Risco Cardiovascular e Elegibilidade Para Estatina na Prevenção Primária: Comparação Entre a Diretriz Brasileira e a Diretriz da AHA/ACC

Fernando H Y Cesena; Viviane A Valente; Raul D Santos; Márcio S Bittencourt

doi:10.36660/abc.20190519

. 2020 Sep 18;115(3):440–449. [Article in Portuguese] doi: 10.36660/abc.20190519

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Risco Cardiovascular e Elegibilidade Para Estatina na Prevenção Primária: Comparação Entre a Diretriz Brasileira e a Diretriz da AHA/ACC

Fernando H Y Cesena ¹, Viviane A Valente ¹, Raul D Santos ^1,², Márcio S Bittencourt ^1,³

PMCID: PMC9363097 PMID: 33027365

Resumo

Fundamento

Diferenças entre as versões atualizadas da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e da Diretriz de Colesterol da American Heart Association (AHA)/American College of Cardiology (ACC) quanto à estratificação de risco cardiovascular e à elegibilidade para a terapia com estatina não são conhecidas.

Objetivos

Comparar a categorização de risco cardiovascular e a elegibilidade à terapia com estatina estabelecidas segundo a diretriz brasileira ou a diretriz da AHA/ACC em pacientes em prevenção primária.

Métodos

Nós avaliamos retrospectivamente indivíduos com idade entre 40 e 74 anos sem condições de alto risco, com LDL-c 70 -< 190 mg/dL, sem tratamento com agentes hipolipemiantes, e que passaram por avaliação clínica de rotina. O risco cardiovascular foi estratificado de acordo com a diretriz brasileira e a da AHA/ACC. Os indivíduos foram considerados elegíveis para estatina se os níveis de LDL-c estivessem no mínimo 30 mg/dL acima da meta para o risco cardiovascular (diretriz brasileira) ou se o risco em 10 anos para doença cardiovascular aterosclerótica fosse ≥ 7,5% (diretriz da AHA/ACC). Um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

A amostra do estudo consistiu 18525 indivíduos (69% homens, idade 48 ± 6 anos). Entre os indivíduos considerados de risco intermediário ou alto segundo a diretriz brasileira, mais de 80% seriam classificados em uma categoria de risco mais baixo segundo a diretriz da AHA/ACC. Entre os homens, 45% e 16% seriam considerados elegíveis para a terapia com estatina segundo as diretrizes brasileira e da AHA/ACC, respectivamente (p < 0,001). Entre as mulheres, as respectivas proporções seriam 16% e 1% (p < 0,001). Oitenta e dois porcento das mulheres e 57% dos homens elegíveis para estatina com base no critério da diretriz brasileira não seriam considerados elegíveis para estatina segundo o critério da AHA/ACC.

Conclusões

Em comparação à diretriz da AHA/ACC, a diretriz brasileira classifica uma maior proporção dos pacientes em prevenção primária em categorias de risco mais alto e aumenta substancialmente a elegibilidade para estatina. (Arq Bras Cardiol. 2020; 115(3):440-449)

Keywords: Doenças Cardiovasculares, Dislipidemias, Aterosclerose, Fatores de Risco, Prevenção e Controle, Prevenção Primária, Inibidores de Hidroximetilglutaril/uso terapêutico

Introdução

Embora todas as diretrizes para o manejo do colesterol plasmático recomendem realizar a estratificação de risco cardiovascular para guiar a decisão sobre terapia com estatina na prevenção primária, diferentes decisões de tratamento têm sido feitas dependendo da diretriz utilizada.^1-5 Em um estudo prévio, observamos que uma proporção consideravelmente maior da população em prevenção primária foi considerada elegível a receber estatina com base nas recomendações da V Diretriz Brasileira de Dislipidemias, em relação à diretriz do American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) para o manejo do colesterol de 2013.⁶ Este achado ocorreu como consequência de uma clara discrepância entre a estratificação do risco cardiovascular segundo a diretriz brasileira¹ e o risco calculado pelas pooled cohort equations (PCE), conforme recomendado pela diretriz do ACC/AHA.^3,7

A Diretriz Brasileira de Dislipidemias foi atualizada em 2017. Algumas modificações foram feitas no processo de estratificação de risco, e uma meta de colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-c) foi introduzida para pacientes de baixo risco.² Em 2018, foi publicada uma nova diretriz de colesterol da AHA/ACC, propondo uma nova categorização do risco cardiovascular.⁴ Diferenças entre as versões atuais dessas diretrizes quanto à estratificação de risco e elegibilidade para o uso de estatina na prevenção primária não são conhecidas e são de importância prática para o médico atendente.

Assim, os objetivos deste estudo foram: (1) comparar a estratificação de risco cardiovascular recomendada pela Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias (2017) com a recomendada pela Diretriz de Colesterol da AHA/ACC em indivíduos em prevenção primária, sem manifestações clínicas de alto risco cardiovascular; (2) comparar a proporção de indivíduos elegíveis para estatina, segundo critérios dessas duas diretrizes.

Métodos

Delineamento e amostra do estudo

Este estudo observacional foi uma análise retrospectiva de indivíduos atendidos consecutivamente como parte de uma avaliação de rotina no Departamento de Medicina Preventiva do Hospital Israelita Albert Einstein (São Paulo-SP, Brasil). A população do estudo corresponde à mesma amostra incluída em nosso estudo prévio⁶ comparando a Diretriz Brasileira de Dislipidemias de 2013 com a Diretriz de Colesterol do ACC/AHA de 2013 (indivíduos que foram atendidos em nosso serviço de 2009 a 2015), além de outros que passaram por uma avaliação até julho de 2018. Os dados foram coletados prospectivamente e reunidos em um grande banco de dados.

Nossa população de interesse foi indivíduos em prevenção primária, sem condições de alto risco, aos quais as diretrizes recomendam o uso de escores de risco para direcionar o uso ou não de estatina.^2,4 Portanto, excluímos indivíduos com doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA) clínica, DCVA subclínica considerada relevante pelo médico atendente, aneurisma de aorta, diabetes mellitus ou doença renal crônica (taxa de filtração glomerular estimada < 60 mL/min), pacientes com LDL-c ≥ 190 mg/dL, LDL-c < 70 mg/dL (que não são considerados candidatos para receberem estatinas segundo a diretriz da AHA/ACC)⁴ e indivíduos em uso de agentes hipolipemiantes. Também excluímos indivíduos com idade menor a 40 anos ou maior que 74 anos para restringirmos a amostra àqueles cuja idade era apropriada para o cálculo do escore de risco cardiovascular global de Framingham (ERF global) e as PCE.^8,9

Risco cardiovascular segundo a Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias de 2017

Nós calculamos o ERF global,⁹conforme recomendado pela Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias de 2017.² As seguintes variáveis são consideradas na estimativa desse risco: idade, sexo, pressão arterial sistólica, uso de medicamentos anti-hipertensivos, colesterol total, colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-c), diabetes mellitus e tabagismo. Este escore estima o risco de morte coronária, infarto do miocárdio, angina, acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico, acidente isquêmico transitório, doença vascular periférica, ou insuficiência cardíaca em 10 anos.

