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. 2022 Jul 29;119(2):328–341. [Article in Portuguese] doi: 10.36660/abc.20201362
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Rastreamento, Diagnóstico e Manejo da Fibrilação Atrial em Pacientes com Câncer: Evidências Atuais e Perspectivas Futuras

Pedro Gonçalves-Teixeira 1,2,3,✉, Telma Costa 3,4, Isabel Fragoso 5, Diogo Ferreira 1,2, Mariana Brandão 1, Adelino Leite-Moreira 2,6,7, Francisco Sampaio 1,2, José Ribeiro 1,3, Ricardo Fontes-Carvalho 1,2
PMCID: PMC9363048  PMID: 35946695

Resumo

A fibrilação atrial (FA) é a arritmia cardíaca sustentada mais comum na população geral, tendo uma alta carga de morbimortalidade, e isso também é válido para pacientes com câncer. A associação entre FA e câncer vai ainda mais longe, com alguns estudos sugerindo que a FA pode ser um marcador de câncer oculto. Há, no entanto, uma notável escassez de dados sobre os desafios específicos do manejo da FA em pacientes com câncer. O reconhecimento e o manejo imediatos da FA nesta população especial podem diminuir a morbidade relacionada à arritmia e ter um importante benefício prognóstico. Esta revisão se concentrará nos desafios atuais de diagnóstico e manejo da FA em pacientes com câncer, com ênfase especial nas estratégias e dispositivos de rastreamento da FA e na terapia de anticoagulação com anticoagulantes orais não antagonistas da vitamina K (NOACs) para prevenção tromboembólica nesses pacientes. Alguns insights sobre as perspectivas futuras para a prevenção, diagnóstico e tratamento da FA nesta população especial também serão abordados.

Palavras-chave: Fibrilação Atrial, Câncer, Cardiotoxicidade, Rastreamento, Cardio-Oncologia, Arritmias Cardíacas, Anticoagulantes, Coagulação Sanguínea

Introdução

A Cardio-oncologia emergiu como um campo clínico crucial no manejo de pacientes com câncer na última década. As clínicas de cardio-oncologia agora oferecem um atendimento clínico verdadeiramente centrado no paciente e se mostraram úteis na prevenção da toxicidade cardiovascular relacionada à terapia do câncer

Tradicionalmente, as clínicas de oncologia limitavam-se ao conhecimento da potencial toxicidade aos cardiomiócitos e o risco de insuficiência cardíaca subsequente. Agora temos uma visão cada vez mais amadurecida da plêiade de cardiotoxicidade relacionada à terapia do câncer. Isso inclui um amplo espectro de complicações inflamatórias, tromboembólicas e arrítmicas.

Carga da FA

A fibrilação atrial (FA) é reconhecida como a arritmia cardíaca sustentada mais comum, com prevalência de aproximadamente 0,5 a 2% da população geral. Pacientes com FA têm um risco cinco vezes maior de acidente vascular cerebral (AVC) e um risco três vezes maior de insuficiência cardíaca. Além disso, a FA é um preditor independente de morbidade e mortalidade cardiovascular.1,2

Os fatores que predispõem ao desenvolvimento de FA incluem o envelhecimento (a prevalência de FA chega a 10% em pacientes com mais de 80 anos),3 distúrbios cardiovasculares como hipertensão, valvopatia, insuficiência cardíaca, hipertensão pulmonar e uma variedade de comorbidades não-cardiovasculares como diabetes, doença pulmonar crônica, apneia obstrutiva do sono, doença renal crônica, disfunção tireoidiana, doença inflamatória intestinal, entre outras.

A associação entre FA e câncer é reconhecida há muito tempo e é de certa forma esperada com base no aumento da prevalência de câncer com o envelhecimento e na alta frequência de comorbidades que predispõem à FA em pacientes com câncer.

Vários estudos de coorte de base populacional mostraram a clara associação bidirecional entre essas entidades. Uma meta-análise recente mostrou que a taxa de diagnóstico de câncer foi três vezes maior nos primeiros três meses após o diagnóstico de FA. Por outro lado, o risco de FA estava particularmente aumentado nos primeiros três meses após o diagnóstico de câncer (OR 7,62, IC 3,08 a 18,88).4,5 Além disso, em um grande estudo caso-controle populacional com 28.833 casos de FA, 0,59% deles foram diagnosticados com câncer colorretal nos 90 dias anteriores ao diagnóstico de FA, em comparação com apenas 0,05% dos controles.6 Outro estudo de coorte também descobriu que a FA estava associada a uma maior taxa de incidência de diagnóstico de câncer nas duas décadas subsequentes de seguimento e, mais uma vez, isso é particularmente verdadeiro dentro do período de 90 dias após o diagnóstico de FA. Nesse período de 90 dias, os homens apresentaram risco aproximadamente três vezes maior de ter um diagnóstico de câncer, enquanto as mulheres tiveram um risco quatro vezes maior.7 Em um estudo observacional publicado recentemente, abrangendo 4.324.545 indivíduos, dos quais 316.040 apresentavam diagnóstico de câncer, a FA permaneceu independentemente associada a todos os principais subtipos de câncer.8 A prevalência geral de FA foi de 1,74% entre os pacientes com câncer versus 0,37% na população geral, e essa diferença aumentou com a idade. A força da associação diminuiu ao longo do tempo a partir do diagnóstico de câncer, mas permaneceu significativa mesmo após 5 anos (taxa de incidência de 3,4 do dia 0 ao dia 90 e 1,1 de 2 a 5 anos a partir do diagnóstico de câncer). Outro estudo de coorte nacional concluiu que a FA estava fortemente associada ao câncer metastático.9

Sabe-se que a FA pode ser uma condição assintomática, principalmente em idosos. A frequente natureza paroxística da FA complica ainda mais o seu reconhecimento precoce. Estudos demonstraram que até 45% de todos os AVCs relacionados à FA ocorreram em pacientes com FA assintomática e desconhecida.10 Acredita-se que o risco significativo de complicações tromboembólicas da FA seja ainda maior em pacientes com câncer, em quem geralmente prevalece um estado pró-coagulante.

O rastreamento e a investigação da FA podem ter um papel potencial na prevenção de complicações se o tratamento adequado for prescrito precocemente.

Por outro lado, como a associação entre FA e câncer vai ainda mais longe, alguns estudos sugerem que a FA pode ser um marcador de câncer oculto. Os autores de uma meta-análise composta por 5 estudos observacionais de base populacional, incluindo mais de 5.500.000 pacientes, recomendaram que pacientes com FA de início recente fossem avaliados para câncer oculto.5 Atualmente isso é bastante controverso, e foi refutado por outros autores.7,11

Esta revisão se concentrará nos desafios atuais de diagnóstico e manejo de FA em pacientes com câncer, com ênfase especial no rastreamento de FA e terapia de anticoagulação para prevenção de AVC tromboembólico nesses pacientes. Alguns insights sobre as perspectivas futuras para a prevenção, identificação e tratamento da FA nesta população especial também serão fornecidos.

FA e Câncer: ligações fisiopatológicas propostas

Múltiplas relações fisiopatológicas foram propostas para explicar a forte associação entre as duas entidades (Figura 1).

Figura 1. A interação multifatorial e bidirecional entre câncer e fibrilação atrial. Veja o texto para mais detalhes.

Figura 1

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A existência de fatores de risco compartilhados para câncer e FA – como doenças cardiovasculares preexistentes, envelhecimento, obesidade, diabetes, consumo de álcool e tabagismo – pode explicar uma proporção significativa dessa relação epidemiológica.

Além disso, pacientes com câncer frequentemente experimentam dor, hipóxia, anormalidades eletrolíticas e desnutrição, todas as quais podem provocar várias anormalidades autonômicas e endócrino-metabólicas que contribuem para a FA.12

No nível dos átrios, o crescimento tumoral primário ou metastático pode provocar compressão ou invasão local, ambos com potencial para desencadear FA.

Tem sido sugerido que o câncer aumenta a incidência de FA através da produção anormal de peptídeos semelhantes aos hormônios tireoidianos.13 Uma variedade de síndromes paraneoplásicas pode levar a desarranjos endócrinos ou metabólicos e preparar o terreno para o desenvolvimento de FA. Outros mecanismos autoimunes que têm como alvo o tecido atrial foram postulados.14

O câncer oculto não diagnosticado, acompanhado pelo tônus autonômico alterado e um estado pró-inflamatório, pode preceder a FA e explicar, pelo menos em parte, a associação. Em alguns desses casos, a terapia de anticoagulação pode desmascarar o distúrbio neoplásico, promovendo eventos hemorrágicos relacionados ao tumor. Além disso, estando mais expostos a exames médicos e testes diagnósticos, pacientes com câncer recentemente diagnosticados têm maior probabilidade de diagnóstico de FA de início recente.

Há uma grande quantidade de evidências ligando a FA a distúrbios inflamatórios. A alta prevalência de FA no pós-operatório e em estágios agudos de infarto agudo do miocárdio (IAM) ou miocardite, fornecem uma valiosa visão sobre a relação entre FA e inflamação. Estudos histológicos exploraram ainda mais essa questão, com pacientes com FA apresentando infiltrados de células inflamatórias no endocárdio do átrio direito, o que não foi observado nos controles.15 Vários estudos avaliaram biomarcadores inflamatórios nesse contexto, mostrando que a proteína C reativa (PCR).16,17 interleucina 2 (IL-2),18 interleucina 6 (IL-6),19 fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e proteína quimiotática de monócitos 1 (MCP-1)20 estavam significativamente elevados em pacientes com FA quando comparados aos controles. A associação entre câncer e inflamação, sendo notavelmente robusta,21,22 permite levantar a hipótese de que a inflamação é provavelmente um substrato comum para FA e câncer em alguns pacientes.23

A FA é frequentemente observada após a terapia cirúrgica para câncer, e isso é particularmente evidente após a ressecção pulmonar para câncer de pulmão, com um grande estudo observacional mostrando uma prevalência de 12,6%.24 Isso também foi documentado após cirurgia para câncer de esôfago, colorretal e de mama.25-27

Finalmente, vários medicamentos anticancerígenos amplamente utilizados têm sido associados a um risco aumentado de FA incidente (Tabela 1). Um interesse renovado neste campo surgiu após os primeiros relatos de FA relacionada ao ibrutinibe, um inibidor de tirosina quinase (TKi) utilizado em pacientes com leucemia linfocítica crônica, linfoma de células do manto e outras malignidades hematológicas. A incidência de FA em pacientes sob terapia com ibrutinibe variou de 3% a 16%.28 Os efeitos antiplaquetários do ibrutinibe, que parece inibir as etapas iniciais de adesão e ativação plaquetárias,29 podem representar desafios terapêuticos quando é necessário tomar uma decisão sobre a anticoagulação. Tem sido sugerido que a terapia de privação androgênica utilizada para tratar o câncer de próstata pode levar a uma maior incidência de FA, possivelmente relacionada ao hipogonadismo relacionado à hormonoterapia.30 Esse risco foi mais pronunciado com a abiraterona, medicamento que também bloqueia as enzimas CYP17, podendo causar hipermineralocortisolismo, promovendo hipocalemia e FA.31 Mais recentemente, os inibidores do checkpoint imunológico (ICI, immune checkpoint inhibitors), também foram associados à FA de início recente devido à sua propensão a causar inflamação miocárdica e pericárdica através de mecanismos autoimunes.32 Outros efeitos colaterais autoimunes dos ICIs, como tireoidite, também podem predispor ao desenvolvimento de FA.

