwickelnden Nervensystems bereits vor dem ET bis zum Alter von 5 Monaten [30]. Die Variabilität der Bewegungen ist ein zentraler Marker für ein funktionell intaktes Gehirn. Ausgehend vom Hirnstamm werden schon beim Fetus Bewegungen initiiert und durch weitere Hirnareale in ihrer Variabilität moduliert [28, 29]. Reduzierte Variabilität bis hin zur Monotonie charakterisieren funktionelle Störungen mit langfristigen Konsequenzen [30, 78].

Die Variabilität der Bewegungen ist ein zentraler Marker für ein funktionell intaktes Gehirn

Als pathologische Bewegungsmuster werden „cramped-synchronized“ (CS) vor dem ET sowie die Abwesenheit von „fidgety movements“ (FM) im Alter von 3 bis 5 Monaten angesehen [27]. Die CS general movements sind spontane Muster mit steif-rigider und synchroner Bewegungsstruktur in Rumpf und Extremitäten (Abb. 1e). Die FM sind wechselnde, harmonisch-fließende Bewegungssequenzen von kleiner Amplitude in variablen und komplexen Bewegungssequenzen. Sie sind prädiktiv für das Auftreten eines CP general movement, wobei fehlende oder pathologische FM den besten Marker mit einer Sensitivität von 98 % und einer Spezifität von 95 % darstellen [57]. Die Bewertungen des motorischen Repertoires (Antigravitationsbewegungen, Haltungsmuster) und der Bewegungsqualität in der Bestimmung des revidierten Motor Optimality Score (MOS-R) erlaubten Aussagen zu Schweregrad und Art der CP [27]. Der maximale Score beträgt 28, der minimale 5. Scores zwischen 25 und 28 werden als optimal und Scores < 25 als reduziert angesehen [27]. Das Level im Gross Motor Function Classification System (GMFCS) korreliert mit dem MOS-R: Scores > 14 sind mit leichteren Beeinträchtigungen (GMFCS-Level I und II), MOS-R < 8 mit schweren Dysfunktionen assoziiert (GMSFCS-Level IV und V). Asymmetrische segmentale Bewegungen werden mit unilateraler CP und zirkuläre Armbewegungen mit dyskinetischer CP in Verbindung gebracht [27].

Im Alltag ist die Beobachtung der Spontanbewegungen durch einen qualifizierten Untersucher ausreichend. Bewährt hat sich die Videoaufzeichnung der Bewegungsmuster, insbesondere dann, wenn der MOS‑R erhoben werden soll. Die Limitation ist in der Personalintensität der Methode zu sehen. Sequenzielle Videoaufzeichnungen und die Erhebung des MOS‑R sind sehr zeitaufwendig.

Die Entwicklung automatisierter Verfahren zur Videoanalyse wird vorangetrieben. Trotz ihrer Leistungen können sie jedoch nur einen Bruchteil der Aufgaben bewältigen (z. B. einige binäre oder multiple Klassifikationen), die ein qualifizierter menschlicher Untersucher in wenigen Minuten löst (z. B. gleichzeitige Bewertung der Bewegungsmerkmale, Komplexität, Variabilität, altersspezifisches Repertoire, Körperhaltung und motorische Optimalität). Der komplette Ersatz menschlicher Untersucher durch vollautomatisierte Systeme ist daher in naher Zukunft unwahrscheinlich [86].

Hammersmith Neonatal/Infant Neurological Examination

Die HNNE/HINE ist eine einfache und gut etablierte Untersuchung von der Neugeborenenphase bis zum Ende des 2. Lebensmonats (HNNE) bzw. von 2 bis 24 Monaten (HINE), die sich als standardisiertes Verfahren für den klinischen Alltag sowie für Forschungszwecke eignet [74]. Die Durchführung dauert 5–15 min. Der HINE ist in folgende 3 Abschnitte unterteilt:

1. neurologische Untersuchung mit 26 Items (Hirnnerven, Körperhaltung, Bewegungen, Tonus, Reflexe und Asymmetrien; Abb. 1a). Jedes Item wird mit 0 bis 3 Punkten bewertet (Optimalitätsscore: max. 78 Punkte),

2. Grenzsteine der motorischen Entwicklung (8 Items),

3. Verhaltensstatus (3 Items).

Zur Beurteilung einer altersentsprechenden Entwicklung wird der Score an das korrigierte Alter bei Untersuchung und das Gestationsalter bei der Geburt adaptiert. Neben hilfreichen Cut-off-Scores zur Vorhersage einer CP wurden kürzlich Perzentilen für das Alter zwischen 3 und 7 Monaten vorgestellt [60, 68, 74]. Die HINE kann im Alter von 5 Monaten mit einer Sensitivität > 90 % eine CP vorhersehen [68]. Um Kinder mit einem Risiko für kognitive Entwicklungsverzögerungen zu identifizieren, können Cut-off-Scores von 58 mit 3, 64 mit 6 und 69 mit 12 korrigierten Monaten verwendet werden; diese zeigten eine ansteigende Korrelation in der Detektion einer Entwicklungsverzögerung im Mental Development Index der Bayley Scales of Infant Development (BSID) II im Alter von 24 Monaten [75, 76].

Die große Varianz der Punktwerte in HNNE/HINE erschwert die Diagnosestellung

Für die individuelle Prognose ist jedoch Vorsicht geboten, da eine große Varianz der Punktwerte die Diagnosestellung erschwert. Daher sollten diese Cut-off-Scores nicht isoliert angewendet werden. Die Kombination verschiedener Untersuchungsmodalitäten wie des frühen GMA, der zerebralen Bildgebung (MRT) und der HINE erhöht die Vorhersagekraft mit einer Sensitivität für den Nachweis einer CP > 97 % und einer Spezifität > 97 % [65].

Zerebraler Ultraschall

Der zerebrale Ultraschall (cUS) ist in der klinischen Routinediagnostik der Neonatologie nicht mehr wegzudenken. Er kann kostengünstig, jederzeit, patientennah und nichtinvasiv eingesetzt werden. Gerade die frühe und serielle bildgebende Untersuchung gibt im Alltag wertvolle Informationen sowohl zu Entstehung, Lokalisation und zeitlicher Entwicklung von größeren strukturellen Hirnläsionen, wie Ischämien und zerebrale Hämorrhagien, als auch zu Reifungsverzögerungen (Abb. 1h). Auch bei Hirnödem nach Asphyxie und zum Monitoring der posthämorrhagischen Ventrikelerweiterung und des Hydrozephalus ist er unverzichtbar. Bei größeren Läsionen hat der cUS einen hohen Stellenwert hinsichtlich der prognostischen Aussagekraft. Bei FG lässt sich die zystische periventrikuläre Leukomalazie (cPVL) des Marklagers sehr gut diagnostizieren [45]. Hingegen sind die herkömmlichen Techniken für die Detektion kleinerer Läsionen, z. B. der weitaus häufigeren diffusen Schädigung der weißen Substanz, nicht gut geeignet, und die MRT am ET ist (s. unten) zu bevorzugen.

Kleine FG sollten standardisiert nach einem festen cUS-Schema wiederholt untersucht werden, in der ersten Lebenswoche häufiger, dann in 14-tägigen bis monatlichen Abständen [105]. Auch bei akuten Insulten wie dem neonatalen Schlaganfall oder der HIE sind serielle cUS wichtig, um die Entwicklung der Schädigung zu beurteilen bzw. Hirndruck zu diagnostizieren. Zusätzliche metrische Bestimmungen von Hirnstrukturen erlauben die Beurteilung der Hirnreife [90, 109].

