序贯镇痛镇静对预防行机械通气治疗患儿撤机后谵妄及撤药反应的效果研究

Abstract

目的

探讨行机械通气治疗患儿在撤机后序贯维持镇痛镇静药物对预防谵妄及撤药反应的效果。

方法

回顾性将2019年12月至2021年9月广东医科大学附属东莞市儿童医院儿童重症监护室收治的机械通气支持≥5 d的61例患儿分为对照组（30例，撤机后无镇痛镇静药物维持）及观察组（31例，撤机后序贯镇痛镇静药物维持48 h），记录两组患儿撤机后24 h及72 h索菲亚撤药反应观察量表（Sophia Observation Withdrawal Symptoms Scale，SOS）评分、儿童谵妄量表（Paediatric Delirium Scale，PD）评分、Richmond躁动镇静量表（Richmond Agitation-Sedation Scale，RASS）评分及谵妄发生例数、撤药反应发生例数，并进行比较分析。

结果

两组患儿撤机后24 h及72 h谵妄发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）；观察组撤机后24 h及72 h撤药反应发生率、SOS评分、PD评分、RASS评分均低于对照组（P<0.01）。

结论

撤机后序贯镇痛镇静可降低行机械通气治疗重症患儿撤机后72 h内撤药反应发生率，但不能有效降低患儿撤机后谵妄发生率。

儿童谵妄及撤药反应在儿童重症监护室（peadiatric intensive care unit，PICU）中有较高的发生率，两者均可在停止机械通气后出现，并且常难以区分。国内外不同文献报道儿童谵妄发生率波动于4%~57%^［1-4］，而国内首个相关报道指出儿童谵妄发生率为24.4%^［5］。儿童谵妄发病机制暂未明确，其发病相关高危因素包括PICU环境、原发病（感染、休克、多脏器功能障碍等）、镇静药物使用^［6］、镇痛镇静药物过快减停^［7］等。镇痛镇静药物维持是PICU患儿治疗中极重要的一环，但儿童在镇痛镇静药物减停过程中可能出现撤药反应，国内一研究指出行机械通气治疗的重症患儿在规范减停镇痛镇静药物过程中出现撤药反应的发生率为41.1%^［8］。索菲亚撤药反应观察及儿童谵妄量表（Sophia Observation Withdrawal Symptoms-Pediatric Delirium Scale，SOS-PD）适用于≥3月龄儿童，用于筛查儿童谵妄及撤药反应，对诊断儿童谵妄具有92.3%的总体敏感性和96.5%的特异性^［9］，诊断撤药反应具有83%的敏感性及93%的特异性^［10］。儿童谵妄及撤药反应发生可能增加患儿气管导管内脱、静脉通路意外拔出等不良事件发生风险及延长住院时间^［11］，目前无有效方法预防PICU儿童谵妄及撤药反应，本研究旨在探讨行机械通气治疗的重症患儿在撤机后序贯维持镇痛镇静药物对预防谵妄及撤药反应的效果。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

回顾性选取2019年12月至2021年9月在广东医科大学附属东莞市儿童医院PICU住院并行机械通气治疗患儿61例为研究对象，按撤机后是否接受序贯镇痛镇静治疗分为对照组（n=30）及观察组（n=31）。所有纳入研究患儿均依照中华医学会儿科学分会急救学组制定的《中国儿童重症监护病房镇痛和镇静治疗专家共识（2018版）》^［12］进行镇痛镇静药物选择及剂量调整，机械通气治疗期间镇痛镇静方案为咪达唑仑［2~5 μg/(kg·min)］联合芬太尼［2~5 μg/(kg·h)］持续静脉泵入，对照组患儿在撤机后未给予镇痛镇静药物维持，观察组患儿在撤机后序贯维持小剂量原有镇痛镇静药物。所有患儿家属均同意参加此研究，并签署相关镇痛镇静药物使用知情同意书。本研究已获得广东医科大学附属东莞儿童医院伦理委员会批准（LL2022032501）。

1.2. 纳入及排除标准

纳入标准：（1）年龄3个月至16岁；（2）镇痛镇静及机械通气时间≥5 d；（3）家属知情并同意镇痛镇静药物使用。排除标准：（1）严重颅脑损伤；（2）患有遗传代谢性脑病；（3）既往诊断患有精神心理疾病；（4）应用神经肌肉阻断剂>3 d；（5）合并癫痫持续状态；（6）合并严重肝功能损害。

1.3. 干预方案

两组患儿在撤机前48 h均按照《中国儿童重症监护病房镇痛和镇静治疗专家共识（2018版）》^［12］进行镇痛镇静药物剂量下调（每日药物剂量下调幅度为20%~30%），撤机前咪达唑仑下调至1~2 μg/(kg·min)，芬太尼下调至0.5~1 μg/(kg·h)，对照组在撤机后停用持续镇痛镇静药物，予最小化护理、避免灯光刺激、减少噪音刺激、玩具/电子产品转移注意力等干预。观察组在撤机后继续维持静脉给予芬太尼［0.5~1 μg/(kg·h)］及咪达唑仑［1~2 μg/(kg·min)］，余干预措施同对照组，持续时间48 h。