Tabela 1. Frequência relatada de fibrilação atrial induzida por terapia de câncer.

Classe terapêutica Agente medicamentoso Frequência de FA relatada
Agentes alquilantes Antraciclinas 0,55 – 10,3%
Melfalano 10,8 – 33%
Bussulfan 6,4%
Ciclofosfamida 2%
Antimetabólitos 5-Fluorouracil 5%
Capecitabina 0,5 – 1,1%
Gemcitabina 0-8,1% (*)
Taxanes Paclitaxel 0,18 - 1%
Imunomoduladores Talidomida 4,7%
Lenalidomida 4,6 - 7%
Derivados de platina Cisplatina 10-32%
Inibidores da tirosina quinase Ibrutinibe (BTK) 3-16%
Nilotinibe (BCR-ABL1) 0,8%
Ponatinibe (BCR-ABL1) 3-7%
Vemurafenibe (BRAF) 1,5%
Imatinibe (BCR-ABL1) 0,55 – 33%
Dasatinibe (BCR-ABL1) 5,6%
Sorafenibe (VEGFR) 5,1% (**)
Inibidores do proteassoma Bortezomibe 2,2%
Carfilzomibe 3,2 – 3,8%
Anticorpos monoclonais Trastuzumabe (HER2/ERBB2) 1,2%
Bevacizumabe (VEFG) 2,2%
Cetuximabe (EGFR/HER1) 4,8%
Alentuzumabe (CD52) 1,2%
Rituximabe (CD20) 1%
Outros Interleucina 2 4,3 – 8%
ICIs Nivolumabe (anti-PD1) 13%
Pembrolizumabe (anti-PD1)
Ipilimumabe (anti-CTLA4)
Terapia com células CAR-T 2,2%
Hormonoterapia Degarelix 2%
Abiraterona 1 – 5%
Radioterapia 0,5 –3,2%
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(*)

Incidência de FA de 0% quando usada isoladamente, 8% quando associada à vinorelbina.

(**)

A prevalência relatada foi encontrada em associação com 5-FU, em estudo de fase II. É interessante lembrar que essa associação não é utilizada atualmente na prática clínica diária.

A radioterapia torácica está associada à fibrose miocárdica potencialmente causando uma cardiomiopatia restritiva em longo prazo, e a associada elevação da pressão de enchimento favorece o desenvolvimento de FA. O aumento da fibrose miocárdica a nível dos átrios pode preparar o terreno para a subsequente remodelação mecânica e/ou elétrica, eventualmente causando a FA.

Deve-se reconhecer, no entanto, que a incidência real de FA relacionada à terapia do câncer provavelmente será subestimada, pois o monitoramento de rotina é raramente realizado ou compreende apenas um ECG de 12 derivações de registro único.

A justificativa para o rastreamento da FA

A FA não raramente é uma condição assintomática, e o risco de AVC ou morte foi semelhante entre a FA sintomática e a FA silenciosa.33,34 Até 5% dos indivíduos com FA têm um AVC como manifestação clínica inicial de sua arritmia.35 Isso pode representar cerca de um terço de todos os AVCs relacionados à FA. A FA está associada ao aumento do risco de mortalidade na população geral,36-39 e isso também se mostrou verdadeiro em pacientes com câncer.40,41

A prevenção de AVC tromboembólico devido à introdução precoce de anticoagulante oral em pacientes de risco é talvez o benefício mais plausível dos programas de rastreamento de FA.42 Outros benefícios teóricos propostos do reconhecimento e manejo precoce da FA incluem redução da morbidade e hospitalizações relacionadas à FA e redução da mortalidade relacionada à FA.

O valor agregado do rastreamento oportunista/sistemático versus o padrão de cuidado para detectar FA silenciosa na população geral está bem estabelecido, e as taxas de FA recém-diagnosticada variaram de 0,5 a 3,9% na maioria dos estudos.43-49 O ganho crescente dos programas de rastreio parece estar mais intimamente relacionado com a população rastreada e a duração do rastreamento do que com as características dos dispositivos/testes específicos.

Fatores como idade,44 histórico anterior de AVC tromboembólico,50,51 escore CHA2DS2-VASc52,53 e níveis de NT-proBNP,54,55 têm sido propostos como potencialmente úteis para otimizar o “número necessário para rastreamento” desses programas, possivelmente permitindo a melhora do benefício clínico líquido e custo-benefício.

Curiosamente, o escore CHA2DS2-VASc não apenas prediz o risco de AVC entre pacientes com FA conhecida, mas também tem um desempenho bastante razoável na previsão de FA recém-diagnosticada. Isso pode ser útil como uma porta de entrada para programas de rastreamento, não apenas (1) ajudando a selecionar os pacientes com maior probabilidade pré-teste de FA silenciosa, mas também porque (2) garante que todos os casos detectados obtenham benefício clínico da prescrição do anticoagulante oral (ACO).

O ensaio clínico STROKESTOP incluiu indivíduos de 75 e 76 anos, selecionando participantes com um escore CHA2DS2-VASc de pelo menos 2 pontos (idade>75). FA previamente desconhecida foi encontrada em 0,5% da população rastreada em seu primeiro ECG, enquanto registros de ECG intermitentes aumentaram a detecção de FA em 4 vezes.44

O estudo STROKESTOP II acrescentou a isso o uso do NT-proBNP, em uma estratégia gradual para rastreamento de FA em indivíduos de 75 e 76 anos. O grupo de alto risco (NT-proBNP ≥125 ng/L) recebeu um rastreio de ECG estendido, enquanto o grupo de baixo risco realizou apenas um registro de ECG. No grupo de alto risco, 4,4% tiveram FA recém-diagnosticada.56

Mesmo em coortes com maior risco de AVC tromboembólico (ou seja, aqueles com AVC embólico anterior de origem indeterminada), o tratamento empírico com ACO não demonstrou redução no AVC recorrente. Isso reforça a importância do registro eficaz da FA antes da implementação de tais terapias,57,58 mesmo em coortes de alta prevalência e alto risco, como pacientes com câncer. Em pacientes com FA documentada, a terapia com ACO reduziu as taxas de AVC em dois terços.50

Estratégias para o rastreamento de FA

Vários métodos estão disponíveis para rastreamento de FA (Figura 2). O método mais simples de rastreamento para FA é a tomada de pulso, que fornece boa sensibilidade, mas uma especificidade modesta (intervalo relatado de 65 a 91%). Outras abordagens incluem dispositivos automatizados de pressão arterial (aqueles capazes de realizar análises oscilométricas),59 dispositivos não invasivos para registro de ECG de derivação única e patches de monitoramento do ritmo cardíaco.

Figura 2. Vários métodos estão disponíveis para rastreamento ambulatorial de fibrilação atrial. PA: pressão arterial. DCEI: dispositivo cardíaco eletrônico implantável. MCI: monitor cardíaco implantável.

Figura 2

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Mais recentemente, o monitoramento ambulatorial baseado em smartphone e smartwatch introduziu a capacidade de monitoramento ativado pelo paciente sem a necessidade de dispositivos vestíveis e por períodos indefinidos. O smartwatch mostrou resultados promissores em um estudo com 419.000 participantes, sobre rastreamento em massa para FA. Padrões de ritmo irregulares foram detectados em 0,52% dos participantes, e isso levou à confirmação posterior com um eletrocardiograma (ECG) por patch. O valor preditivo positivo dos ritmos irregulares detectados pelo smartwatch como possível FA foi de 0,71. Deve-se notar, no entanto, o perfil etário desfavorável dos indivíduos inscritos, em sua maioria jovens (52% com menos de 40 anos e apenas 6% com 65 anos ou mais).46

A análise de ritmo baseada em inteligência artificial é frequentemente dependente de algoritmos heterogêneos e, portanto, é necessária a validação subsequente dos achados. Isso se aplica não apenas à análise de pletismografia para irregularidades de onda de pulso, mas também para geração de ECG de derivação única de alguns dispositivos, cuja precisão diagnóstica ainda não substitui o julgamento humano. Isso pode representar um desafio para os sistemas de saúde, já frequentemente confrontados com escassez de recursos humanos, uma vez que a grande quantidade de dados gerados por esses dispositivos acaba por necessitar de validação.

Até o momento, estudos randomizados de rastreamento de FA não demonstraram redução no AVC ou outros desfechos importantes. Deve-se reconhecer, no entanto, que nenhum desses estudos tinha poder adequado para demonstrar tal efeito. Vários estudos estão atualmente em andamento, buscando fornecer insights sobre esse importante tópico (SAFER,60 DANCANVAS,61 LOOP,62 GUARD-AF63).

Duas importantes desvantagens têm sido apontadas a respeito das estratégias de rastreamento da FA. A primeira diz respeito ao risco de resultados falso-positivos e potencial de risco aumentado de sangramento em pacientes nos quais a ACO não traz benefício clínico. As consequências psicológicas esperadas de um resultado falso positivo, no que diz respeito aos níveis de ansiedade e diminuição da qualidade de vida, podem ter importância redobrada em pacientes oncológicos. A segunda enfatiza o significado clínico incerto de episódios curtos de FA documentados com modalidades de rastreamento prolongado. De fato, esses episódios de arritmia de curta duração podem não representar risco aumentado de eventos tromboembólicos.64

Após a detecção de FA de início recente com qualquer estratégia de rastreamento, deve-se ressaltar, no entanto, que a confirmação de FA por ECG ainda é obrigatória nas diretrizes.2

Recomendações atuais para rastreamento de FA

A Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC, European Society of Cardiology) recomenda o rastreamento oportuno da FA através da tomada de pulso ou fita de ECG em pacientes com >65 anos, com Classe de Recomendação (COR, Class of Recommendation) I e Nível de Evidência (LOE, Level of Evidence) B.2 De acordo com as mesmas recomendações, o rastreamento sistemático por ECG pode ser considerado para detectar FA em pacientes com 75 anos ou mais ou naqueles com alto risco de AVC (COR IIb, LOE B).Um documento de consenso da European Heart Rhythm Association (EHRA) acrescenta que o rastreamento para FA é recomendado em populações de alto risco, devido ao seu custo-efetividade.42

Em contrapartida, a United States Preventive Services Task Force (Força-Tarefa de Serviços Preventivos) dos Estados Unidos afirma que as evidências atuais são insuficientes para avaliar o equilíbrio entre benefícios e danos do rastreamento de FA com eletrocardiografia.65

Apesar da alta carga de FA em pacientes com câncer, não há recomendações específicas sobre o rastreamento de FA nesses pacientes.