De acordo com a Atualização da Diretriz Brasileira, o risco cardiovascular foi estratificado da seguinte forma:

ERF global < 5%: baixo risco;
ERF global entre 5% e 10% (mulheres) ou entre 5% e 20% (homens): risco intermediário;
ERF global > 10% (mulheres) ou > 20% (homens): alto risco.²

Risco de DCVA segundo a Diretriz da AHA/ACC de 2018

Nós estimamos o risco de DCVA pelas PCE conforme recomendado pela diretriz da AHA/ACC.^4,8 Esse escore é derivado de coortes dos Estados Unidos da América e considera os mesmos fatores de risco tradicionais do ERF global, além de etnia. Essas equações predizem o risco de eventos duros de DCVA (morte coronária, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral fatal ou não fatal) em 10 anos.

De acordo com a Diretriz da AHA/ACC de 2018, o risco cardiovascular foi estratificado da seguinte forma:

Risco de DCVA < 5%: baixo risco;
Risco de DCVA entre 5% e < 7,5%: risco limítrofe;
Risco de DCVA entre 7,5% e < 20%: risco intermediário;
Risco de DCVA ≥ 20%: alto risco.⁴

Critérios de elegibilidade para terapia com estatina

Nós categorizamos a população do estudo em três categorias de elegibilidade para tratamento com estatina (não elegível, potencialmente elegível e elegível), com base nas recomendações da Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias de 2017 ou da Diretriz da AHA/ACC de 2018.

A diretriz brasileira não estabelece recomendações claras quanto ao momento de se iniciar estatina na prevenção primária, mas estabelece metas de LDL-c com base no ERF global: LDL-c < 130 mg/dL, < 100 mg/dL, e < 70 mg/dL para indivíduos de risco baixo, intermediário e alto, respectivamente.² Desta forma, adotamos os seguintes critérios de elegibilidade para receberem estatina, de maneira arbitrária:

Não elegível: LDL-c abaixo da meta estabelecida para o risco cardiovascular;
Potencialmente elegível: LDL-c entre a meta para o risco cardiovascular e < 30 mg/dL acima da meta;
elegível: LDL-c 30 mg/dL ou mais acima da meta para o risco cardiovascular.

A diretriz da AHA/ACC estabelece que indivíduos de risco intermediário ou alto devem ser considerados para iniciarem terapia com estatina, enquanto aqueles de risco limítrofe podem ser considerados em algumas circunstâncias.⁴ Assim, nós consideramos os seguintes critérios para uso de estatina:

não elegível: risco de DCVA em 10 anos < 5,0%;
potencialmente elegível: risco de DCVA em 10 anos entre 5,0% e < 7,5%;
elegível: risco de DCVA em 10 anos ≥ 7,5%.

Análise estatística

Os dados e as análises foram estratificados por sexo, uma vez que a população do estudo era composta por uma proporção maior de homens que de mulheres. A elegibilidade ao tratamento com estatina também foi analisada por subgrupos pré-definidos, de acordo com o grupo etário e categoria de risco cardiovascular.

As variáveis categóricas foram expressas em números de observações e proporções. As variáveis contínuas foram expressas em médias e desvios padrões ou em medianas e intervalos interquartis se apresentassem distribuição normal ou não-normal, respectivamente. A normalidade foi avaliada visualmente e pelo cálculo da assimetria da distribuição (valores entre -1 e 1 foram considerados consistentes com uma distribuição normal).

Foi usado o teste qui-quadrado ou o teste exato de Fisher para análise, conforme apropriado. Um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Calculamos o coeficiente de correlação de Spearman para avaliar a relação entre o risco determinado pelo ERF global e o risco para DCVA estimado pelas PCE. Usamos o software R e o Microsoft Office Excel para gerenciamento dos dados e construção dos gráficos.

Aspectos éticos

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Israelita Albert Einstein (CAAE 80925817.5.0000.0071). O Comitê de Ética aprovou uma dispensa do termo de consentimento por escrito devido à natureza retrospectiva das análises.

Resultados

População e características basais

De 45.146 indivíduos identificados inicialmente no banco de dados, 26.621 (59%) foram excluídos, principalmente pela idade inferior a 40 anos (Figura 1). A amostra final consistiu 18.525 indivíduos. Na população do estudo, houve predominância de indivíduos de meia idade, do sexo masculino (69%). A Tabela 1 apresenta as características basais da amostra.

Tabela 1. – Características basais da amostra.

		Total (n = 18525)	Mulheres (n = 5651)	Homens (n = 12874)
Idade (anos)		48 ± 6	48 ± 6	48 ± 7
IMC (kg/m²)		26,9 ± 4,2	25,4 ± 4,4	27,5 ± 3,9
Colesterol total (mg/dL)		202 ± 31	198 ± 30	203 ± 31
LDL-c (mg/dL)		126 ± 27	119 ± 27	129 ± 27
HDL-c (mg/dL)		49 ± 14	58 ± 14	46 ± 11
Triglicérides (mg/dL)		113 (81-162)	89 (67-123)	125 (91-178)
Glicemia de jejum (mg/dL)		87 ± 9	84 ± 8	89 ± 9
Hipertensão arterial		4527 (24)	893 (16)	3634 (28)
Pressão arterial sistólica (mmHg)		119 ± 13	113 ± 13	121 ± 12
Pressão arterial diastólica (mmHg)		78 ± 9	74 ± 8	80 ± 8
Tabagismo		1672 (9)	441 (8)	1231(10)
Risco cardiovascular de Framingham global em 10 anos (%)		5,9 (3,4-9,8)	2,7 (1,8-4,2)	7,6 (5,1-11,7)
Categoria de risco cardiovascular (Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias, 2017)	Baixo	7766 (42)	4638 (82)	3128 (24)
	Intermediário	9596 (52)	828 (15)	8768 (68)
	Alto	1163 (6)	185 (3)	978 (8)
Risco de DCVA em 10 anos (PCE, %)		2,2 (1,0-4,5)	0,8 (0,4-1,5)	3,1 (1,7-5,7)
Categoria de risco de DCVA (Diretriz da AHA/ACC, 2018)	Baixo	14498 (78)	5438 (96)	9060 (70)
	Limítrofe	1825 (10)	129 (2)	1696 (13)
	Intermediário	2044 (11)	82 (1)	1962 (15)
	Alto	158 (1)	2 (< 1)	156 (1)

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Dados expressos em média ± desvio padrão, mediana (quartis) ou n (%). AHA/ACC: American Heart Association/American College of Cardiology; DCVA: doença cardiovascular aterosclerótica; IMC: índice de massa corporal; HDL-c: colesterol da lipoproteína de alta densidade - colesterol; LDL-c: colesterol da lipoproteína de baixa densidade; PCE: pooled cohort equations (equações de coorte agrupadas).

Risco cardiovascular

O risco cardiovascular em 10 anos determinado pelo ERF global e o risco de DCVA em 10 anos estimado pelas PCE mostraram-se fortemente correlacionados (Figura 2).

Uma proporção maior da população do estudo seria categorizada como de alto risco de acordo com a diretriz brasileira em comparação à diretriz da AHA/ACC (Tabela 1). Por outro lado, mais indivíduos seriam classificados como de baixo risco pela diretriz da AHA/ACC do que pela diretriz brasileira (Tabela 1). Com exceção de três indivíduos, todos aqueles considerados de baixo risco pela diretriz brasileira seriam também classificados como de baixo risco pela diretriz da AHA/ACC.