1.4. 观察指标

（1）记录患儿撤机后24 h及72 h的Richmond躁动镇静量表（Richmond Agitation-Sedation Scale，RASS）评分，-1分：没有完全清醒，但可保持清醒>10 s；0分：平静清醒；1分：不安焦虑但身体只有轻微移动；2分：躁动焦虑、肢体活动激烈；3分：非常躁动并试图拔出胃管或静脉通道；4分：具有攻击行为^［13］。（2）SOS-PD量表分为索菲亚撤药反应观察量表（Sophia Observation Withdrawal Symptoms Scale，SOS）及儿童谵妄量表（Paediatric Delirium Scale，PD）2部分，该量表含有22个条目，其中SOS量表条目为15条，PD量表条目为17条，两者存在10个条目重复，观察到相应条目事件发生即可勾选为得1分，附加条目为家长是否认为患儿认知及行为异于入院前，通过SOS-PD量表记录患儿撤机后24 h及72 h的撤药反应评分及谵妄评分。（3）当附加条目选择为“是”和/或患儿PD评分≥4分或存在幻觉的患儿，考虑存在谵妄可能，依据《精神障碍诊断与统计手册》第5版修订版（diagnostic and statistical manual of mental disorders-5，DSM-5）^［14］进行诊断，分别统计两组患儿中诊断为谵妄的病例数。（4）对于SOS评分≥4分的患儿，考虑存在撤药反应，统计两组患儿出现撤药反应的病例数。

1.5. 统计学分析

使用SPSS 24.0统计软件对数据进行统计学分析，符合正态分布计量资料以均数±标准差（ $\overline{x}\pm s$ ）表示，两组间比较采用两样本t检验；非正态分布计量资料用中位数（四分位数间距）［M（P ₂₅，P ₇₅）］表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料采用百分率（%）表示，两组间比较采用 ${\chi }^{\mathrm{2}}$ 检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 两组患儿一般资料

两组患儿性别、年龄、体重、小儿危重病例评分、机械通气时间、咪达唑仑用量、芬太尼用量比较差异均无统计学意义（P<0.05），见表1。

表1.

两组患儿一般资料比较

组别	n	男性[例(%)]	年龄[M(P 25, P 75), 岁]	体重[M(P 25, P 75), kg]	PCIS评分( $\overline{x}\pm s$ )	机械通气时间( $\overline{x}\pm s$ , d)	咪达唑仑用量[ $\overline{x}\pm s$ , mg/(kg·h)]	芬太尼用量[ $\overline{x}\pm s$ , μg/(kg·h)]
对照组	30	22(73)	1.0(0.5, 3.0)	11.5(7.0, 12.0)	94±4	6.8±2.5	5.8±2.3	0.073±0.053
观察组	31	19(61)	1.0(0.5, 9.0)	8.5(6.0, 14.0)	94±6	7.0±2.1	6.4±2.1	0.070±0.024
${\chi }^2$ /Z/t值		1.003	-0.058	-0.159	-0.391	0.342	0.991	-0.240
P值		0.316	0.954	0.874	0.697	0.734	0.326	0.811

注：［PCIS］小儿危重病例评分。

2.2. 两组患儿撤机后24 h及72 h各项评分情况

观察组撤机后24 h及72 h的SOS评分、PD评分、RASS评分均低于对照组（P<0.01），见表2。

表2.

两组患儿撤机后不同时间各项评分比较

组别	n	SOS评分		PD评分		RASS评分
		24 h	72 h	24 h	72 h	24 h	72 h
对照组	30	5(3, 5)	4(3, 4)	4(3, 4)	3(3, 4)	3(2, 3)	2(2, 3)
观察组	31	1(1, 1)	0(0, 1)	1(1, 1)	1(0, 1)	0(0, 1)	0(-1, 0)
Z值		-6.788	-6.349	-3.955	-4.894	-2.984	-2.061
P值		<0.001	<0.001	<0.001	<0.001	0.003	0.039

注：［SOS］索菲亚撤药反应观察量表；［PD］儿童谵妄量表；［RASS］Richmond躁动镇静量表。

［M（P ₂₅ ，P ₇₅）］

2.3. 两组患儿撤机后24 h及72 h谵妄及撤药反应发生情况

两组患儿撤机后24 h及72 h谵妄发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）；观察组撤机后24 h及72 h撤药反应发生率均低于对照组（P<0.01）。见表3。

表3.