Rastreamento de FA em pacientes com câncer: quais são as evidências?

Há uma surpreendente escassez de dados sobre o rastreamento de FA em pacientes com câncer. Além disso, malignidade atual e/ou exposição à quimioterapia ou radioterapia foram critérios de exclusão em alguns estudos sobre rastreamento de FA.62,66,67

Curiosamente, a maioria dos estudos de rastreamento de FA nem sequer relata a prevalência de câncer quando se trata de caracterização da população rastreada. Entre os poucos estudos que relatam a prevalência de câncer no início do estudo, não existe uma descrição clara sobre a taxa de FA recém identificada e/ou o “número necessário rastrear” nesses pacientes.

Um estudo transversal nacional da Irlanda rastreou aleatoriamente 2.200 pacientes com 70 anos ou mais com um monitor de ECG de 3 derivações na atenção primária. A taxa de incidência de FA recém-diagnosticada foi de 1,2%. Este estudo relatou uma prevalência de câncer de pulmão de 0,3% na população geral rastreada, mas, uma vez mais, não há dados disponíveis sobre a taxa de incidência de FA recém-identificada para esses pacientes.

Manejo da FA em pacientes com câncer

Os princípios gerais de prevenção e tratamento da FA e recomendações gerais de manejo também se aplicam a pacientes com câncer. Por uma questão de consistência, o autor seguirá a abordagem “ABC” recomendada pelas diretrizes para o tratamento da FA (A: evitar acidente vascular cerebral, anticoagulação (avoid stroke, anticoagulation); B: melhor controle dos sintomas, incluindo decisões compartilhadas pelo paciente sobre estratégias de controle de frequência ou ritmo (better symptom management, including patient-shared decisions on rate or rhythm control strategies); C: redução do risco cardiovascular e de comorbidade (cardiovascular and comorbidity risk reduction). Também abordamos algumas particularidades dos pacientes com câncer que merecem consideração.

Regime antitrombótico

Em pacientes com FA da população geral, o risco de AVC isquêmico é estratificado com precisão satisfatória pelo escore CHA2DS2-VASc, e pacientes com escore ≥1 (exceto para o sexo feminino isolado), são considerados como tendo risco/benefício favorável sob terapia com ACO.2 Isso deve ser equilibrado com o risco de sangramento em cada paciente. O escore HAS-BLED foi proposto para avaliação do risco de sangramento na população geral.68 A escala de avaliação de risco HEMORR2HAGES tem a característica única de incluir o câncer como fator de risco para sangramento na FA, mas carece de validação externa. A modificação do fator de risco é de extrema importância para minimizar o risco de sangramento. Além do desempenho abaixo do ideal e da capacidade discriminatória, os inúmeros escores de risco de sangramento disponíveis têm o mérito de destacar esses fatores de risco modificáveis.

A terapia com ACO reduz o risco de AVC isquêmico em cerca de 60%. Vários estudos clínicos de referência evidenciaram o perfil de segurança superior de NOACs versus AVKs (antagonistas da vitamina K) com eficácia comparável na população geral.69-72 Entretanto, esses estudos, direta (excluindo pacientes submetidos a quimioterapia/radioterapia ativa) ou indiretamente (não permitindo a inclusão de indivíduos com sobrevida esperada de <12 meses), excluíram pacientes com câncer ativo.

Os eventos trombóticos são a segunda causa de mortalidade em pacientes com câncer.73 No entanto, o câncer e muitas de suas características de risco trombótico não são incorporados no cálculo do escore CHA2DS2-VASc. Além disso, o risco de sangramento associado ao câncer pode, teoricamente, mudar o “ponto de benefício clínico líquido” da ACO nesses pacientes em direção a um escore CHA2DS2-VASc mais alto (Figura 3).

Figura 3. Pacientes com câncer e FA apresentam risco trombótico e hemorrágico simultaneamente alto. Os fatores dos pacientes, bem como os riscos específicos do tumor e os efeitos adversos da terapêutica do câncer, representam desafios adicionais. A indicação de anticoagulação para esses pacientes deve ser individualizada, e diversos fatores, não incluídos nos escores de risco clássicos, devem ser considerados. (*) Alcaloides vinca, agentes alquilantes, anticorpos monoclonais (aflibercepte, bevacizumabe, ramucirumabe, trastuzumabe emtansina), antiestrogênicos, antimetabólitos (pentostatina), antraciclinas, bleomicina, camptotecinas, carfilzomibe, epipodofilotoxinas, ibrutinibe, BCR-ABL, BRAF e inibidores de VEGF/VEGFR, interleucinas, L-asparaginase, ruxolitinibe, taxanos, temozolomida, ciclofosfamida, ifosfamida, megestrol, tamoxifeno. (**) O escore CHA2DS2-VASc é um forte preditor de eventos tromboembólicos em pacientes com FA previamente conhecida, mas com desempenho insatisfatório para a previsão de risco de AVC em pacientes com câncer e FA recém-diagnosticada. Consulte o texto para obter mais detalhes. (***) Agentes alquilantes (carboplatina, ciclofosfamida, cisplatina, estramustina, oxaliplatina, temozolomida), análogos do hormônio liberador de gonadotropina, antiandrogênicos, anticorpos monoclonais (aflibercepte, bevacizumabe, cetuximabe, panitumumabe), antraciclinas, antimetabólitos (capecitabina, 5-fluorouracil, gencitabina, metotrexato, pentostatina), imunomoduladores (lenalidomida, pomalidomida, talidomida), inibidores de aromatase, bleomicina, inibidores de proteína quinase (axitinibe, lenvatinibe, pazopanibe, sorafenibe, sunitinibe), inibidores de mTOR, inibidores de proteassomo (carfilzomibe), irinotecano, taxanos, tasonermina, tretinoína, megestrol, progestagênios, raloxifeno, tamoxifeno, vinflunina, vorinostat, agentes estimuladores da eritropoiese e fatores estimulantes de colônias de granulócitos.

Figura 3

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Análises conflitantes têm sido feitas em relação ao desempenho dos escores CHADS2 e CHA2DS2-VASc em pacientes com câncer e FA. Em um estudo que incluiu mais de 120.000 pacientes, aqueles com câncer e um baixo escore CHA2DS2-VASc (0-1) tiveram um risco maior de AVC do que pacientes sem câncer, mas naqueles com escore ≥2, o risco de AVC foi semelhante entre pacientes com e sem câncer.74

Em um estudo com cerca de 2.000 pacientes, o escore CHADS2 foi mais preditivo de risco aumentado de AVC em pacientes com câncer e FA pré-existente (cada aumento de um ponto foi associado a um risco quase 40% maior de AVC) do que o escore CHA2DS2-VASc.75 No mesmo estudo, entretanto, ambos os escores previram com precisão o risco de acidente vascular cerebral e a sobrevida. Curiosamente, em outro estudo,76 o escore CHADS2 não apresentou poder para prever tromboembolismo em pacientes com câncer com FA de início recente.

Por outro lado, pacientes com câncer recente apresentaram maior risco de sangramento, independente do escore CHA2DS2-VASc.74 Pacientes com câncer têm um risco visivelmente maior de eventos hemorrágicos, pela localização da malignidade, cirurgia do câncer, trombocitopenia, disfunção plaquetária, agentes quimioterápicos, radioterapia, insuficiência renal ou hepática iatrogênica e/ou relacionada ao tumor, supressão da medula óssea (pelo distúrbio neoplásico ou terapêutica relacionada ao câncer), coagulação intravascular disseminada ou hiperfibrinólise em subconjuntos específicos, mucosite e doença de von Willebrand adquirida. No registro de Riete,77 sangramento prévio, clearance de creatinina <;30 mL/min, imobilidade ≥4 dias e doença metastática foram os preditores mais importantes de sangramento maior em pacientes com câncer submetidos à terapia de anticoagulação.

Em uma grande análise de dados de registro, pacientes com câncer tiveram um aumento de duas a seis vezes no risco de sangramento em comparação com pacientes sem câncer.78 A taxa de AVC isquêmico foi, no entanto, comparável.

Evidências de ensaios clínicos randomizados comparando NOACs com antagonistas da vitamina K (AVK) ou heparina de baixo peso molecular (HBPM) para prevenção tromboembólica em pacientes com câncer e FA não estão disponíveis até o momento.

Recentemente vários ensaios clínicos randomizados (ECRs) enfatizaram o perfil de eficácia e segurança do NOAC para profilaxia de tromboembolismo venoso79,80 e tratamento81-83 em pacientes com câncer, em comparação com heparinas de baixo peso molecular (HBPM). Em todos esses estudos, o risco de sangramento minor foi maior com NOAC versus HBPM (causado pela maior taxa de sangramento gastrointestinal). O risco de sangramento major foi semelhante entre as duas classes de medicamentos em alguns estudos (Caravaggio83 e SELECT-D82), mas um risco aumentado com o uso de NOAC foi observado em um estudo (Hokusai VTE Cancer81). Até certo ponto, uma extrapolação cautelosa pode ser feita a partir desses estudos, mas a fisiopatologia tromboembólica única em pacientes com FA merece estudos dedicados.

Dados observacionais recentes de uma coorte de 16.096 pacientes com FA e câncer sugerem que os NOACs podem ser pelo menos tão eficazes quanto a varfarina na prevenção de AVC isquêmico e ter um perfil de sangramento mais seguro.84

Um resumo de várias sub-análises dos principais estudos clínicos de terapia de FA com ACO em pacientes com câncer é apresentado na tabela 2. Em uma sub-análise do estudo ARISTOTLE, a segurança e eficácia de apixabana versus varfarina foram comparáveis entre pacientes com e sem câncer ativo.85 Curiosamente, os pacientes com câncer obtiveram um benefício maior da terapia com apixabana para o endpoint composto de AVC/embolismo sistêmico, infarto do miocárdio (IM) e morte. Esses resultados foram replicados em uma análise de 1.153 pacientes inicialmente incluídos no estudo ENGAGE AF-TIMI 48, que desenvolveu neoplasias novas ou recorrentes em um seguimento médio de 495 dias.86 No geral, o perfil de eficácia e segurança do edoxaban em relação à varfarina foi preservado.