Entre os indivíduos de risco intermediário pela diretriz brasileira, uma grande proporção (n = 5.932, 68% dos homens e n = 758, 92% das mulheres) seria estratificada como de risco baixo pela diretriz da AHA/ACC. Somente 1.140 (13%) homens e 15 (2%) mulheres de risco intermediário pela diretriz brasileira seriam classificados nessa categoria pela diretriz da AHA/ACC.

Entre os homens de alto risco segundo a diretriz brasileira, uma minoria (n = 154, 16%) seria classificada como de alto risco pela diretriz da AHA/ACC; a maioria (n = 822, 84%) estaria na categoria risco intermediário. Somente 2 (1%) das mulheres de alto risco segundo a diretriz brasileira estariam na mesma categoria de risco pela diretriz da AHA/ACC, enquanto 45 (24%), 71 (38%) e 67 (36%) mulheres estariam nas categorias baixo risco, risco limítrofe e risco intermediário, respectivamente.

As medianas (quartis) do risco de DCVA em 10 anos pelas PCE nas categorias de risco definidas pela diretriz brasileira foram: 1,2% (0,9-1,5%) entre os homens na categoria baixo risco, 3,7% (2,5-5,7%) na categoria risco intermediário, e 14% (11,6-17,6%) na categoria alto risco; e 0,6% (0,4-1,0%) entre as mulheres na categoria baixo risco, 2,7% (2,0-3,7%) na categoria risco intermediário, e 6,6% (5,1-9,5%) na categoria alto risco.

Elegibilidade para terapia com estatina

O número de pacientes considerados elegíveis para receberem terapia com estatina seria três vezes maior segundo o critério da diretriz brasileira em comparação ao critério da AHA/ACC (Figura 3). Isso pôde ser observado na maioria dos subgrupos definidos por sexo, idade, e categoria de risco (Figuras 3 a 5 ). A elegibilidade para terapia com estatina seria maior segundo a diretriz da AHA/ACC somente para homens de alto risco, e de idade mais avançada.

Entre as 932 mulheres consideradas elegíveis para terapia com estatina segundo a diretriz brasileira, a maioria (82%) não seria considerada elegível segundo o critério da AHA/ACC; somente 7% seriam consideradas elegíveis e 11% potencialmente elegíveis (Figura 6). Entre os 5835 homens elegíveis para terapia com estatina segundo a diretriz brasileira, 27% também seriam considerados elegíveis pelo critério da AHA/ACC, 16% potencialmente elegíveis e 57% não elegíveis (Figura 6).

Discussão

Nossos resultados revelam uma nítida discrepância entre a estratificação do risco cardiovascular proposta pela Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias de 2017 e a proposta pela Diretriz de Colesterol do AHA/ACC de 2018. Uma grande proporção da população foi classificada como de risco mais elevado pela primeira que pela segunda diretriz. Consequentemente, uma vez que a elegibilidade para terapia com estatina é baseada na estratificação de risco, mais indivíduos seriam considerados elegíveis para terapia com estatina segundo o critério da diretriz brasileira (LDL-c 30 mg/dL ou mais acima da meta recomendada), em comparação com o critério da AHA/ACC (risco em 10 anos para DCVA pelas PCE ≥ 7,5%). Mais da metade dos homens e mais de 80% das mulheres elegíveis para terapia com estatina segundo o critério da diretriz brasileira não alcançariam o limiar de 7,5% de risco para elegibilidade segundo o critério da AHA/ACC.

Diferentes diretrizes recomendam diferentes estratégias para estratificar indivíduos por risco e definir quem devem ser considerados a receberem terapia com estatina (Tabela 2).^2,4,5 Enquanto a diretriz da AHA/ACC recomenda uma abordagem baseada em risco para orientar o início de estatina na prevenção primária, as diretrizes brasileira e europeia estabelecem metas de concentração plasmática de LDL-c de acordo com o risco cardiovascular. Ainda, enquanto as PCE e a Systematic Coronary Risk Estimation (SCORE) recomendadas pelas diretrizes da AHA/ACC e europeia, respectivamente, predizem o risco de desfechos duros, o ERF global recomendado pela diretriz brasileira estima o risco de eventos clínicos duros e moles. Vale ainda ressaltar a “desvalorização” de fatores agravantes (p.ex. síndrome metabólica, níveis elevados de proteína C-reativa ultrassensível, história familiar de doença arterial coronariana prematura) na Atualização da Diretriz Brasileira, bem como uma “valorização” dos fatores agravantes do risco para decisões de tratamento na diretriz da AHA/ACC de 2018 (Tabela 2). De fato, a importância prognóstica bem estabelecida desses fatores corrobora o seu uso na prática clínica.^2,4,5

Tabela 2. – Recomendações gerais das diretrizes de dislipidemia – Brasileira, da American Heart Association/American College of Cardiology e europeia.

Diretriz	Escore recomendado para estratificação de risco^*	Recomendações gerais para redução do LDL-c
Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias (2017)²	Escore de risco global de Framingham^†	Estabelece metas de LDL-c de acordo com o risco cardiovascular ^‡
Diretriz de Colesterol da AHA/ACC (2018)⁴	Equações de coortes agrupadas (pooled cohort equations)^§	Estatina recomendada para indivíduos com condições de alto risco, e recomendada ou considerada segundo o risco calculado de DCVA Fatores agravantes de risco (p.ex., LDL-c 160-189 mg/dL, PCRus ≥ 2,0 mg/L, doenças inflamatórias crônicas) e escore de cálcio coronário podem auxiliar na decisão de se iniciar terapia com estatina ou na dosagem do medicamento, especialmente em pacientes de risco intermediário Limiares de LDL-c (em vez de metas) para considerar terapias além de estatinas em subgrupos de risco mais alto //
Diretrizes de Dislipidemia da ESC/EAS (2019)⁵	Systematic Coronary Risk Estimation (SCORE)^¶	Estabelece metas de LDL-c de acordo com o risco cardiovascular^#

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AHA/ACC: American Heart Association/American College of Cardiology; DCVA: doença cardiovascular aterosclerótica; PCRus: proteína C-reativa ultrassensível; ESC/EAS: European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society; LDL-c: colesterol da lipoproteína de baixa densidade. ^* O uso dos escores de risco é recomendado na ausência de condições de alto risco (p.ex., DCVA clínica ou LDL-c ≥ 190 mg/dL). ^† Estima o risco de morte coronária, infarto do miocárdio, angina, acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico, ataque isquêmico transitório, doença vascular periférica, ou insuficiência cardíaca em 10 anos. ^‡ Metas de LDL-c sob terapia com estatina: < 130 mg/dL (baixo risco), < 100 mg/dL (risco intermediário), < 70 mg/dL (alto risco), < 50 mg/dL (risco muito alto). ^§ Estimam o risco de morte coronária, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral fatal ou não fatal em 10 anos. ^// Considerar terapia medicamentosa além de estatina se os níveis de LDL-c com estatina em dose máxima tolerada permanecerem ≥70 mg/dL em pacientes com DCVA de risco muito alto ou ≥100 mg/dL em pacientes com hipercolesterolemia primária grave (LDL-c ≥190 mg/dL). ^¶ Estima o risco de eventos ateroscleróticos fatais. ^# Metas de LDL-c: < 116 mg/dL (baixo risco), < 100 mg/dL (risco moderado), redução ≥ 50% do basal e LDL-c < 70 mg/dL (risco alto), redução ≥ 50% do basal e LDL-c < 55 mg/dL (risco muito alto).