两组患儿撤机后不同时间谵妄及撤药反应发生率比较［例（%）］

组别	n	谵妄		撤药反应
		24 h	72 h	24 h	72 h
对照组	30	8(27)	3(10)	14(47)	6(20)
观察组	31	4(13)	1(3)	1(3)	0(0)
${\chi }^2$ 值		1.828	1.142	15.515	6.876
P值		0.176	0.285	<0.001	0.009

3. 讨论

儿童谵妄及撤药反应是PICU医师经常面临的问题，两者均可在患儿机械通气撤机后出现，鉴于PICU的患儿年龄跨度大，大部分患儿缺乏有效的主观感受表达能力，因此容易导致PICU中出现的谵妄及撤药反应得不到及时的识别与处理。儿童谵妄及撤药反应的发生与镇痛镇静药物的应用相关，镇痛镇静药物的应用是PICU治疗中的重要环节，必要的镇痛镇静是患儿顺利进行治疗的保障^［15］，但机械通气期间的镇痛镇静药物使用可能增加儿童谵妄及撤药反应发生的风险，研究表明苯二氮卓类药物可增加儿童谵妄发生率^［16-17］，同时减停镇痛镇静药物的过程可能出现撤药反应。目前同时用于评估撤药反应及儿童谵妄的评分量表仅有SOS-PD量表，国外研究已证明该量表对诊断儿童谵妄具有92.3%的总体敏感性和96.5%的特异性，诊断撤药反应具有83%的敏感性及93%的特异性，且该量表适用于≥3月龄儿童^{［9-10，18］}。

本研究对比两组患儿在撤机后24 h及72 h的SOS评分、PD评分及RASS评分之间的差异，探讨撤机后序贯镇痛镇静对儿童谵妄及撤药反应发生率的影响。结果显示观察组撤机后24 h和72 h谵妄发生率均低于对照组，但差异无统计学意义。上述结果说明撤机后序贯镇痛镇静无法有效降低谵妄发生率，考虑儿童谵妄发生与原发病、PICU环境、疼痛刺激、约束管理、镇痛镇静药物暴露等诸多因素相关，镇痛镇静药物仅作为其中1项影响因素，仅对其进行控制并不能有效降低儿童谵妄发生率。同时上述结果显示本研究中绝大部分谵妄病例发生在撤机后24 h（12例），而撤机后72 h的谵妄例数仅为4例，结合Meyburg等^［18］报道32.2%儿童谵妄是短时发作、可在24 h内缓解，考虑儿童谵妄可能具有急性发作及自行缓解等特点。

据报道PICU患儿撤药反应发生率为45%~86%^［8］，其发生与长时间维持镇痛镇静药物后的药物减停相关，本研究中观察组撤机后24 h及72 h的撤药反应发生率均低于对照组，且差异有统计学意义。本研究入组患儿治疗期间均使用标准的推荐起始剂量、滴定式调整、规范维持及有序减药方法，在此方法下对照组撤机后24 h撤药反应发生率为47%，与国内报道机械通气患儿停用镇痛镇静药物后出现撤药反应发生率41.1%相近^［8］。而观察组撤机后24 h及72 h撤药反应发生率显著低于对照组，对此我们认为序贯镇痛镇静治疗可能对降低行机械通气治疗的重症患儿撤机后撤药反应发生率具有积极作用。而两组患儿撤机72 h的SOS评分及撤药反应发生率均低于撤机后24 h，与Ista等^［19］应用SOS量表评估儿童撤药反应后所得结论相似，该研究结论中认为SOS评分随减停镇痛镇静药物时间延长而呈下降趋势，并考虑该结果与重症患儿体内咪达唑仑、芬太尼代谢延迟相关。本研究中观察组SOS评分低于对照组，该结果可能与序贯镇痛镇静药物维持避免了患儿体内镇痛镇静药物血药浓度快速下降相关。

同时本研究对比了两组患儿RASS评分，结果显示观察组患儿RASS评分低于对照组，差异有统计学意义。上述结果提示序贯镇痛镇静治疗减少了重症患儿撤机后躁动及烦躁的临床症状，结合序贯镇痛镇静可减少撤药反应发生率，我们认为观察组RASS评分较低可能与序贯镇痛镇静减少了撤药反应相关。撤机后患儿清醒程度高于机械通气期间，保持患儿处于较为安静的状态，减少其躁动、烦躁的程度，对避免患儿出现拔出静脉导管、胃管，挣扎所致皮肤破损等不良事件具有积极意义。

综上所述，本研究结果表明重症患儿撤机后序贯镇痛镇静药物治疗有助于降低撤药反应发生率，同时减少患儿过度烦躁及躁动的临床症状，但序贯镇痛镇静并不能有效降低重症患儿撤机后72 h内谵妄发生率。因本研究收集SOS、PD及RASS评分数据时间点为撤机后24 h及72 h，未能完全覆盖PICU住院期间所有时间段，不排除纳入研究患儿部分时间段存在被忽视的谵妄或撤药反应发生。考虑作为单中心研究，本研究样本量较小、统计效能有限，可能导致所得结果存在不稳定性，需要在下一步研究中进行更大样本量研究以验证上述结论。

基金资助

东莞市社会发展科技项目面上项目（20211800900672）。

利益冲突声明

所有作者均声明不存在利益冲突。