Kleine FG sollten standardisiert nach einem festen cUS-Schema wiederholt untersucht werden

Der cUS ist sehr stark vom Trainingsstand der Untersuchenden und der Leistungsfähigkeit des Gerätes abhängig und bietet einen räumlich limitierten Einblick in das unreife Gehirn. Die Wahl zusätzlicher Schallfenster, wie der posterioren Seitenfontanelle, erlaubt dem Geübten die Beurteilung des Kleinhirns und die Identifikation von Entwicklungsrisiken, da Kinder mit Kleinhirnläsionen ein schlechteres neurologisches Outcome zeigen [12].

Durch den gezielten Einsatz von Schallköpfen mit höherer Frequenz lässt sich die diagnostische Aussagekraft erhöhen [24]. Die Doppler-cUS erlaubt Aussagen zur intrazerebralen Perfusion und wird zur Diagnostik von arteriellen und venösen Ischämien in der Neonatalperiode eingesetzt [72, 88].

Neuere technische Entwicklungen werden Möglichkeiten eröffnen, Konnektivität sowie Schadens- und Reifungsprozesse besser darzustellen. Dazu zählen beispielsweise die Ultrafast-Doppler-cUS, der kontrastverstärkte und der funktionelle cUS [5, 21, 61]. Bis zur klinischen Implementierung dieser Techniken sollte bei Risikokindern der serielle cUS komplementär zur MRT eingesetzt werden; Letztere erlaubt eine deutlich bessere Beurteilung von strukturellen Veränderungen des Großhirns und des Zerebellums.

Magnetresonanztomographie

Der Einsatz der MRT hat zu einer grundlegenden Verbesserung des Verständnisses der physiologischen Hirnreifungsprozesse, aber auch der strukturellen Ursachen von Entwicklungsstörungen geführt. Mit standardisierten Techniken (T1-, T2-gewichtete Sequenzen) lassen sich anatomische Auffälligkeiten, aber auch neonatale Hirnläsionen exzellent darstellen. Für Neonaten wurden spezifische Protokolle entwickelt, die Bewegungen, geringem Hirnvolumen, veränderter Weichteilkontrastgebung und höherem Wassergehalt des unreifen Gehirns Rechnung tragen [23].

Lokalisation der Schädigungsmuster erlaubt Rückschlüsse auf motorische und kognitive Entwicklung

Nach HIE und HT stellt die MRT an den Tagen 5 bis 9 die Methode der Wahl zur Beschreibung des Ausmaßes der Schädigung dar (Abb. 1f). Zu diesem Zeitpunkt sind die meisten Kinder nicht mehr beatmet und können unter Spontanschlaf nach der Fütterung oder unter milder Sedierung problemlos untersucht werden [77, 87]. Anhand der Lokalisation der typischen Schädigungsmuster (Basalganglien, subkortikales Marklager, Kleinhirn etc.) lassen sich verschiedene Schweregrade einteilen sowie Rückschlüsse auf die motorische und spätere kognitive Entwicklung der Kinder ziehen [62]. Insbesondere das Ausmaß der subkortikalen Marklagerschädigung korreliert mit späteren intellektuellen Fähigkeiten [70]. Die Kombination mit zusätzlichen klinischen Biomarkern, wie z. B. der Protonen(¹H)-Magnetresonanzspektroskopie oder dem aEEG, erlaubt darüber hinaus weitaus genauere Prognosen [64, 96]. Dies ist für die Planung von therapeutischen Interventionen und die Beratung der betroffenen Familien von großer Bedeutung.

Frühere MRT-Untersuchungen, vor dem 5. Lebenstag, können bei schwerer HIE für klinische Entscheidungen zur Therapiebegrenzung sein hilfreich. Jedoch ist dies bei beatmeten Kindern nicht an allen Zentren möglich, da ein MRT-kompatibles Monitoring benötigt wird [1].

In der initialen Diagnostik des neonatalen arteriell-ischämischen Schlaganfalls, der Sinusvenenthrombose [88], von neonatalen Infektionen und Hirnfehlbildungen ist die MRT nicht mehr wegzudenken. Darüber hinaus ist sie aufgrund der besseren Darstellung von strukturellen Auffälligkeiten ein wertvolles Instrument in der klinischen Routinediagnostik unklarer neurologischer Symptome beim Neonaten, wie z. B. zerebralen Krampfanfällen.