O presente estudo atualiza e expande nosso estudo prévio comparando a V Diretriz Brasileira de Dislipidemias e a Diretriz de Colesterol do ACC/AHA de 2013.⁶ Setenta e cinco porcento da amostra da presente análise correspondem aos indivíduos incluídos no estudo anterior; os demais referem-se aos indivíduos atendidos no mesmo serviço mais recentemente. Portanto, nossos resultados permitem uma avaliação do impacto das mudanças na versão atualizada da diretriz brasileira sobre a estratificação de risco e elegibilidade ao tratamento com estatina. Nesse aspecto, observamos uma drástica redução na proporção de indivíduos categorizados como alto risco (mulheres: de 12% para 3% no presente estudo; homens: de 41% para 8%). Esse achado pode ser explicado pela exclusão, na Atualização de 2017, da reclassificação do risco promovida por fatores agravantes.² Mesmo assim, entre os indivíduos considerados de risco intermediário ou alto pela diretriz brasileira, mais de 80% estariam em uma categoria de risco inferior segundo a diretriz da AHA/ACC.

A discordância entre os dois métodos de estratificação já era esperada, uma vez que, embora ambos os documentos recomendem limiares similares para categorização do risco (p.ex. baixo risco se abaixo de 5% em 10 anos), os desfechos considerados nas equações de risco são diferentes , conforme mencionado acima.^2,4 Assim, um indivíduo com risco de DCVA em 10 anos de 5% segundo as PCE necessariamente tem um risco estimado pelo ERF global em 10 anos maior.

A proporção mais baixa de indivíduos classificados como de alto risco pela Atualização da Diretriz Brasileira de 2017 pode explicar a diminuição na taxa de indivíduos elegíveis ao tratamento com estatina quando comparamos os resultados do presente estudo com os resultados de nosso estudo prévio⁶ (a elegibilidade caiu de 58% para 45% em homens e de 17% para 16% em mulheres). Por outro lado, a elegibilidade à terapia com estatina com base no critério da AHA/ACC, conforme esperado, permaneceu a mesma (17% no estudo prévio e 16% no presente estudo em homens; e 2% no estudo prévio e 1% no presente estudo em mulheres). Portanto, a diferença entre as duas diretrizes (brasileira e da AHA/ACC) reduziu, mas continua bastante alta.

Nossos resultados apontando uma maior elegibilidade para estatina pelo critério brasileiro em comparação à diretriz da AHA/ACC contrastam com um estudo contemporâneo relatando uma elegibilidade à estatina segundo a diretriz do ACC/AHA de 2013 similar àquela estabelecida segundo diretrizes do NICE – National Institute for Health and Care Excellence do Reino Unido (2014) e segundo diretrizes da CCS – Canadian Cardiovascular Society (2016).¹⁰ Ainda, mais indivíduos são considerados candidatos à terapia com estatina pela diretriz do ACC/AHA de 2013 do que pelas diretrizes da USPSTF - U.S Preventive Services Task Force (2016) ou da European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society (ESC/EAS, 2016).^10,11

Uma maior proporção da população em prevenção primária tratada com estatinas tem o potencial de prevenir mais eventos cardiovasculares,¹⁰ especialmente em longo prazo. Muitos indivíduos mais jovens elegíveis para estatinas pelo critério brasileiro, mas não pela diretriz da AHA/ACC (uma vez que a idade é o principal determinante do risco para DCVA), apresentam níveis relativamente mais altos de LDL-c e um benefício em longo prazo com estatina comparável ao observado naqueles atualmente recomendados para o tratamento pelo documento da AHA/ACC.¹²

Muitos fatores podem argumentar a favor de um uso mais abrangente de estatinas na população geral: dados genéticos e epidemiológicos que apoiam a hipótese “quanto menor o LDL-c, melhor”;¹³ evidências indiscutíveis dos benefícios das estatinas a partir de ensaios clínicos, mesmo em populações de baixo risco;¹⁴ perfil de segurança muito bom;¹⁵ e baixo custo. De fato, mesmo uma estratégia de tratar “qualquer” indivíduo com estatinas tem sido discutida.¹⁶

Por outro lado, o benefício da terapia com hipolipemiantes depende do risco cardiovascular basal, e a redução do risco absoluto em 10 anos pode ser desprezível em alguns subgrupos da amostra, considerados elegíveis pela diretriz brasileira, mas não pelo critério norte-americano. Um uso mais generalizado de estatina na população geral pode não se justificar com base em uma análise de risco-benefício. A estratégia de se evitar a estatina por alguns anos até que o risco se torne maior pode ser preferida por alguns clínicos e pacientes.

A elegibilidade para terapia com estatina foi maior segundo o critério da diretriz brasileira em todos os subgrupos definidos por idade e sexo, exceto para homens com idade maior que 60 anos, os quais quase sempre alcançaram o limiar de 7,5% de risco para serem considerados elegíveis à terapia com estatina segundo a diretriz da AHA/ACC. Portanto, a recomendação geral de se usar estatina em idosos é uma consequência da diretriz da AHA/ACC ser baseada em risco, e nos parece apropriada, uma vez que os indivíduos de maior risco são aqueles que mais se beneficiam da terapia com estatina. Ainda, a redução de eventos promovida pelas estatinas pode ser observada mesmo quando os níveis basais de LDL-c são relativamente baixos.¹⁷ O uso de estatina em indivíduos com idade mais avançada também é corroborado por um ensaio clínico randomizado no qual a pravastatina reduziu eventos coronarianos sem interação significativa com o nível basal de LDL-c.¹⁸

Uma consideração especial deve ser feita às decisões terapêuticas em mulheres. Nós detectamos uma grande disparidade na elegibilidade à estatina entre as duas diretrizes em mulheres de risco intermediário e alto, categorizadas pelo documento brasileiro (Figura 5). Esse achado resulta da enorme discordância na estratificação de risco segundo as diretrizes, a qual está relacionada ao limiar de risco mais baixo (>10% em 10 anos) para categorizar mulheres de alto risco na diretriz brasileira. Essa decisão tomada pelo documento brasileiro seguiu a recomendação da diretriz do AHA de 2011 para prevenção de doença cardiovascular em mulheres,¹⁹ que não foi adotada por outros países. Uma reavaliação da estratificação de risco em mulheres na diretriz brasileira pode ser sugerida.