Tabela 2. NOACs versus varfarina para prevenção de acidente vascular cerebral em pacientes com fibrilação atrial.
NOAC Endpoint de eficácia primária vs. Varfarina RR [IC 95%] Endpoint de segurança primário* vs. Varfarina RR [IC 95%]
População Geral ** Câncer *** População Geral ** Câncer ***
Dabigatrana 0,91 [0,53-0,82] † 0,14 [0,03 - 0,57] § 0,93 [0,81-1,07] † 0,23 [0,07-0,74] §
Rivaroxabana 0,79 [0,66-0,96] 0,52 [0,22-1,21] 1,03 [0,96-1,11] 1,09 [0,82-1,44] ††
Apixabana 0,79 [0,66-0,95] 1,09 [0,56-2,26] 0,69 [0,60-0,80] 0,80 [0,56-1,14] ††
Edoxabana 0,79 [0,63-0,99] ‡ 0,60 [0,31-1,15] ‡ 0,87 [0,73-1,04] ‡ 0,98 [0,69–1,40] ‡
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*

Resultados de sangramento maior, a menos que especificado de outra forma.

**

Dados de ECRs de referência.

***

Dados de sub-análise post-hoc ou estudos observacionais.

§

Resultados de um estudo retrospectivo observacional, que incluiu 140 pacientes em uso de dabigatrana, e observou dois acidentes vasculares cerebrais isquêmicos e três eventos hemorrágicos maiores neste braço de estudo (Kim K, et al. 2018].

†

São apresentados os resultados para a dosagem de 150mg de Dabigatrana.

††

Sangramento grave ou não grave clinicamente relevante.

‡

São apresentados os resultados para a dosagem de 60mg de Edoxabana.

Em uma meta-análise recentemente publicada que incluiu mais de 20.000 pacientes com FA e câncer recebendo ACO, os NOACs apresentaram taxas mais baixas ou semelhantes de eventos tromboembólicos e hemorrágicos em comparação com a varfarina (37% de redução do risco de AVC, 27% de redução do risco de sangramento maior).87 Esses resultados ainda são exploratórios e devem ser interpretados com cautela até que os ECRs estejam disponíveis. Uma limitação importante diz respeito aos dados limitados sobre o estadiamento do câncer, o que pode ter levado a fatores de confusão não controlados se o tipo de ACO (NOACs vs. AVK) variasse de acordo com o estadiamento do câncer. Além disso, pacientes com maior gravidade da doença (ou seja, aqueles com expectativa de vida reduzida) foram indiretamente excluídos pela análise, pois foram excluídos pelos numerosos estudos incluídos.

A avaliação individualizada do perfil de risco trombótico e de sangramento, comorbidades e interações medicamentosas esperadas em cada paciente continua sendo fundamental, seja antes do início da estratégia com ACO, ao avaliar a necessidade de ajuste de dose ou modificação do esquema, ou até mesmo a descontinuação da terapia.

Equilibrar o risco trombótico e/ou de sangramento permanece particularmente desafiador em cenários específicos, de acordo com as comorbidades, localização do tumor, estadiamento e terapias relacionadas ao câncer, alguns das quais são abordados na Figura 3. Embora, no momento, não existam dados para orientar a escolha de anticoagulantes específicos na maioria desses cenários extremos, parece aconselhável abster-se de usar rivaroxabana, dabigatrana ou edoxabana em pacientes com câncer gastrointestinal com alto risco de sangramento.

Encerramento do AAE

O encerrramento percutâneo do apêndice atrial esquerdo (AAE) não foi inferior à varfarina para a prevenção de eventos tromboembólicos, e pode ser considerado naqueles pacientes com maior risco de AVC que apresentam contraindicação para anticoagulação.88 A ACO não é nem mesmo necessária no pós-procedimento, pois a terapia antiplaquetária dupla nos primeiros seis meses mostrou-se igualmente segura.89 É interessante lembrar que pacientes com trombocitopenia (contagem de plaquetas <100.000) ou anemia (hemoglobina <10g/dL) foram excluídos dos principais estudos que validaram seu uso.

Especificidades do controle da frequência e do ritmo cardíacos em pacientes com câncer

Para controle sintomático, uma estratégia de controle da frequência cardíaca (controle do batimento) ou restauração e manutenção do ritmo sinusal (controle do ritmo) pode ser razoável. A idade e o estado funcional do paciente, as comorbidades, a duração da FA e as interações medicamentosas previstas com o uso de medicamentos antiarrítmicos e de controle de frequência são aspectos valiosos ao decidir entre as duas estratégias.

A FA de início recente pode surgir no contexto de distúrbios sistêmicos, infecciosos, metabólicos e/ou endócrinos, e sua correção pode ser suficiente para restaurar o ritmo sinusal.

Além desses cenários, na FA hemodinamicamente estável com duração >48h, uma estratégia de controle de frequência cardíaca costuma ser a primeira abordagem. Evidências de ECR de referência que mostram ausência de benefício com uma estratégia de controle de ritmo e um potencial menor de interações medicamentosas com drogas de controle de frequência, foram recentemente questionadas.90,91 Aconselha-se uma estratégia moderada de controle da frequência, com um objetivo de frequência cardíaca em repouso de 100-110bpm.92 Para este propósito, bloqueadores dos canais de cálcio não-diidropiridínicos (diltiazem, verapamil) e a digoxina apresentam o maior risco de interações medicamentosas relevantes com tratamentos de câncer, e betabloqueadores não significativamente metabolizados pelas enzimas hepáticas (atenolol, nadolol) podem ser preferidos.

Os agentes antiarrítmicos têm um perfil de segurança estreito e, ao escolher um antiarrítmico, deve ser dada atenção às interações graves com medicamentos contra o câncer. Mesmo em pacientes submetidos à cardioversão elétrica planejada para esse fim, os antiarrítmicos podem aumentar a probabilidade de manutenção do ritmo sinusal. A amiodarona é um substrato importante da enzima CYP3A e também um inibidor da glicoproteína P, e deve ser usada com cautela quando estritamente necessário. Antiarrítmicos alternativos em pacientes sem doença estrutural cardíaca (SHD, structural heart disease) são o sotalol, a flecainida e a propafenona. A mexiletina (antiarrítmico classe Ib) pode ser considerada em pacientes com SHD.

Dados do registro ORBIT-AF mostram prevalência de 4% de procedimento anterior de ablação por cateter em pacientes com FA com histórico de câncer.78 Não há informações se esses procedimentos ocorreram antes ou após o diagnóstico do câncer. Pacientes com histórico de câncer apresentaram menor probabilidade de terem sido submetidos à ablação por cateter de FA, em comparação com aqueles sem histórico de câncer.

O procedimento tem bons resultados em longo prazo em mãos experientes, com baixas taxas de complicações. Pacientes com câncer com expectativa de vida percebida acima de 12 meses seriam teoricamente candidatos plausíveis, visando benefício sintomático e/ou prognóstico.

Interações medicamentosas

Apesar de serem esperadas menos interações alimentares e medicamentosas com o uso de NOACs em comparação com a varfarina, algumas considerações farmacocinéticas têm relevância clínica. Um transportador intestinal, a glicoproteína P (P-gp), é responsável pela re-secreção gastrointestinal de todos os NOACs. A P-gp também está envolvida na secreção renal de NOACs. Previsivelmente, fortes inibidores da P-gp resultam em níveis plasmáticos aumentados de NOAC.

As vias enzimáticas do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) são uma etapa crítica na clearance hepática de rivaroxabana e apixabana. Fortes inibidores da CYP3A4 irão potencialmente aumentar os níveis plasmáticos desses medicamentos.

Como regra geral, inibidores fortes de P-gp e CYP3A4 não são recomendados em combinação com NOACs. Por outro lado, fortes indutores de P-gp e CY3A4, resultando em baixos níveis plasmáticos de NOAC, podem comprometer a eficácia do tratamento. Interações medicamentosas detalhadas e combinações perigosas são detalhadas em outros lugares.93,94

Quando evitar a interação medicamentosa grave compromete a eficácia da terapêutica antineoplásica, as heparinas de baixo peso molecular (HBPMs) podem ser consideradas como uma alternativa.

As considerações farmacodinâmicas incluem não apenas o aumento do risco hemorrágico com terapia antiplaquetária simultânea (por exemplo, em pacientes com síndromes coronarianas agudas), mas também o tratamento concomitante com agentes quimioterápicos com atividade antitrombótica. Aconselha-se a avaliação individual do risco trombótico e hemorrágico.

Ajustes das doses renal e hepática

Em geral, o uso de NOAC não é recomendado na doença renal crônica (DRC) estágio V (clearance de creatinina <15mL/min/m2). A apixabana é considerada uma alternativa razoável à varfarina nesses pacientes, de acordo com algumas recomendações,1,95 mas as evidências de suporte ainda são fracas. Pacientes com DRC estágio IV (CrCl entre 15 e 30 mL/min/m2) podem ser tratados com regime de dose reduzida de rivaroxabana, apixabana ou edoxabana. A DRC em estágio III (CrCl 30-60mL/min/m2) geralmente exige o ajuste da dose de NOAC, juntamente com as características do paciente que afetam a farmacocinética do fármaco (por exemplo, idade e peso).

Todos os NOACs permanecem contraindicados na doença hepática terminal (cirrose Child-Turcotte-Pugh C) devido à falta de dados. A rivaroxabana também deve ser evitada em pacientes com cirrose hepática Child B.93

Trombocitopenia

Pacientes com câncer com trombocitopenia têm risco aumentado de sangramento, permanecendo em risco aumentado para complicações trombóticas. Até o momento, não surgiram dados robustos sobre qual estratégia de anticoagulação deve ser seguida nesse cenário desafiador. Foi proposta uma estratégia de transfusão de plaquetas ou um regime de anticoagulação com dose modificada com HBPM em pacientes com trombocitopenia grave (contagem de plaquetas <50 x 109/L).94,96 Algumas causas de trombocitopenia envolvendo mecanismos imunomediados são caracterizadas por um risco trombótico proeminente, bem como risco hemorrágico. Dito isto, não há consenso sobre um limite inferior de contagem de plaquetas quando se considera a anticoagulação, pois isso é ditado pelo cenário clínico e pelo risco prevalente.