Bei FG ist die konventionelle MRT-Untersuchung am ET der zerebralen Ultraschalluntersuchung in der Routine überlegen. Die MRI detektiert z. B. punktförmige Läsionen im Centrum semiovale und der Corona radiata der weißen Substanz als Ausdruck einer diffusen Schädigung der weißen Substanz (Abb. 1g); diese sich lassen im cUS nicht darstellen . Sie lassen sich nach Zahl, Größe und Lokalisation in unterschiedliche Schweregrade einteilen. Oft gehen sie mit reduzierten Hirnvolumina einher (z. B. Thalamus) und sind in höherer Zahl und abhängig von der Lokalisation prognostisch ungünstig für die motorische und neurokognitive Entwicklung [100]. Auch zerebelläre Läsionen wie z. B. Blutungen lassen sich mit der MRT, insbesondere mit Einsatz der „Susceptibility-weighted-imaging“(SWI)-Sequenz, signifikant besser detektieren als mit dem cUS. Sie sind für die motorische Entwicklung im korrigierten Alter von 14 Monaten prognostisch ungünstig [12, 25]. Eine Studie an 221 FG zeigte, dass die Größe und Lokalisation von zerebellären Blutungen signifikant mit reduzierten motorischen und visomotorischen Fähigkeiten sowie mit externalisierten Verhaltensauffälligkeiten im Vorschulalter korreliert [34]. Es konnte belegt werden, dass sich reduzierte Hirnvolumina negativ auf die Entwicklung auswirken.

In den letzten Jahren wurde eine Reihe von Scoring-Systemen entwickelt, die jedoch für die Anwendung in der täglichen Routine sehr aufwendig sind [54, 92, 107]. Daher gilt es, an großen Kohorten einfache Scores zu entwickeln, die in kurzer Zeit Aussagen zum Hirnvolumen und zu relevanten Schädigungsmustern zulassen [3]. Mit einem solchen einfachen System ließen sich z. B. prognostische Aussagen zu motorischer und kognitiver Entwicklung bei 103 FG nach einer Hirnblutung (Grade II–IV/hämorrhagischer Infarkt) , die im Alter von 2 bis 3 Jahren nachuntersucht wurden, treffen [38, 47].

Insbesondere für Kohorten mit wenigen strukturellen Auffälligkeiten ist jedoch die prognostische Aussagekraft der MRT am ET eher gering, wie an einer Kohorte von 129 Kindern < 32 Schwangerschaftswochen deutlich gemacht werden konnte [22].

Zusätzliche MRT-Sequenzen werden nicht in der Routine eingesetzt und sind ggf. nur wissenschaftlichen Studien vorbehalten. Sie können aber bei bestimmten Fragestellungen relevant sein: Vorhandensein von Hämosiderinablagerungen (SWI), mikrostrukturelle Integrität des Gehirns („diffusion tensor imaging“, DTI), akute ischämische Läsionen (Diffusionsgewichtung), zerebrale Gefäßdarstellung (MR-Angiographie), Perfusion des Gehirns („arterial spin labeling“) und auch funktionelle MR-Untersuchungen („resting-state functional magnetic resonance imaging“). Quantitative Analysen erlauben Aussagen zu Hirnvolumina, mikrostruktureller Integrität und kortikaler Entwicklung. Quantitative MRT-Analysen, insbesondere von DTI-Sequenzen konnten eine Assoziation von mikrostukturellen Auffälligkeiten und veränderter neuronaler Konnektivität („brain connectome“) mit der späteren neurologischen Entwicklung feststellen. Innovative digitale Technologien zur Auswertung können wertvolle Informationen zu strukturellen Auffälligkeiten, mikrostruktureller Integrität, intrazerebralen neuronalen Verbindungen und Funktion liefern [23, 31, 37].