Nosso estudo apresenta várias limitações. O critério para elegibilidade à terapia com estatina baseado na diretriz brasileira foi escolhido de maneira arbitrária, uma vez que o documento não especifica quando a terapia deve ser iniciada. No entanto, o pressuposto parece ser uma aproximação razoável da prática clínica de rotina no Brasil, e também apropriado, dada à limitada eficácia das modificações do estilo de vida (p.ex. dieta) em reduzir os níveis de LDL-c no mundo real. Além disso, esse critério foi o mesmo utilizado em nosso estudo prévio,⁶ o que permitiu uma comparação da elegibilidade à terapia com estatina com base na V Diretriz Brasileira ou na Atualização de 2017. Nossos critérios de elegibilidade à estatina foram estabelecidos com base somente no risco calculado; nós reconhecemos que os escores de risco tradicionais não são perfeitos, e outras variáveis não convencionais, tais como os fatores agravantes do risco e a calcificação da artéria coronária, têm um papel importante na tomada de decisão, conforme descrito acima e na Tabela 2.^4,20,21 Além disso, conforme diretrizes recentes têm enfatizado, a decisão sobre o uso de estatina na prevenção primária deve idealmente ser tomada após uma discussão com o paciente sobre os riscos e benefícios da terapia.⁴ Finalmente, os escores de risco utilizados neste estudo não foram validados ou calibrados na população brasileira. Tal fato é especialmente relevante se consideramos que marcadores socioeconômicos, tal como educação, podem influenciar os desfechos cardiovasculares independentemente dos fatores de risco convencionais.²²

Conclusões

Em comparação à diretriz da AHA/ACC de 2018, a Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias (2017) classifica uma grande proporção da população em prevenção primária em categorias de risco mais elevado. Consequentemente, a elegibilidade à terapia com estatina é substancialmente maior seguindo-se um critério com base na diretriz brasileira (LDL-c pelo menos 30 mg/dL acima das metas recomendadas) em comparação a uma abordagem baseada na diretriz da AHA/ACC (risco em 10 anos pelas PCE ≥ 7,5%). Pacientes e médicos devem usar o julgamento crítico ao decidirem sobre o início da terapia com estatina na prevenção primária para otimizar a proteção cardiovascular ao longo da vida e, ao mesmo tempo, evitar o excesso de tratamento.

Agradecimentos

Os autores agradecem Nea Miwa Kashiwagi, Nicolle Gomes Ferreira e Susi da Silva Pereira de Lima pela organização e manutenção da base de dados utilizada neste estudo.

Vinculação acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Aprovação ética e consentimento informado

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Israelita Albert Einstein sob o número de protocolo 2.453.659. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013.

Fontes de financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Referências

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Arq Bras Cardiol. 2020 Sep 18;115(3):440–449. [Article in English]

Cardiovascular Risk and Statin Eligibility in Primary Prevention: A Comparison between the Brazilian and the AHA/ACC Guidelines

Fernando H Y Cesena ¹, Viviane A Valente ¹, Raul D Santos ^1,², Márcio S Bittencourt ^1,³

Abstract

Background

Differences between the updated versions of the Brazilian Guideline on Dyslipidemias and the American Heart Association (AHA)/American College of Cardiology (ACC) Cholesterol Guideline regarding cardiovascular risk stratification and statin eligibility are unknown.

Objectives

To compare cardiovascular risk categorization and statin eligibility based on the Brazilian guideline with those based on the AHA/ACC guideline in primary prevention patients.

Methods

We retrospectively analyzed individuals aged 40-74 years without high-risk conditions, with LDL-c 70 to < 190 mg/dL, not on lipid-lowering drugs, who underwent routine clinical assessment. Cardiovascular risk was stratified according to the Brazilian and the AHA/ACC guidelines. Subjects were considered eligible for statin therapy if LDL-c was at least 30 mg/dL above the target for the cardiovascular risk (Brazilian guideline) or the 10-year atherosclerotic cardiovascular disease risk was ≥7.5% (AHA/ACC guideline). A p-value < 0.05 was considered statistically significant.

Results

The study sample consisted of 18,525 subjects (69% male, age 48 ± 6 years). Among subjects considered at intermediate or high risk by the Brazilian guideline, over 80% would be in a lower risk category by the AHA/ACC guideline. Among men, 45% and 16% would be statin eligible by the Brazilian and the AHA/ACC guidelines criteria, respectively (p < 0.001). Among women, the respective proportions would be 16% and 1% (p < 0.001). Eighty-two percent of women and 57% of men eligible for statins based on the Brazilian guideline criterion would not be eligible according to the AHA/ACC guideline criterion.

Conclusions

Compared with the AHA/ACC guideline, the Brazilian guideline classifies a larger proportion of primary prevention patients into higher-risk categories and substantially increases statin eligibility. (Arq Bras Cardiol. 2020; 115(3):440-449)

Keywords: Cardiovascular Diseases, Dyslipidemias, Atherosclerosis, Risk Factors, Prevention and Control, Primary Prevention, Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors/therapeutic use

Introduction

Although all guidelines on the management of blood cholesterol recommend cardiovascular risk stratification to guide the decision about statin initiation in primary prevention, different treatment decisions have been made depending on the guideline used.^1-5 In a previous study, we observed that a substantially higher proportion of the population in primary prevention was considered statin-eligible based on the recommendations of the V Brazilian Guideline on Dyslipidemias, than on the 2013 American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) Guideline on the management of blood cholesterol.⁶ There was a clear discrepancy between the cardiovascular risk stratified by the Brazilian guideline¹ and the risk calculated by the pooled cohort equations (PCE), as recommended by the ACC/AHA guideline.^3,7

The Brazilian Guideline of Dyslipidemias was updated in 2017. Some changes in the risk stratification process were made, and a target for low-density lipoprotein cholesterol (LDL-c) for low-risk patients was introduced.² In 2018, a new AHA/ACC cholesterol guideline was published, proposing a new categorization of the cardiovascular risk.⁴ Differences between the current versions of the Brazilian and the AHA/ACC guidelines regarding risk stratification and statin eligibility in primary prevention are unknown and are of practical importance for the attending physician.

Therefore, the goals of this study were: (1) to compare the cardiovascular risk stratification as recommended by the 2017 Update of the Brazilian Guideline on Dyslipidemias with that recommended by the 2018 AHA/ACC Cholesterol Guideline in individuals in primary prevention without clinical manifestations of high cardiovascular risk; (2) to compare the proportion of statin-eligible individuals according to the Brazilian guideline and the 2018 AHA/ACC guideline criteria.

Methods

Study design and sample

This observational study was a retrospective analysis of individuals consecutively seen as part of a routine evaluation at the Department of Preventive Medicine of the Hospital Israelita Albert Einstein (São Paulo-SP, Brazil). The study population is the same sample included in our previous study⁶ comparing the 2013 Brazilian Guideline on Dyslipidemias and the 2013 ACC/AHA Cholesterol Guideline (individuals who visited our service from 2009 to 2015), in addition to other individuals who underwent a health evaluation up to July 2018. Data were prospectively collected and gathered into a large database.