Modificação do fator de risco

A modificação do fator de risco é crucial na prevenção da FA e na prevenção da recorrência. Isso inclui perda de peso, tratamento do diabetes, controle da hipertensão arterial, reconhecimento e tratamento da apneia do sono, correção da disfunção da tireoide, cessação do tabagismo, evitar o consumo de álcool e tratamento de qualquer doença cardíaca estrutural/isquêmica subjacente.

Direções futuras

Prevenção de FA

Várias intervenções, com foco no estilo de vida e modificação de fatores de risco, levaram a uma redução significativa na carga de FA na população em geral. Essas incluem a perda de peso em pacientes obesos, controle glicêmico ideal em pacientes com DM, manejo da hipertensão e dislipidemia, reconhecimento e tratamento da apneia obstrutiva do sono, cessação do tabagismo e redução do consumo de álcool.97 A extensão à qual os pacientes com câncer obtêm o mesmo benefício com essas intervenções ainda não foi determinada, mas a alta carga de fatores de risco cardiovascular clássicos nessa população é um argumento a favor dessas intervenções. O treinamento aeróbico moderado é seguro e proporciona benefícios cardiovasculares e de qualidade de vida (QV) em pacientes com cânce.98 Aqueles que integram programas de reabilitação em Cardio-Oncologia experimentam menos eventos adversos relacionados à terapêutica do câncer.99

Diagnóstico de FA

Algoritmos baseados em inteligência artificial para identificação de alterações sutis de ECG associados ao desenvolvimento futuro de FA (por exemplo, aumento do AE, Síndrome de Bayés)100 podem ser úteis na identificação de pacientes que mais podem se beneficiar do rastreamento de FA. O mesmo vale para os parâmetros ecocardiográficos das dimensões e strain do AE101 e/ou função sistólica e diastólica do VE.102 A ressonância magnética cardíaca, permitindo a caracterização morfofuncional atrial, também pode se tornar uma ferramenta crucial no reconhecimento precoce da “miocardiopatia atrial fibrótica”, que está associada à FA incidente e recorrente.103 Estudos de associação genômica ampla (GWAS, Genome-wide association studies) encontraram várias variantes de genes estruturais atriais associados ao desenvolvimento de FA.104 Além disso, as ciências ômicas podem ajudar a refinar nosso conhecimento sobre os processos biológicos subjacentes à FA incidente, talvez ajudando os médicos em sua identificação e tratamento precoces.

Existem modelos de estratificação de risco para toxicidade miocárdica e desenvolvimento de insuficiência cardíaca manifesta, de acordo com as classes de quimioterápicos.105 A FA de início recente pode ser objeto de tais ferramentas de estratificação de risco de linha de base, no futuro. Isso pode ajudar os médicos a identificar melhor os pacientes que mais podem se beneficiar do rastreamento de FA.

A eficácia do rastreamento de FA em pacientes com câncer, no que diz respeito à prevenção de eventos cardiovasculares e cerebrovasculares adversos maiores, deve ser abordada em estudos prospectivos com poder adequado. A crescente disponibilidade de dispositivos e aplicativos fáceis de usar, com potencial para rastreamento de longo prazo em um grande número de pacientes, pode impulsionar esse campo de pesquisa.

Manejo de FA

Se a ablação da FA traz um benefício prognóstico semelhante em pacientes com câncer com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr), como foi demonstrado na população em geral, ainda é desconhecido. Evidências de ensaios clínicos randomizados sobre o uso de NOAC para prevenção de acidente vascular cerebral em pacientes com câncer e FA (em comparação com AVK ou HBPM) também são uma lacuna importante a ser preenchida nos próximos anos.

Conclusão

As clínicas de cardio-oncologia permitiram que muitas cardiotoxicidades relacionadas à terapêutica do câncer fossem evitadas, reconhecidas precocemente e manejadas de maneira otimizada.

Apesar da alta frequência de FA em pacientes com malignidade ativa, essa condição continua sendo uma comorbidade pouco reconhecida nesses pacientes. Sua natureza paroxística frequente, juntamente com programas de rastreamento deficientes, podem perpetuar essa situação.

O rastreamento da FA em pacientes com câncer pode ter um papel na identificação precoce da FA e na prevenção de eventos tromboembólicos, através da prescrição apropriada de terapia anticoagulante nos indivíduos em risco. A melhor estratégia de rastreamento e o dispositivo ideal para melhorar o resultado desses programas de rastreio ainda não foram estabelecidos.

No futuro, parâmetros clínicos, genéticos, analíticos, eletrocardiográficos e ecocardiográficos podem ajudar a estratificar o risco de desenvolvimento subsequente de FA, auxiliando na seleção de pacientes que merecem protocolos de rastreamento mais rígidos.

Esses pacientes desafiadores, simultaneamente com maior risco trombótico e hemorrágico, merecem estudos clínicos dedicados. O impacto prognóstico das intervenções visando a correção da doença cardíaca estrutural ou funcional subjacente e o regime anticoagulante ideal requerem investigações adicionais.

As equipes multidisciplinares de Cardio-Oncologia estão numa posição privilegiada para continuar com esta missão, pois garantem uma abordagem verdadeiramente holística nesses pacientes desafiadores.

Footnotes

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

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Screening, Diagnosis and Management of Atrial Fibrillation in Cancer Patients: Current Evidence and Future Perspectives

Pedro Gonçalves-Teixeira 1,2,3,✉, Telma Costa 3,4, Isabel Fragoso 5, Diogo Ferreira 1,2, Mariana Brandão 1, Adelino Leite-Moreira 2,6,7, Francisco Sampaio 1,2, José Ribeiro 1,3, Ricardo Fontes-Carvalho 1,2

Abstract

Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained cardiac arrhythmia in the general population, carrying a high morbimortality burden, and this also holds true in cancer patients. The association between AF and cancer goes even further, with some studies suggesting that AF can be a marker of occult cancer. There is, however, a remarkable paucity of data concerning specific challenges of AF management in cancer patients. AF prompt recognition and management in this special population can lessen the arrhythmia-related morbidity and have an important prognostic benefit. This review will focus on current AF diagnosis and management challenges in cancer patients, with special emphasis on AF screening strategies and devices, and anticoagulation therapy with non-vitamin K antagonist oral anti-coagulants (NOACs) for thromboembolic prevention in these patients. Some insights concerning future perspectives for AF prevention, diagnosis, and treatment in this special population will also be addressed.

Keywords: Atrial Fibrillation, Neoplasms, Cardiotoxicity, Mass Screening, Cardio-Oncology, Arrhythmias, Cardiac, Anticoagulants, Blood Coagulation

Introduction

Cardio-oncology has emerged as a key clinical field in the management of cancer patients, over the past decade. Cardio-oncology clinics now provide truly patient-centered clinical care and has proved useful in the prevention of cancer therapy-related cardiovascular toxicity.

Traditionally, oncology clinics were limited to the awareness of potential cardiomyocyte toxicity and risk of subsequent heart failure. We now have an ever more matured view of the varied cancer therapy-related cardiotoxicity. This includes a broad spectrum of inflammatory, thromboembolic and arrhythmic complications.

AF burden

Atrial Fibrillation (AF) is recognized as the most common sustained cardiac arrhythmia, with a prevalence of approximately 0.5 to 2% of the general population. Patients with AF have a five-fold increased risk of stroke and a three-fold increased risk of heart failure. Furthermore, AF is an independent predictor of cardiovascular morbidity and mortality.1,2

Factors predisposing to AF development include aging (with the prevalence of AF being as high as 10% in patients over 80 years old),3 cardiovascular disorders such as hypertension, valvular heart disease, heart failure, pulmonary hypertension, and a variety of non-cardiovascular comorbidities such as diabetes, chronic pulmonary disease, obstructive sleep apnea, chronic kidney disease, thyroid dysfunction, inflammatory bowel disease, amongst others.

The association between AF and cancer has long been recognized and is somewhat expected based on the increasing prevalence of cancer with aging, and the high frequency of comorbidities predisposing to AF in cancer patients.

Several population-based cohort studies showed the remarkable, bidirectional association between these entities. A recent meta-analysis showed that the rate of cancer diagnosis was three times higher in the first 3 months following AF diagnosis. Conversely, the risk of AF was particularly increased in the first 3 months after cancer diagnosis (OR 7.62, CI 3.08 to 18.88).4,5 Additionally, in a large population-based case-control study with 28,833 AF cases, 0.59% were diagnosed with colorectal cancer in the 90 days before AF diagnosis, compared with only 0.05% of the controls.6 Another cohort study also found that AF was associated with a higher incidence rate of cancer diagnosis in the next two decades of follow-up, and, again, this holds particularly true within 90 days after the diagnosis of AF. In this 90-day period men had an approximately 3-fold higher risk of having a cancer diagnosis, while women had a 4-fold higher risk.7 In a recently published observational study including 4,324,545 individuals, of which 316,040 had a cancer diagnosis, AF remained independently associated with all major cancer subtypes.8 The overall AF prevalence was 1.74% among cancer patients vs. 0.37% in the general population, and this difference increased with age. The strength of the association declined over time from the cancer diagnosis but remained significant even after 5 years (incidence rate ratio of 3.4 from day 0 to 90, and 1.1 from 2 to 5 years from cancer diagnosis). Another nationwide cohort study concluded that AF was strongly associated with metastatic cancer.9

It is known that AF can be an asymptomatic condition, especially in the elderly. The frequent paroxysmal nature of AF further complicates its early recognition. Studies have demonstrated that up to 45% of all AF-related strokes occurred in patients with asymptomatic and unknown AF.10 The significant risk for thromboembolic complications posed by AF is thought to be even greater in cancer patients, in whom a procoagulant state usually prevails.

Screening and searching for AF may have a potential role in preventing complications if adequate treatment is prescribed early.

On the other hand, as the association between AF and cancer goes even further, some studies suggest that AF can be a marker of occult cancer. The authors of a meta-analysis comprising 5 population-based observational studies including more than 5,500,000 patients recommended that patients with new-onset AF should be screened for occult cancer.5 This is, at present, highly controversial and has been contradicted by others.7,11

This review will focus on current AF diagnosis and management challenges in cancer patients, with special emphasis on AF screening, and anticoagulation therapy for thromboembolic stroke prevention in these patients. Some insights concerning future perspectives for AF prevention, identification, and treatment in this special population, will also be provided.

AF and Cancer: proposed pathophysiological links

Multiple pathophysiological links have been proposed to explain the strong association between the two entities (Figure 1).