Amplitudenintegriertes Elektroenzephalogramm

Einsatz und Interpretation des konventionellen EEG erfordern die technischen und zeitlichen Voraussetzungen sowie die Expertise zur Befundung [71]. Daher wird seit vielen Jahren in der Neonatologie eine zeitlich komprimierte, kontinuierliche Ableitung, das aEEG, eingesetzt; dieses sollte aber das konventionelle EEG bei Auffälligkeiten nicht ersetzen. Nur wenige Zentren verfügen über ein kontinuierliches EEG-Monitoring für Neonaten [35].

Das aEEG-Neuromonitoring ist in der Neonatologie für viele Erkrankungen essenziell, da es kontinuierlich Aussagen zur kortikalen Gehirnfunktion erlaubt. Es wird bettseitig, nichtinvasiv eingesetzt, und seine Interpretation ist relativ einfach zu erlernen, jedoch zeitaufwendig. Neben der Beurteilung der Hintergrundaktivität und des Spontanschlafs („sleep-wave cyling“, SWC; Abb. 1c, d) erlaubt es durch seinen kontinuierlichen Einsatz die Detektion, und meist auch eine erste diagnostische Einordnung, von zerebralen Krampfanfällen. Insbesondere die subklinischen Anfälle, die bei Neonaten häufig sind, lassen sich detektieren [41]. Darüber hinaus trägt sein Einsatz entscheidend zur Evaluation von Behandlungsstrategien wie z. B. der Initiierung einer HT nach HIE [98] oder der Behandlung zerebraler Anfälle bei.

Das aEEG-Neuromonitoring ermöglicht kontinuierlich Aussagen zur kortikalen Gehirnfunktion

Kontinuierliches aEEG-Monitoring wird z. B. für Früh- und Neugeborene mit zerebralen Anfällen und nach perinataler Asphyxie empfohlen. Die Ableitung sollte bis nach dem Ende der Aufwärmphase fortgeführt werden, da in dieser Phase noch prognostisch ungünstige, oft subklinische, Anfällen auftreten können [17]. Bei neonatalem Schlaganfall und Sinusvenenthrombose, aber auch bei unklaren neurologischen Symptomen empfiehlt sich der Einsatz ebenfalls.

Das aEEG erlaubt prognostische Aussagen zur späteren neurologischen Entwicklung z. B. nach einer Asphyxie. Dabei korrelieren das Auftreten von Anfällen und die Zeit bis zur Normalisierung des SWC mit dem neurologischen Outcome im Alter von 2 Jahren [66].

Auch für das Neuromonitoring kleiner FG und die Beurteilung von Hirnschädigungen wie z. B. intrazerebralen Hämorrhagien ist das aEEG in den ersten postnatalen Tagen essenziell. Die über die Zeit der Hirnentwicklung zu beobachtende erhöhte Kontinuität des Hintergrundmusters, das Auftreten FG-spezifischer Wellen und das Auftreten des SWC lassen Aussagen zur Hirnreifung in Verhältnis zum Gestationsalter zu [42]. Verschiedene Klassifikationen (z. B. Burdjalov Score, Hellström-Westas-Atlas), mit denen sich die Überlebenschancen gut prognostizieren lassen, wurden verglichen. Die Orientierung am Hellström-Westas-Atlas erlaubt jedoch die bessere Langzeitprognose [14, 15, 55, 106].

Die optimale Beurteilung des aEEG/EEG erfordert eine hohe Expertise, da multiple Charakteristika wie Kontinuität, Amplitude, Frequenz, Symmetrie, Schlafstadien sowie wichtige klinische Informationen z. B. Medikamentenapplikation in die Beurteilung einfließen müssen. Daher wurden in den letzten Jahren automatisierte Klassifikationssysteme anhand von Machine Learning (ML) entwickelt und getestet [91]. Bisher eignen sie sich aber noch nicht für den klinischen Einsatz [69, 79].