Our population of interest was individuals in primary prevention, without high-risk conditions, for whom guidelines recommend the use of risk scores to guide statin therapy.^2,4 Therefore, we excluded subjects with previous clinical atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD), subclinical ASCVD deemed relevant by the attending physician, aortic aneurysm, diabetes mellitus or chronic kidney disease (estimated glomerular filtration rate < 60 mL/min), patients with LDL-c ≥ 190 mg/dL, LDL-c < 70 mg/dL (not candidates for statins according to the AHA/ACC guideline⁴) or taking lipid-lowering drugs. We also excluded subjects younger than 40 years or older than 74 years to restrict the sample to those whose age was appropriate for the calculation of the Framingham general cardiovascular risk score (general FRS) and the PCE.^8,9

Cardiovascular risk according to the 2017 Update of the Brazilian Guideline

We calculated the general FRS⁹ as recommended by the 2017 Update of the Brazilian Guideline.² The following variables are considered in this risk estimation: age, gender, systolic blood pressure, use of antihypertensive drugs, total cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol (HDL-c), diabetes mellitus, and smoking. This score estimates the risk of coronary death, myocardial infarction, angina, ischemic or hemorrhagic stroke, transient ischemic attack, peripheral vascular disease, or heart failure in 10 years.

According to the Update of the Brazilian Guideline, the cardiovascular risk was stratified as follows:

general FRS < 5%: low risk;
general FRS between 5% and 10% (women) or between 5% and 20% (men): intermediate risk;
general FRS > 10% (women) or > 20% (men): high risk.²

ASCVD risk according to the 2018 AHA/ACC Guideline

We estimated the ASCVD risk by the PCE, as recommended by the 2018 AHA/ACC Guideline.^4,8 This score is derived from cohorts from the United States of America and considers the same traditional risk factors of the FRS, in addition to ethnicity. The PCE predict the 10-year risk of hard ASCVD events (coronary death, nonfatal myocardial infarction, fatal or nonfatal stroke).

According to the 2018 AHA/ACC Guideline, the ASCVD risk was stratified as follows:

ASCVD risk < 5%: low risk;
ASCVD risk between 5% and < 7.5%: borderline risk;
ASCVD risk between 7.5% and < 20%: intermediate risk;
ASCVD risk ≥ 20%: high risk.⁴

Eligibility criteria for statin therapy

We categorized the study population into three categories of statin eligibility (non-eligible, potentially eligible and eligible), based on the recommendations of the 2017 Update of the Brazilian Guideline or the 2018 AHA/ACC Guideline.

The Brazilian guideline does not make clear recommendations on when to initiate statins in primary prevention, but establishes LDL-c targets based on the general FRS, as follows: LDL-c < 130 mg/dL, < 100 mg/dL, and < 70 mg/dL for low-risk, intermediate-risk, and high-risk individuals, respectively.² Accordingly, we arbitrarily considered the following criteria for statin eligibility based on the Brazilian guideline:

non-eligible: LDL-c below the target for the cardiovascular risk;
potentially eligible: LDL-c between the target for the cardiovascular risk and < 30 mg/dL above the target;
eligible: LDL-c 30 mg/dL or more above the target for the cardiovascular risk.

The 2018 AHA/ACC Guideline establishes that individuals at intermediate or high risk should be considered for statin initiation, whereas those at borderline risk may be considered under certain circumstances.⁴ Thus, we considered the following criteria for statin use:

non-eligible: 10-year ASCVD risk < 5.0%;
potentially eligible: 10-year ASCVD risk between 5.0% and < 7.5%;
eligible: 10-year ASCVD risk ≥ 7.5%.

Statistical analysis

Data and analyses were stratified by sex, since our study population was composed of a higher proportion of men than women. Statin eligibility was also analyzed in pre-defined subgroups, according to age group and cardiovascular risk category.

Categorical variables were expressed as number of observations and proportions. Continuous variables were expressed as mean and standard deviation if normally distributed, or median and interquartile range if non-normally distributed. Normality was assessed by visual inspection of the distribution and calculation of the skewness (values between -1 and 1 were considered consistent with a normal distribution).

The chi-square test and the Fisher exact test, when appropriate, were used in the statistical analyses. A p-value < 0.05 was considered statistically significant. We calculated the Spearman's rank correlation coefficient to evaluate the relationship between the risk determined by the general FRS and the ASCVD risk estimated by the PCE. The R software and Microsoft Office Excel tools were used for data management and graph construction.

Ethical issues

This study was approved by the Ethics Research Committee of the Hospital Israelita Albert Einstein (CAAE 80925817.5.0000.0071). The Ethics Committee approved a waiver of the written informed consent based on the retrospective nature of the analyses.

Results

Population and baseline characteristics

From 45,146 subjects initially identified in the database, 26,621 (59%) were excluded, mainly because of age younger than 40 years (Figure 1). The final sample consisted of 18,525 subjects.

The study population was characterized by a predominance of middle-aged subjects, mostly (69%) men. Table 1 shows the baseline characteristics of the sample.

Table 1. – Baseline characteristics of the sample.

		Total (n = 18,525)	Women (n = 5,651)	Men (n = 12,874)
Age (years)		48 ± 6	48 ± 6	48 ± 7
BMI (kg/m²)		26.9 ± 4.2	25.4 ± 4.4	27.5 ± 3.9
Total cholesterol (mg/dL)		202 ± 31	198 ± 30	203 ± 31
LDL-c (mg/dL)		126 ± 27	119 ± 27	129 ± 27
HDL-c (mg/dL)		49 ± 14	58 ± 14	46 ± 11
Triglycerides (mg/dL)		113 (81-162)	89 (67-123)	125 (91-178)
Fasting glycemia (mg/dL)		87 ± 9	84 ± 8	89 ± 9
Arterial hypertension		4527 (24)	893 (16)	3634 (28)
Systolic blood pressure (mmHg)		119 ± 13	113 ± 13	121 ± 12
Diastolic blood pressure (mmHg)		78 ± 9	74 ± 8	80 ± 8
Smoking		1672 (9)	441 (8)	1231(10)
10-year Framingham general cardiovascular risk (%)		5.9 (3.4-9.8)	2.7 (1.8-4.2)	7.6 (5.1-11.7)
Cardiovascular risk category (2017 Update of the Brazilian Guideline)	Low	7766 (42)	4638 (82)	3128 (24)
	Intermediate	9596 (52)	828 (15)	8768 (68)
	High	1163 (6)	185 (3)	978 (8)
10-year ASCVD risk (PCE, %)		2.2 (1.0-4.5)	0.8 (0.4-1.5)	3.1 (1.7-5.7)
ASCVD risk category (2018 AHA/ACC Guideline)	Low	14498 (78)	5438 (96)	9060 (70)
	Borderline	1825 (10)	129 (2)	1696 (13)
	Intermediate	2044 (11)	82 (1)	1962 (15)
	High	158 (1)	2 (<1)	156 (1)

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Data expressed as mean ± standard deviation, median (quartiles) or n (%). AHA/ACC: American Heart Association/American College of Cardiology; ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease; BMI: body mass index; HDL-c: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-c: low-density lipoprotein cholesterol; PCE: pooled cohort equations.

Cardiovascular risk

The 10-year cardiovascular risk determined by the general FRS and the 10-year ASCVD risk estimated by the PCE were shown to be highly correlated (Figure 2).

A higher proportion of the study population would be categorized as high-risk by the Brazilian guideline, as compared to the AHA/ACC guideline (Table 1). Conversely, more subjects would be stratified as low-risk by the AHA/ACC guideline, in comparison with the Brazilian guideline (Table 1). All but three subjects considered at low risk by the Brazilian guideline would also be classified as low-risk individuals by the AHA/ACC guideline.