Figure 1. The multifactorial, bidirectional, interplay between cancer and atrial fibrillation. See text for further details.

Figure 1

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The existence of shared risk factors for cancer and AF – such as preexisting cardiovascular disease, aging, obesity, diabetes, alcohol consumption and smoking – may explain a significant proportion of this epidemiological link.

Moreover, cancer patients frequently experience pain, hypoxia, electrolyte abnormalities and malnutrition, all of which can prompt several autonomic and endocrine-metabolic abnormalities contributing to AF.12

At the atria level, primary or metastatic tumor growth can elicit local compression or invasion, both potentially triggering AF.

It has been suggested that cancer increases the incidence of AF through the abnormal production of thyroid hormones-like peptides.13 A variety of paraneoplastic syndromes may ultimately lead to endocrine or metabolic derangements and set the stage for AF development. Other auto-immune mechanisms involving targeting of atrial tissue have been postulated.14

Occult undiagnosed cancer, with its accompanying altered autonomic tone and a pro-inflammatory state, may precede AF and explain, at least in part, the association. In some of these cases, anticoagulation therapy may unmask the neoplastic disorder by promoting tumor-related bleeding events. Also, being more closely exposed to medical examination and diagnostic tests, recently diagnosed cancer patients have higher probability of new-onset AF diagnosis.

There is a large amount of evidence linking AF to inflammatory disorders. The high prevalence of AF in the postoperative period and in the acute stages of acute myocardial infarction (AMI) or myocarditis, provide a valuable insight into the relationship between AF and inflammation. Histological studies further explored this, with AF patients showing inflammatory cell infiltrates in their right atrial endocardium, which was not observed in controls.15 Several studies evaluated inflammatory biomarkers in this context, showing C-reactive protein (CRP),16,17 interleukin 2 (IL-2),18 interleukin 6 (IL-6),19 tumor necrosis factor α (TNF-α) and monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1)20 to be significantly elevated in AF patients when compared to controls. The association between cancer and inflammation, being notably robust,21,22 allows the hypothesis that inflammation is probably a common substrate for AF and cancer in some patients.23

AF is frequently seen following surgical therapy for cancer, and this is particularly evident after pulmonary resection for lung cancer, with a large observational study showing a prevalence of 12.6%.24 This was also documented following surgery for esophageal, colorectal and breast cancers.25-27

Finally, several widely used anticancer drugs have been associated with an increased risk of incident AF (Table 1). A renewed interest in this field arose following the first reports of ibrutinib-related AF, a tyrosine-kinase inhibitor (TKi) used in patients with chronic lymphocytic leukemia, mantle cell lymphoma, and other hematological malignancies. The incidence of AF in patients undergoing ibrutinib therapy ranged from 3% to 16%.28 The unique antiplatelet effects of ibrutinib, which appears to inhibit the initial steps of platelet adhesion and activation,29 may pose therapeutic challenges when a decision must be reached about anticoagulation. It has been suggested that androgen deprivation therapy used to treat prostate cancer may lead to higher incidence of AF, possibly related to hormonotherapy-related hypogonadism.30 This risk was more pronounced with abiraterone, a drug that also blocks CYP17 enzymes, and thus can cause hypermineralocortisolism, promoting hypokalemia and AF.31 More recently, immune checkpoint inhibitors (ICI), have also been linked to new-onset AF because of their propension to cause myocardial and pericardial inflammation through auto-immune mechanisms.32 Other autoimmune side effects of ICIs, such as thyroiditis, may predispose to AF development as well.

Table 1. Reported frequency of cancer therapy-induced atrial fibrillation.

Therapeutic class Drug agent Reported frequency of AF
Alkylating agents Anthracyclines 0.55 – 10.3%
Melphalan 10.8 – 33%
Busulfan 6.4%
Cyclophosphamide 2%
Antimetabolites 5-Fluorouracil 5%
Capecitabine 0.5 – 1.1%
Gemcitabine 0-8.1% (*)
Taxanes Paclitaxel 0.18 - 1%
IImmunomodulators Talidomide 4.7%
Lenalidomide 4.6 - 7%
Platinum derivates Cisplatin 10-32%
Tyrosine kinase inhibitors Ibrutinib (BTK) 3-16%
Nilotinib (BCR-ABL1) 0.8%
Ponatinib (BCR-ABL1) 3-7%
Vemurafenib (BRAF) 1.5%
Imatinib (BCR-ABL1) 0.55 – 33%
Dasatinib (BCR-ABL1) 5.6%
Sorafenib (VEGFR) 5.1% (**)
Proteasome inhibitors Bortezomib 2.2%
Carfilzomib 3.2 – 3.8%
Monoclonal antibodies Trastuzumab (HER2/ERBB2) 1.2%
Bevacizumab (VEFG) 2.2%
Cetuximab (EGFR/HER1) 4.8%
Alentuzumab (CD52) 1.2%
Rituximab (CD20) 1%
Other Interleukin 2 4.3 – 8%
ICIs Nivolumab (anti-PD1) 13%
Pembrolizumab (anti-PD1)
Ipilimumab (anti-CTLA4)
CAR-T cell therapy 2.2%
Hormonotherapy Degarelix 2%
Abiraterone 1 – 5%
Radiation therapy 0.5 –3.2%
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(*)

AF incidence of 0% when used alone, 8% when associated with vinorelbine.

(**)

The reported prevalence was found in association with 5-FU, in a phase II study. It is noteworthy to recall that this association is not currently used in daily clinical practice.

Chest radiotherapy is associated with myocardial fibrosis, potentially causing a restrictive cardiomyopathy over the long term, and the associated filling pressure elevation favors AF development. Enhanced myocardial fibrosis at the atria level may set the stage for subsequent mechanical and/or electrical remodeling, ultimately causing AF.

It must be acknowledged, however, that the real incidence of cancer therapy-related AF is likely to be underestimated, as routine rhythm monitoring is seldom performed or comprises only a single recording of a 12-lead ECG.

The rationale for AF screening

AF is not infrequently an asymptomatic condition, and the risk of stroke or death was found to be similar between symptomatic AF and silent AF.33,34 Up to 5% of individuals with AF have a stroke as the initial clinical manifestation of their arrhythmia.35 This may represent near one-third of all AF-related strokes. AF is associated with increased mortality risk in the general population,36-39 and this has also proved to be true in cancer patients.40,41

Prevention of thromboembolic stroke due to an early introduction of oral anticoagulation in patients at risk is perhaps the most plausible benefit of AF screening programs.42 Other proposed theoretical benefits of early AF recognition and management include reduction of AF-related morbidity and hospitalizations, and reduction of AF-related mortality.

The added value of opportunistic / systematic screening versus standard of care to detect silent AF in the general population is well established, and the rates of newly diagnosed AF ranged from 0.5 to 3.9% in most studies.43-49 The increasing yield of screening programs seems to be more intimately related to the screened population and the duration of screening, rather than specific devices / test characteristics.

Factors such as age,44 previous history of thromboembolic stroke,50,51 CHA2DS2-VASc score,52,53 and NT-proBNP levels,54,55 have been proposed as potentially useful to optimize the “number needed to screen” of such programs, possibly allowing for improved net clinical benefit and cost-effectiveness.

Interestingly, CHA2DS2-VASc score not only predicts stroke risk among patients with known AF, but also performs fairly well when predicting newly diagnosed AF. This may be useful as a gatekeeper for screening programs, not only (1) helping to select those patients with higher pre-test probability for silent AF, but also because (2) it warrants all detected cases will derive clinical benefit from oral anticoagulant (OAC) prescription.

The clinical trial STROKESTOP included 75- and 76-year-old individuals, thereby selecting participants with a CHA2DS2-VASc score of at least 2 points (age >75). Previously unknown AF was found in 0.5% of the screened population in their first ECG, whereas intermittent ECG recordings increased new AF detection by 4-fold.44

The STROKESTOP II study also added the use of NT-proBNP, in a stepwise strategy for AF screening in 75- and 76-year-old individuals. The high-risk group (NT-proBNP ≥125 ng/L) was offered extended ECG-screening, whereas the low-risk group performed only one single-lead ECG recording. In the high-risk group 4.4% had newly diagnosed AF.56

Even in cohorts at higher risk for thromboembolic stroke (i.e. those with previous embolic stroke of undetermined source), empirical treatment with OAC failed to demonstrate a reduction in recurrent stroke. This reinforces the importance of effective AF documentation prior to the implementation of such therapies,57,58 even in high prevalence and high-risk cohorts, such as cancer patients. In patients with documented AF, OAC therapy reduced stroke rates by two-thirds.50

Strategies for AF screening

Several methods are available for AF screening (Figure 2). The simplest method for AF screening is pulse taking, which provides good sensitivity but only modest specificity (reported range of 65–91%). Other approaches include automated blood pressure devices (those able to perform oscillometric analysis),59 non-invasive devices for a single-lead ECG registration, and cardiac rhythm monitoring patches.

Figure 2. Several methods are available for outpatient atrial fibrillation screening. BP: blood pressure. CIED: cardiac implantable electronic device. ICM: implantable cardiac monitor.

Figure 2

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More recently, smartphone and smartwatch-based ambulatory monitoring introduced the ability for patient-activated monitoring without the need for wearable devices, and for indefinite periods. Such a smartwatch device showed promising results in a study with 419,000 participants, concerning mass-screening for AF. Irregular rhythm patterns were detected in 0.52% of participants, and this prompted subsequent confirmation with an electrocardiography (ECG) patch. The positive predictive value of the irregular rhythms detected by the smartwatch as possible AF was 0.71. It must be noted, however, the unfavorable age profile of the enrolled individuals, which were mostly young (52% were younger than 40 years and only 6% were 65 or older).46

Artificial intelligence-based rhythm analysis is frequently dependent on heterogeneous algorithms and, therefore, subsequent validation of findings is needed. This applies not only to plethysmography analysis for pulse wave irregularities but also for single-lead ECG generation of some devices, whose diagnostic accuracy does not yet replace human judgement. This may represent a challenge for healthcare systems, potentially leading to human resources’ shortness, since the great amount of data generated by these devices ultimately requires validation.

To date, randomized trials of AF screening have not demonstrated a reduction in stroke or other hard outcomes. It must be acknowledged, however, that none of these trials was adequately powered to demonstrate such an effect. Several trials are currently ongoing, aiming to give insights into this important topic (SAFER,60 DANCANVAS,61 LOOP,62 GUARD-AF63).