Nur wenige Studien bei Neugeborenen haben das aEEG mit anderen Techniken wie z. B. der NIRS oder der MRT kombiniert [39]. Hüning et al. konnten aEEG-Auffälligkeiten in den ersten 72 Lebensstunden mit pathologischen strukturellen MRT-Befunden am ET korrelieren. Durch die Kombination beider Verfahren erhöht sich die prognostische Aussagefähigkeit für die neurologische Entwicklung (BSID III, [48]).

Nah-Infrarot-Spektroskopie

Die NIRS ist ebenfalls ein bettseitig anzuwendendes Neuromonitoring für kranke Neugeborene und gibt wertvolle Informationen zu Perfusion, Blutvolumen und Sauerstoffverbrauch. Studien haben ihre Anwendung z. B. bei offenem Ductus arteriosus Botalli, Anämie, Sepsis, HIE und Schlaganfall untersucht (Abb. 1b). Auch ihr Potenzial für die Steuerung von Sauerstoffzufuhr und -monitoring wurde evaluiert [94, 101].

Um NIRS in der klinischen Routine nutzen zu können, sind inzwischen neonatale Grenz- und Referenzwerte verfügbar [13]. Die NIRS kann Bestandteil eines multimodalen Neuromonitoring für kritisch kranke Neugeborene sein, wie z. B. bei schwerer HIE [16].

Die ideale Kombination der Fülle von Daten zu Vitalparametern, NIRS, aEEG/EEG-Rohdaten sowie ihrer automatisierten Auswertung und Detektion von Artefakten ist Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchungen [43, 103].

Klinische Daten und Biomarker

Das Risiko für Langzeitfolgen nach perinataler Hirnschädigung, aber auch das Ansprechen auf bestimmte Therapien wird durch Komplikationen in der Perinatalperiode, individuelle Immunantworten, Umwelt- und familiäre Einflüsse sowie (epi)genetische Besonderheiten bestimmt. Nur die möglichst genaue Identifikation dieser Faktoren ermöglicht zielgerichtete Prognosen und Interventionen. Grunderkrankungen wie die bronchopulmonale Dysplasie bestimmen beispielhaft und entscheidend das spätere Outcome. Diese kann man mit der Wahl von schonenden Verfahren zur Surfactant-Applikation (z. B. „Less Invasive Surfactant Application“ [LISA]) oder Beatmung möglicherweise positiv beeinflussen [53, 63]. Genetische Prädispositionen wie Apolipoprotein(Apo)-E-Polymorphismen wiederum sind Risikofaktoren für das Auftreten einer intraventrikulären Blutung und auch für die spätere Entwicklung einer CP, wie in einer gemeinsamen Studie mit den German Neonatal Network (GNN) gezeigt wurde [26, 46]. Auch die Art der Ernährung, insbesondere mit Muttermilch, hat einen entscheidenden Einfluss auf die Entwicklung und sollte einbezogen werden [108].

Der mütterliche Bildungsstatus ist prognostisch extrem relevant

Am Beispiel der moderaten und schweren HIE mit nachfolgender HT erwies sich die Kombination von frühen klinischen Parametern mit Biomarkern wie der MRT als entscheidend, um die Vorhersagekraft zu erhöhen. Jede zusätzliche Information ist als Puzzlestein der Gesamtprognose zu bewerten [96]. Nicht zu vernachlässigen ist das psychosoziale Umfeld des Kindes, wobei insbesondere dem mütterlichen Bildungsstatus eine entscheidende Rolle zukommt, wie kürzlich an über 10.145 kleinen FG aus 12 Geburtskohorten gezeigt wurde [82]. Dieser ist, insbesondere für die Entwicklung von kognitiven Fähigkeiten, prognostisch extrem relevant [51].