Among subjects at intermediate risk by the Brazilian guideline, a large proportion (5,932 [68%] men and 758 [92%] women) would be stratified as low risk by the AHA/ACC guideline. Only 1,140 (13%) men and 15 (2%) women at intermediate risk by the Brazilian guideline would have the same categorization by the AHA/ACC guideline.

Among high-risk men by the Brazilian guideline, a minority (154 [16%]) would also be in the high-risk stratum by the AHA/ACC guideline; most of them (822 [84%]) would be in the intermediate-risk category. Only 2 (1%) of high-risk women by the Brazilian guideline would be in the same risk category by the AHA/ACC guideline, whereas 45 (24%), 71 (38%), and 67 (36%) women would be in the low-, borderline-, and intermediate-risk categories, respectively.

The medians (quartiles) of the 10-year ASCVD risk by the PCE in the risk categories defined by the Brazilian guideline were as follows: 1.2% (0.9-1.5%) of men in the low-risk category, 3.7% (2.5-5.7%) in the intermediate-risk category, and 14.0% (11.6-17.6%) in the high-risk category; and 0.6% (0.4-1.0%) of women in the low-risk category, 2.7% (2.0-3.7%) in the intermediate-risk category, and 6.6% (5.1-9.5%) in the high-risk category.

Statin eligibility

The number of patients considered eligible for statin therapy would be 3 times higher according to the Brazilian guideline criterion, compared with the AHA/ACC criterion (Figure 3). This could be observed in most subgroups defined by sex, age, and risk category (Figures 3-5 ). Statin eligibility would be higher according to the AHA/ACC guideline only in older and high-risk men.

Among 932 women considered eligible for statin therapy according to the Brazilian guideline, the vast majority (82%) would not be eligible according to the AHA/ACC criterion; only 7% would be eligible and 11% potentially eligible (Figure 6). Among 5,835 men eligible for statins by the Brazilian guideline, 27% would also be eligible by the AHA/ACC criterion, 16% would be potentially eligible and 57% non-eligible (Figure 6).

Discussion

Our results reveal a clear discrepancy between the cardiovascular risk stratification proposed by the 2017 Update of the Brazilian Guideline on Dyslipidemias and that by the 2018 AHA/ACC Cholesterol Guideline. A large proportion of the population was classified as higher risk by the former than by the latter. As a consequence, once statin eligibility is based on risk stratification, more subjects would be eligible for statin therapy according to a criterion based on the Brazilian guideline (LDL-c at least 30 mg/dL over the recommended target), in comparison with the AHA/ACC criterion (10-year ASCVD risk by the PCE ≥ 7.5%). More than half of men and more than 80% of women eligible for statins based on the Brazilian guideline would not reach the 7.5% risk threshold to be eligible by the AHA/ACC criterion.

Different guidelines recommend different strategies to risk-stratify individuals and decide who should be considered for statin therapy (Table 2).^2,4,5 While the AHA/ACC guideline recommends a risk-based approach to guide statin initiation in primary prevention, the Brazilian and the European guidelines establish plasma LDL-c targets according to the cardiovascular risk. Moreover, while the PCE and the Systematic Coronary Risk Estimation (SCORE) recommended by the AHA/ACC and the European guidelines, respectively, predict the risk of hard endpoints, the general FRS recommended by the Brazilian guideline estimates the risk of hard and soft clinical events. Also noteworthy is the downgrade of aggravating factors (e.g., metabolic syndrome, elevated high-sensitivity C-reactive protein, family history of premature coronary artery disease) in the Update of the Brazilian Guideline, as well as the upgrade of the so-called risk-enhancing factors for treatment decisions in the 2018 AHA/ACC guideline (Table 2). Indeed, the well-established prognostic relevance of these factors supports their use in clinical practice.^2,4,5

Table 2. – General recommendations of the Brazilian, the AHA/ACC and the European dyslipidemia guidelines.

Guideline	Score recommended for risk stratification*	General recommendations for LDL-c reduction
Update of the Brazilian Guideline of Dyslipidemias (2017)²	General Framingham risk score^†	Establishes LDL-c targets according to the cardiovascular risk‡
AHA/ACC Cholesterol Guideline (2018)⁴	Pooled cohort equations^§	Statin recommended for individuals with high-risk conditions, and recommended or considered according to the calculated ASCVD risk Risk-enhancing factors (e.g., LDL-c 160-189 mg/dL, high-sensitivity CRP ≥ 2.0 mg/L, chronic inflammatory disorders) and coronary artery calcium score may help the decision on statin initiation or statin dosage, especially in intermediate-risk patients LDL-c thresholds (instead of LDL-c targets) to consider therapies beyond statins in higher-risk subgroups//
ESC/EAS Dyslipidemia Guidelines (2019)⁵	Systematic Coronary Risk Estimation (SCORE)^¶	Establishes LDL-c targets according to the cardiovascular risk#

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AHA/ACC: American Heart Association/American College of Cardiology; ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease; CRP: C-reactive protein; ESC/EAS: European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society; LDL-c: low-density lipoprotein cholesterol. ^* The use of risk scores is recommended in the absence of high-risk conditions (e.g., clinical ASCVD or LDL-c ≥ 190 mg/dL). ^† Estimates the risk of coronary death, myocardial infarction, angina, ischemic or hemorrhagic stroke, transient ischemic attack, peripheral vascular disease, or heart failure in 10 years. ^‡ LDL-c targets under statin therapy: < 130 mg/dL (low risk), < 100 mg/dL (intermediate risk), < 70 mg/dL (high risk), < 50 mg/dL (very high risk). ^§ Estimate the risk of coronary death, non-fatal myocardial infarction, fatal or non-fatal stroke in 10 years. ^// Non-statin drug therapy to be considered if LDL-c levels in maximally tolerated statin therapy remain ≥70 mg/dL in ASCVD patients at very high-risk or ≥ 100 mg/dL in patients with severe primary hypercholesterolemia (LDL-c ≥ 190 mg/dL). ^¶ Estimates the risk of fatal atherosclerotic events. ^# LDL-c targets: < 116 mg/dL (low risk), < 100 mg/dL (moderate risk), reduction from baseline ≥ 50% LDL-c and < 70 mg/dL (high risk), reduction from baseline ≥ 50% LDL-c and < 55 mg/dL (very high risk).

The present work updates and expands our previous report comparing the V Brazilian Guideline on Dyslipidemias and the 2013 ACC/AHA Cholesterol Guideline.⁶ Seventy-five percent of the sample of the present analysis corresponds to the subjects included in the previous study; the remaining are subjects seen in the same setting more recently. Therefore, our results allow an evaluation of the impact of changes in the updated version of the Brazilian guideline on risk stratification and statin eligibility. In this regard, we observed a drastic reduction in the proportion of individuals categorized as high-risk (women: from 12% to 3% in the present study; men: from 41% to 8%). This finding may be explained by the abolishment, in the 2017 Update, of the reclassification of risk promoted by aggravating factors.² Even so, among subjects considered at intermediate or high risk by the Brazilian guideline, over 80% would be in a lower-risk category by the AHA/ACC guideline.