Two important drawbacks have been pointed out regarding AF screening strategies. The first one concerns the risk of false positive results and potential for increased bleeding risk in patients in which OAC does not bring clinical benefit. The expected psychological consequences of a false positive result, concerning anxiety levels and diminished quality of life, may have redoubled their importance in oncologic patients. The second emphasizes the uncertain clinical significance of short episodes of AF documented with prolonged screening modalities. In fact, these short-lasting arrythmia episodes may not represent an increased risk of thromboembolic events.64

Following new-onset AF detection with whichever screening strategy used, it must be stressed, nevertheless, that ECG confirmation of AF is still mandatory in the guidelines.2

Current recommendations for AF screening

The European Society of Cardiology (ESC) recommends opportunistic screening for AF by pulse taking or ECG rhythm strip in patients aged >65 years-old, with a Class of Recommendation (COR) I and a Level of Evidence (LOE) B.2 According to the same recommendations, systematic ECG screening may be considered to detect AF in patients aged 75 years or older, or those at high stroke risk (COR IIb, LOE B). A position paper from the European Heart Rhythm Association (EHRA) adds that screening for AF is advised in high-risk populations, because of its cost-effectiveness.42

In contrast, the United States Preventive Services Task Force states that the current evidence is insufficient to assess the balance of benefits and harms of screening for AF with electrocardiography.65

Despite the high burden of AF in cancer patients, there are no specific recommendations regarding AF screening in these patients.

AF screening in cancer patients: what is the evidence?

There is an astonishing paucity of data concerning AF screening in cancer patients. Moreover, current malignancy and/or chemotherapy or radiotherapy exposure were considered the exclusion criteria in some trials on AF screening.62,66,67

Intriguingly, most of AF screening studies do not even report cancer prevalence when it comes to the screened population characterization. Among the few studies that report cancer prevalence at baseline, no clear description exists regarding the rate of newly identified AF and/or “number needed to screen” in those patients.

A national cross-sectional study from Ireland randomly screened 2,200 patients aged 70 years and over using a three-lead ECG monitor in a primary care setting. The incident rate of newly diagnosed AF was 1.2%. This study reported a lung cancer prevalence of 0.3% in the overall screened population, but once again, no data on incident rate for newly identified AF is available for those patients.

Management of AF in cancer patients

The overall principles of AF prevention and treatment, and general management recommendations, also apply to cancer patients. For the sake of consistency, the author’s will follow the guideline-recommended “ABC” approach to AF treatment (A: avoid stroke, anticoagulation; B: better symptom management, including patient-shared decisions on rate or rhythm control strategies; C: cardiovascular and comorbidity risk reduction). We also address some cancer patients’ particularities that deserve consideration.

Antithrombotic regimen

In AF patients from the general population, the ischemic stroke risk is stratified with satisfactory precision by CHA2DS2-VASc score, and patients with a score ≥1 (except for female gender alone) are considered to have favorable risk/benefit under OAC therapy.2 This must be balanced alongside the bleeding risk in each patient. The HAS-BLED score has been proposed for bleeding risk assessment in the general population.68 The HEMORR2HAGES risk assessment scale has the unique feature of including cancer as a risk factor for bleeding in AF, although it lacks external validation. Risk factor modification is of utmost importance to minimize bleeding risk. Apart from their suboptimal performance and discriminatory capacity, the numerous bleeding-risk scores available have the merit of highlighting such modifiable risk factors.

The OAC therapy reduces the risk of ischemic stroke rate by roughly 60%. Several landmark clinical trials have highlighted the superior safety profile of NOACs vs. VKAs with a comparable efficacy in the general population.69-72 However, these studies directly (precluding patients undergoing active chemotherapy/radiation therapy) or indirectly (not allowing the enrollment of individuals with an expected survival <12 months) excluded active cancer patients.

Thrombotic events are the second leading cause of mortality in cancer patients.73 However, cancer and many of its thrombotic-risk features are not incorporated into the CHA2DS2-VASc score calculation. Additionally, cancer-associated bleeding risk may theoretically shift the “net clinical benefit point” of OAC in these patients towards a higher CHA2DS2-VASc score (Figure 3).

Figure 3. Cancer patients with AF are at simultaneously high thrombotic and bleeding risk. Patient factors, as well as tumor-specific risks and cancer therapeutics adverse effects pose additional challenges. The indication for anticoagulation in these patients must be individualized, and several factors, not included in classic risk scores, should be considered. (*) Vinca alkaloids, alkylating agents, monoclonal antibodies (aflibercept, bevacizumab, ramucirumab, trastuzumab emtansine), antiestrogens, antimetabolites (pentostatin), anthracyclines, bleomycin, campothecins, carfilzomib, epipodophyllotoxins, ibrutinib, BCR-ABL, BRAF, and VEGF/VEGFR inhibitors, interleukins, L-asparaginase, ruxolitinib, taxanes, temozolomide, cyclophosphamide, ifosfamide, megestrol, tamoxifen. (**) CHA2DS2-VASc score is a strong predictor of thromboembolic events in patients with previously known AF but performed poorly for stroke risk prediction in those with cancer and newly diagnosed AF. See text for further details. (***) Alkylating agents (carboplatin, cyclophosphamide, cisplatin, estramustine, oxaliplatin, temozolomide), gonadotropin-releasing hormone analogs, antiandrogens, monoclonal antibodies (aflibercept, bevacizumab, cetuximab, panitumumab), anthracyclines, antimetabolites (capecitabine, 5-fluorouracil, gemcitabine, methotrexate, pentostatin), immunomodulators (lenalidomide, pomalidomide, thalidomide), aromatase inhibitors, bleomycin, protein kinase inhibitors (axitinib, lenvatinib, pazopanib, sorafenib, sunitinib), mTOR inhibitors, proteosome inhibitors (carfilzomib), irinotecan, taxanes, tasonermin, tretinoin, megestrol, progestogens, raloxifene, tamoxifen, vinflunine, vorinostat, erythropoiesis-stimulating agents and granulocyte colony-stimulating factors.

Figure 3

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Conflicting analysis have been made concerning the CHADS2 and CHA2DS2-VASc scores performance in cancer patients with AF. In a study including over 120,000 patients, those with cancer and a low CHA2DS2-VASc score (0–1) had a higher risk of stroke than noncancer patients, but in those with a score ≥2, the stroke risk was similar between cancer and noncancer patients.74

In a study comprising roughly 2000 patients, the CHADS2 score was more predictive of increased stroke risk in patients with cancer and pre-existing AF (each point increase was associated with a nearly 40% greater risk of stroke) than the CHA2DS2-VASc.75 In the same study, notwithstanding, both scores accurately predicted the risk of stroke and survival. Intriguingly, the CHADS2 score lacked power to predict thromboembolism in cancer patients with new-onset AF in another study.76

On the other hand, patients with recently diagnosed cancer were at greater risk of bleeding, irrespective of the CHA2DS2-VASc score.74 Cancer patients have a noticeable higher risk for bleeding events, either due to malignancy location, cancer surgery, thrombocytopenia, platelet dysfunction, chemotherapeutic agents, radiation therapy, iatrogenic and/or tumor-related kidney or liver failure, bone marrow suppression (by the neoplastic disorder or cancer-related therapeutics), disseminated intravascular coagulation or hyperfibrinolysis in specific subsets, mucositis, and acquired von Willebrand syndrome. In the Riete registry,77 prior bleeding, creatinine clearance <30 mL/min, immobility ≥4 days and metastatic disease were the most important predictors of major bleeding in cancer patients undergoing anticoagulation therapy.

In a large registry data analysis, cancer patients had a two- to six-fold increase in the bleeding risk compared with patients without cancer.78 Ischemic stroke rate was, however, comparable.

Evidence from randomized clinical trials comparing NOACs to either vitamin K antagonist (VKA) or low-molecular weight heparin (LMWH) for thromboembolic prevention in cancer patients with AF is not available at the present date.

Several RCTs recently emphasized NOAC’s efficacy and safety profile for venous thromboembolism prophylaxis79,80 and treatment81-83 in cancer patients, compared to low molecular weight heparins (LMWH). In all these studies, the minor bleeding risk was greater with NOAC versus LMWH (driven by a higher rate of gastrointestinal bleeding). The major bleeding risk was similar between the two drug classes in some studies (Caravaggio83 and SELECT-D82), but an increased risk with NOAC use was observed in one trial (Hokusai VTE Cancer81). To some extent, cautious extrapolation can be made from these trials, but the unique thromboembolic pathophysiology in AF patients deserves dedicated trials.

Recent observational data from a cohort of 16,096 patients with AF and cancer suggest NOACs may be at least as effective as warfarin for the prevention of ischemic stroke and have a safer bleeding profile.84

A summary of various subanalysis from major clinical trials on OAC therapy in AF assessing cancer patients is shown in Table 2. In a subanalysis of the ARISTOTLE trial, the safety and efficacy of apixaban versus warfarin were comparable between patients with and without active cancer.85 Interestingly, cancer patients derived a greater benefit from apixaban therapy for the composite endpoint of stroke/systemic embolism, myocardial infarction (MI) and death. These results were replicated in an analysis of 1,153 patients initially included in the ENGAGE AF-TIMI 48 trial, who developed new or recurrent malignancy over a median follow-up of 495 days.86 Overall, the efficacy and safety profile of edoxaban in relation to warfarin were preserved.

Table 2. NOACs versus Warfarin for stroke prevention in patients with atrial fibrillation.
NOAC Primary Efficacy endpoint vs. Warfarin RR [95% CI] Primary Safety endpoint * vs. Warfarin RR [95% CI]
General population ** Cancer *** General population ** Cancer ***
Dabigatran 0.91 [0.53-0.82] † 0.14 [0.03 - 0.57] § 0.93 [0.81-1.07] † 0.23 [0.07-0.74] §
Rivaroxaban 0.79 [0.66-0.96] 0.52 [0.22-1.21] 1.03 [0.96-1.11] 1.09 [0.82-1.44] ††
Apixaban 0.79 [0.66-0.95] 1.09 [0.56-2.26] 0.69 [0.60-0.80] 0.80 [0.56-1.14] ††
Edoxaban 0.79 [0.63-0.99] ‡ 0.60 [0.31-1.15] ‡ 0.87 [0.73-1.04] ‡ 0.98 [0.69–1.40] ‡
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*

Major bleeding results, unless otherwise specified.

**

Data from landmark RCTs.

***

Data from post-hoc subanalysis or observational studies.

§

Results from an observational retrospective study, which included 140 patients on Dabigatran, and counted two ischemic strokes and three major bleeding events in this study arm (Kim K, et al. 2018].

†

The results for Dabigatran 150mg dosage are presented.