Über die Neonatalperiode hinaus ist es unabdingbar, dass Risikokinder einer strukturierten Nachsorge mit definierten Testverfahren zugeführt werden, um motorische, sensorische und kognitive Störungen sowie Auffälligkeiten des Sozialverhaltens zu erkennen. Entscheidend ist, dass sie bis ins Schulalter betreut werden. Kognitive Beeinträchtigungen, z. B. der exekutiven Funktionen [49, 102], aber auch grafomotorische Schwierigkeiten lassen sich erst im Vorschulalter diagnostizieren [11, 18, 19, 50], erlauben dann die rechtzeitige Intervention vor der Einschulung. Es konnte gezeigt werden, dass 46,7 % der sehr kleinen FG eine Entwicklungsverzögerung der Grafomotorik, 45 % der Feinmotorik und 23,3 % der visuell-räumlichen Wahrnehmung im Vorschulalter (7 %, 12 %, 8 %) aufweisen [18].

Der Gemeinsame Bundesausschuss schreibt nur die Nachuntersuchung bis ins korrigierte Alter von 24 Monaten vor [36]. In anderen Systemen erfolgt diese bis ins Schulalter [95].

Auch bei Kindern mit HIE und HT wurden bei guter motorischer Entwicklung kognitive Beeinträchtigungen im Vorschulalter gesehen; die langfristige Begleitung und Anbindung an Zentren mit entsprechender Expertise sind hier ebenfalls zu empfehlen [59].

Getriggert durch die Erfahrungen der durch die „coronavirus disease 2019“ (COVID-19) ausgelösten Pandemie wird an App-Lösungen und telemedizinischen Verfahren gearbeitet, um dieser Patientengruppe den Zugang zur ambulanten Betreuung zu erleichtern und Verlaufsdaten zu erhalten [2, 20].

Neonatale Verbundforschung bietet wertvolle Plattformen, wie das „National Institute of Child Health and Human Development“ (NICHD, https://neonatal.rti.org/), das Vermont Oxford Network (https://public.vtoxford.org/) und auch in Deutschland das German Neonatal Network (GNN; www.vlbw.de), die Daten von vielen Kliniken kombinieren. In großen Kohorten lassen sich entwicklungsrelevante Risikofaktoren identifizieren, die in der einzelnen Klinik selten vorkommen. Auch zur Sicherung der Qualität tragen die Möglichkeiten des Vergleichs mit anderen Kliniken entscheidend bei. Rohdaten, die anderen Wissenschaftlern ebenso zugänglich gemacht werden, können zusätzlich wertvolle Informationen liefern. Idealerweise stehen populationsbasierte Daten in Form von verpflichtenden und finanzierten Registern zur Verfügung, wie z. B. in den skandinavischen Ländern [58].

Elektronische Patientenakten könnten eine Vielzahl von Informationen zur Prognose geben

Elektronische Patientenakten, die alle klinischen Daten lückenlos dokumentieren, sind ebenfalls wünschenswert. Allerdings sind diese in Deutschland noch nicht flächendeckend im Einsatz, könnten aber eine Vielzahl von Informationen zur Prognose, die individualisierte frühe Interventionen möglich machen, geben [56]. Innovative Technologien wie das ML werden in der Zukunft die Kombination von Parametern für den klinischen Gebrauch vereinfachen [93]. Eine Studie konnte an 230 kleinen FG anhand von einfachen klinischen Parametern und deren Kombination das Risiko für eine intrazerebrale Blutung in den ersten Lebenstagen vorhersagen [99]. He et al. entwickelten ein ML-Modell aus Brain-connectome-Daten und klinischen Parametern von 291 FG; dieses erlaubt Aussagen zur neurologischen Entwicklung im korrigierten Alter von 24 Monaten [40].

In Studien wird intensiv nach Biomarkern gesucht, die einen Beitrag zur Prognostizierung der Entwicklung leisten können. Bisher hat sich kein Einzelner als prognostisch so relevant erwiesen, dass er in der Routine einsetzbar ist. Untersucht wurden beispielsweise die Expression von inflammatorischen Proteinen, proapoptotischen Faktoren, neuronenspezifischen Proteinen, Metaboliten und microRNA [32, 85]. Zukünftige Hoffnungen liegen den neueren Omics-Technologien, womit sich individuelle Markermuster aus Serum, Urin, Stuhl und Liquor bestimmen lassen. Diese umfassen (epi)genetische Daten, Informationen zu Transkriptom, Proteom- und Metabolommuster sowie Mikrobiomdaten [80, 93].

Omics-Technologien werden nicht nur in Studien zu Prognose und Verlauf von Erkrankungen eingesetzt, sondern sollen auch der Entwicklung von Therapiestrategien, die auf den einzelnen Patienten personalisiert sind, dienen [67]. Die Herausforderung besteht in der Verarbeitung großer Datenmengen, die mit klinischen Informationen zusammengebracht werden müssen.

Zusammenfassung und Ausblick

Um Kinder mit perinataler Hirnschädigung optimal zu betreuen, bedarf es eines multidisziplinären Teams aus Neonatologen und Neuropädiatern mit Interesse und entsprechender Expertise im Bereich der neonatalen Neurologie sowie geschulter Pflegekräfte. Je nach Grunderkrankung sollten spezifische Neuromonitoring- und Untersuchungstechniken kombiniert eingesetzt werden, um Kinder, die frühe Interventionen benötigen, möglichst früh zu identifizieren. Klinische Standards für die einzelnen zerebralen Erkrankungen der Neonatalperiode erleichtern das Vorgehen in der Routine.

Klinische Versorgung:

• gezielter Einsatz spezifischer Neuromonitoring- und Untersuchungstechniken bei Risikokindern,

• enge Einbindung von Familien in die Versorgung, Erfassung der psychosozialen Faktoren,

• Beginn von frühen Interventionen, ggf. schon in der Klinik,

• frühe Nachuntersuchungen zur fundierten Entwicklungsprognose,

• standardisierte Nachsorge in spezifischen Sprechstunden für Risikokinder bis ins Schulalter,

• standardisierte Erfassung von motorischen, sensorischen, kognitiven und sprachlichen Fähigkeiten sowie des Verhaltens,

• Implementierung elektronischer Patientenakten, einschließlich Registrierung der Vitalparameter und Neuromonitoring-Daten.

Forschung:

• kosteneffektive Gestaltung einer möglichst genauen Bestimmung der Prognose durch Entwicklung automatisierter Auswertsysteme,

• Studien zur Kombination der unterschiedlichen Monitoring- und Biomarkertechnologien mit klinischen Daten,

• Entwicklung und Untersuchung von neuroprotektiven Interventionen,

• Erhöhung der Adhärenz der Patienten durch telemedizinische Maßnahmen,

• Bereitstellung von populationsbasierten Daten aus der klinischen Routineversorgung,

• Einsatz von innovativen Technologien zur Verarbeitung großer Datenmengen.

Fazit für die Praxis

• Das sich entwickelnde Gehirn ist in der Perinatalperiode besonders empfindlich für eine Vielzahl von Störungen, deren Komplikationen zu lebenslangen neurokognitiven, sensorischen und psychosozialen Einschränkungen führen können.

• Zur klinischen Diagnostik in der Neonatal- und frühen Säuglingsperiode stehen im Wesentlichen bildgebende Verfahren, insbesondere Sonographie, Magnetresonanztomographie am errechneten Termin, Neuromonitoring, wie z. B. das amplitudenintegrierte und/oder das klassische EEG, Nah-Infrarot-Spektroskopie, General Movements Assessment sowie die frühe klinische Untersuchung mithilfe der Hammersmith Neonatal/Infant Neurological Examination zur Verfügung.

• Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchungen ist die Identifikation innovativer Biomarkermuster (Omics) sowie (epi)genetischer Prädispositionen.

• Um Kinder mit perinataler Hirnschädigung optimal zu betreuen, bedarf es eines multidisziplinären Teams aus Neonatologen und Neuropädiatern mit entsprechender Expertise sowie geschulter Pflegekräfte.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

U. Felderhoff-Müser und B. Hüning geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Für diesen Beitrag wurden von den Autorinnen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.