††

Major or clinically relevant nonmajor bleeding events.

‡

The results for Edoxaban 60mg dosage are presented.

In a recently published meta-analysis comprising over 20,000 patients with AF and cancer undergoing OAC, NOACs showed lower or similar rates of thromboembolic and bleeding events when compared with warfarin (37% stroke risk reduction, 27% major bleeding risk reduction).87 These results are still exploratory and should be interpreted with caution until RCTs are available. One important limitation concerns the limited data about cancer staging, which might have led to uncontrolled confounding factors if the type of OACs (NOACs vs AVK) varied by cancer staging. Furthermore, patients with greater disease severity (i.e. those with reduced life expectancy) were indirectly precluded by the analysis, as they were excluded by the numerous included studies.

The individualized assessment of thrombotic and bleeding risk profile, comorbidities, and expected drug-to-drug interactions in each patient remains crucial, either before the OAC strategy initiation, when evaluating the need for dose adjustment or scheme modification, or even therapy discontinuation.

Balancing thrombotic and/or bleeding risk remains particularly challenging in specific scenarios, according to comorbidities, tumor location, staging, and cancer-related therapies, some of which are addressed in Figure 3. Although, at present, there are no data to guide the choice of specific anticoagulants in most of these extreme scenarios, refraining from using rivaroxaban, dabigatran or edoxaban in gastro-intestinal cancer patients with high bleeding risk seems advisable.

LAA closure

Left atrial appendage (LAA) percutaneous closure was non-inferior to warfarin for the prevention of thromboembolic events and may be considered for those patients at the highest stroke risk who have contraindication for anticoagulation.88 The OAC is not even necessary post-procedure, as dual antiplatelet therapy in the first 6 months showed to be equally safe.89 It is noteworthy to remind that patients with either thrombocytopenia (platelet count <100.000) or anemia (hemoglobin <10g/dL) were excluded from major trials validating its use.

Heart rate and rhythm control specificities in cancer patients

For symptomatic control, a strategy of either heart rate control (rate control) or sinus rhythm restoration and maintenance (rhythm control) may be reasonable. The patient’s age and functional status, comorbidities, AF duration, and predicted drug-drug interactions with rate-controlling and anti-arrhythmic drugs, are valuable aspects when deciding between the two strategies.

New-onset AF may arise in the context of systemic, infectious, metabolic, and/or endocrine disorders, and their correction may be enough to restore sinus rhythm.

Apart from these scenarios, in hemodynamically stable AF with >48h duration a rate control strategy is usually the first approach. Landmark RCT evidence showing lack of benefit with a rhythm control strategy and a lower potential for drug interactions with rate-controlling drugs have recently been questioned.90,91 A lenient rate control strategy is advised, with a resting heart rate objective of 100-110bpm.92 For this purpose, non-dihydropyridine calcium-channel blockers (diltiazem, verapamil) and digoxin carry the highest risk for relevant drug interactions with cancer treatments and beta-blockers not significantly metabolized by liver enzymes (atenolol, nadolol) may be preferred.

Antiarrhythmics have a narrow safety profile, and when choosing an antiarrhythmic agent, attention must be given to severe interactions with cancer drugs. Even in patients submitted to planned electric cardioversion for this purpose, antiarrhythmic drugs may increase the likelihood of sinus rhythm maintenance. Amiodarone is both a major CYP3A substrate and an inhibitor of P-glycoprotein and should be use with caution, when strictly necessary. Alternative antiarrhythmics in patients without structural heart disease (SHD) are sotalol, flecainide and propafenone. Mexiletine (class Ib antiarrhythmic) may be considered in those with SHD.

Data from the ORBIT-AF registry shows a 4% prevalence of prior catheter ablation procedure in AF patients with a history of cancer.78 There is no information on whether these procedures took place before or after the cancer diagnosis. Patients with a history of cancer were less likely to have been submitted to catheter ablation of AF, when compared with those without cancer history.

The procedure has good long-term results in experienced hands, with low complication rates. Cancer patients with a perceived life expectancy > 12 months would theoretically be plausible candidates, aiming for symptomatic and/or prognostic benefit.

Drug-drug interactions

Although fewer food and drug-drug interactions are expected with NOAC use when compared with warfarin, some pharmacokinetic considerations have clinical relevance. A gut transporter, P-glycoprotein (P-gp), is responsible for gastrointestinal re-secretion of all NOACs. P-gp is also involved in NOAC renal secretion. Predictably, strong P-gp inhibitors result in increased NOAC plasma levels.

Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) enzymatic pathways are a critical step in the hepatic clearance of rivaroxaban and apixaban. Strong CYP3A4 inhibitors will potentially increase plasma levels of these drugs.

As a rule of thumb, strong inhibitors of both P-gp and CYP3A4 are not recommended in combination with NOACs. On the other hand, strong inducers of both P-gp and CY3A4, resulting in low NOAC plasma levels, may compromise treatment efficacy. Detailed drug-drug interactions and hazardous combinations have been detailed elsewhere.93,94

When the avoidance of severe drug-drug interaction compromises anti-cancer therapeutics efficacy, low-molecular weight heparins (LMWHs) may be considered as an alternative.

Pharmacodynamic considerations include not only the increased hemorrhagic risk with simultaneous antiplatelet therapy (e.g. in patients with acute coronary syndromes), but also the concomitant treatment with chemotherapeutic agents with antithrombotic activity. Individual assessment of thrombotic and hemorrhagic risk is advised.

Renal and Hepatic dose adjustments

In general, NOAC use is not advised in stage V chronic kidney disease (CKD) (creatinine clearance <15mL/min/m2). Apixaban is considered a reasonable alternative to warfarin in these patients, according to some recommendations,1,95 but the supporting evidence is still weak. Patients with stage IV CKD (CrCl between 15 and 30 mL/min/m2) may be treated with a reduced-dose regimen of rivaroxaban, apixaban, or edoxaban. Stage III CKD (CrCl 30-60ml/min/m2) generally mandates NOAC dose adjustment, taking into account the patient’s characteristics affecting the drug pharmacokinetics (i.e., age and weight).

All NOACs remain contra-indicated in end-stage hepatic disease (Child-Turcotte-Pugh C cirrhosis), due to lack of data. Rivaroxaban should also be avoided in those with Child B liver cirrhosis.93

Thrombocytopenia

Cancer patients with thrombocytopenia have increased bleeding risk, remaining at increased risk for thrombotic complications. To date, no robust data have emerged on which anticoagulation strategy should be pursued in this challenging scenario. It has been proposed either a strategy of platelet transfusion, or dose-modified anticoagulation regimen with LMWHs in those with severe thrombocytopenia (platelet count <50 x 109/L).94,96 Some causes of thrombocytopenia involving immune-mediated mechanisms are characterized by a prominent thrombotic, as well as hemorrhagic, risk. That said, there is no consensus on a lower limit of platelet count when considering anticoagulation, as this is dictated by the clinical scenario and the prevailing risk.

Risk factor modification

Risk factor modification is crucial in AF prevention and recurrence avoidance. This includes weight loss, diabetes treatment, arterial hypertension control, sleep apnea identification and treatment, correction of thyroid dysfunction, smoke cessation, alcohol consumption avoidance, and treatment of any underlying structural / ischemic heart disease.

Future directions

AF prevention

Several interventions, focusing on lifestyle and risk factor modification, prompted a significant reduction in AF burden in the general population. These include weight loss in obese patients, optimal glycemic control in DM patients, hypertension and dyslipidemia management, obstructive sleep apnea identification and treatment, smoking cessation, and alcohol consumption reduction.97 The extent to which cancer patients derive the same benefit with these interventions remains to be determined, but the high burden of classical cardiovascular risk factors in this population argues in favor of these interventions. Moderate aerobic exercise training is safe and provides QoL and cardiovascular benefit in cancer patients.98 Those integrating Cardio-Oncology rehabilitation programs experience fewer cancer therapeutic-related adverse events.99

AF diagnosis

Artificial intelligence-based algorithms for the identification of subtle ECG changes associated with future AF development (e.g. LA enlargement, Bayés Syndrome)100 may prove useful to identify patients who might benefit the most from AF screening. The same is true concerning echocardiographic parameters of LA dimensions and strain101 and/or LV systo-diastolic function.102 Cardiac magnetic resonance, allowing atrial morpho-functional characterization, may also become a crucial tool in early recognition of “fibrotic atrial cardiomyopathy”, which is associated with incident and recurrent AF.103 Genome-wide association studies (GWAS) have found several variants of atrial structural genes to be associated with AF development.104 Also, OMIC sciences may help refine our knowledge of the biological processes underlying incident AF, perhaps helping clinicians in its early identification and treatment.

Risk stratification models exist for myocardial toxicity and overt heart failure development, according to chemotherapeutic classes.105 New-onset AF may be the object of such baseline risk stratification tools in the future. This could help clinicians to better identify those patients who might benefit the most from AF screening.

The effectiveness of AF screening in cancer patients, concerning the prevention of major adverse cardio and cerebrovascular events, must be addressed in adequately powered prospective studies. The growing availability of user-friendly devices and apps, with potential for long-term screening in a large number of patients, may boost this research field.

AF management

Whether AF ablation carries a similar prognostic benefit in cancer patients with HFrEF, as demonstrated in the general population is currently unknown. Evidence from randomized clinical trials on NOAC use for stroke prevention in cancer patients with AF (compared with either VKA or LMWH) is also an important gap to be filled in the years to come.

Conclusion

Cardio-oncology clinics have allowed many cancer therapeutics-related cardiotoxicity events to be prevented, early recognized and optimally managed.

Despite the high frequency of AF in patients with active malignancy, this condition remains an under-recognized comorbidity in these patients. Its frequent paroxysmal nature, together with slack screening programs, may perpetuate this situation.

AF screening in cancer patients may have a role in early AF recognition and thromboembolic event prevention, through the timely prescription of anticoagulant therapy in individuals at risk. The best screening strategy and the optimal device to improve the yield of such screening programs are yet to be established.

In the future, clinical, genetic, analytical, electrocardiographic, and echocardiographic parameters may help to stratify the risk of subsequent AF development, thereby helping in the selection of patients who deserve more stringent screening protocols.

These challenging patients, simultaneously at higher thrombotic and hemorrhagic risk, deserve dedicated clinical trials. The prognostic impact of interventions aiming at the correction of underlying structural or functional heart disease, and the optimal anticoagulant regimen, require further investigation.

Multidisciplinary Cardio-Oncology teams are at a privileged position to carry on this mission, as they warrant a truly holistic approach to these challenging patients.

Footnotes

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors.

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