The disagreement between the two stratification methods was already expected, since although both documents recommend similar thresholds to categorize the risk (e.g., low risk when below 5% in 10 years), the endpoints considered in the risk equations are different, as mentioned above.^2,4 Therefore, a person with 10-year ASCVD risk by the PCE of 5% has necessarily a higher 10-year risk estimated by the general FRS.

The lower proportion of subjects labeled as high-risk individuals by the 2017 Update of the Brazilian Guideline may explain the decrease in the rate of eligible subjects for statin therapy when we compare the present results with our previous study⁶ (eligibility dropped from 58% to 45% in men and from 17% to 16% in women). Conversely, statin eligibility based on the AHA/ACC criterion, as expected, remained stable (17% in the previous study and 16% in the present study in men; and 2% in the previous study and 1% in the present study in women). Therefore, the difference between the Brazilian and the AHA/ACC guidelines narrowed, but remains very high.

Our findings regarding greater statin eligibility by the Brazilian criterion, compared to the AHA/ACC guideline, contrast with a contemporary study reporting statin eligibility by the 2013 ACC/AHA Guideline similar to that observed using the guidelines from the United Kingdom's National Institute for Health and Care Excellence (NICE, 2014) and the Canadian Cardiovascular Society (CCS, 2016).¹⁰ Moreover, more individuals are statin candidates by the 2013 ACC/AHA Guideline when compared to the guidance from the U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF, 2016) or the European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society (ESC/EAS, 2016).^10,11

A larger proportion of the population in primary care treated with statins has the potential to prevent more cardiovascular events,¹⁰ especially in the long term. Many younger individuals eligible for statins by the Brazilian criterion, but not by the AHA/ACC guideline (once age is the main driver of ASCVD risk), have relatively high LDL-c and a long-term benefit from statins comparable to the benefit seen in those currently recommended to the treatment by the AHA/ACC document.¹²

Several factors may argue in favor of a more widespread use of statins in the general population: epidemiological and genetic data supporting “the lower the LDL-c, the better” hypothesis;¹³ unequivocal evidence of benefits of statins from clinical trials, even in low-risk populations;¹⁴ very good safety profile;¹⁵ and low cost. Indeed, even a strategy of treating “everyone” with statins has been discussed.¹⁶

On the other hand, the benefit from lipid-lowering therapy depends on the baseline cardiovascular risk, and the 10-year absolute risk reduction may be negligible in some subsets of our sample which were statin eligible by the Brazilian guideline but not by the North American criterion. A widespread use of statin in the general population may not be justifiable based on a risk-benefit analysis. The strategy of avoiding statin for some years until the risk becomes higher may be preferable by some clinicians and patients.

Statin eligibility was higher by the Brazilian guideline criterion in all subgroups defined by age and sex, except for men over 60 years of age who almost always reached the 7.5% risk threshold for statin eligibility established by the AHA/ACC guideline. Therefore, the general recommendation for statin use in the elderly is a consequence of the risk-based nature of the AHA/ACC guideline and seems appropriate, since individuals at higher risk are those who benefit the most from statin therapy. Also, the event reduction promoted by statins can be seen even when baseline LDL-c levels are relatively low.¹⁷ Moreover, statin use in older individuals is supported by a randomized clinical trial in which pravastatin reduced coronary events with no significant interaction with the baseline LDL-c level.¹⁸

Special consideration should be made to treatment decisions in women. We detected a great disparity in statin eligibility between the two guidelines in women at intermediate and high risk, as categorized by the Brazilian document (Figure 5). This finding results from the huge discordance in risk stratification according to the guidelines, which relates to the lower risk threshold (>10% in 10 years) to categorize high-risk women in the Brazilian guideline. This decision made by the Brazilian document followed the 2011 AHA guideline recommendation for prevention of cardiovascular disease in women,¹⁹ which was not adopted by other guidelines worldwide. A reappraisal of risk stratification among women in the Brazilian guideline may be suggested.

Our study has several limitations. The criterion for statin eligibility based on the Brazilian guidelines was arbitrarily chosen, once the document does not specify when statin therapy should be initiated. However, the assumption seems to be a reasonable approximation of routine clinical practice in Brazil and appropriate due to the known limitations of the efficacy of lifestyle changes (e.g., diet) on lowering blood LDL-c levels in the real world. Moreover, this criterion was the same used in our previous study,⁶ which allowed a fair comparison of statin eligibility based on the V Brazilian Guideline or the 2017 Update. Our criteria for statin eligibility were solely based on the calculated risk; we acknowledge that conventional risk scores are imperfect and other non-traditional variables, such as the risk-enhancing factors and the coronary artery calcification, have an important role in the decision-making process, as noted above and in Table 2.^4,20,21 Furthermore, as recent guidelines have emphasized, the use of statin in primary prevention should ideally follow a clinician-patient discussion on the benefits and risks of the therapy.⁴Finally, the risk scores used in this study have not been validated or calibrated in the Brazilian population; this is especially relevant if we consider that socioeconomic markers, such as education, may influence cardiovascular endpoints independent of traditional risk factors.²²

Conclusions

Compared with the 2018 AHA/ACC Cholesterol Guideline, the 2017 Update of the Brazilian Guideline on Dyslipidemias classifies a great proportion of the population in primary prevention into higher-risk categories. Consequently, statin eligibility is substantially higher according to a criterion based on the Brazilian guideline (LDL-c at least 30 mg/dL over the recommended target), in comparison with an approach based on the AHA/ACC guideline (10-year ASCVD risk by the PCE ≥7.5%). Patients and physicians should use critical judgment when deciding about statin initiation in primary prevention to optimize lifelong cardiovascular protection while avoiding overtreatment.

Acknowledgment

The authors thank Nea Miwa Kashiwagi, Nicolle Gomes Ferreira, and Susi da Silva Pereira de Lima for the organization and maintenance of the database used for this study.

Study Association

This study is not associated with any thesis or dissertation work.

Ethics approval and consent to participate

This study was approved by the Ethics Committee of the Hospital Israelita Albert Einstein under the protocol number 2.453.659. All the procedures in this study were in accordance with the 1975 Helsinki Declaration, updated in 2013.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

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Risco Cardiovascular e Elegibilidade Para Estatina na Prevenção Primária: Comparação Entre a Diretriz Brasileira e a Diretriz da AHA/ACC

Fernando H Y Cesena

Viviane A Valente

Raul D Santos

Márcio S Bittencourt

Resumo

Fundamento

Objetivos

Métodos

Resultados

Conclusões

Introdução

Métodos

Delineamento e amostra do estudo

Risco cardiovascular segundo a Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias de 2017

Risco de DCVA segundo a Diretriz da AHA/ACC de 2018

Critérios de elegibilidade para terapia com estatina

Análise estatística

Aspectos éticos

Resultados

População e características basais

Figura 1. – Fluxograma dos indivíduos incluídos e excluídos do estudo. DCVA: doença cardiovascular aterosclerótica; HDL-c: colesterol da lipoproteína de alta densidade; LDL-c: colesterol da lipoproteína de baixa densidade.

Tabela 1. – Características basais da amostra.

Risco cardiovascular

Elegibilidade para terapia com estatina

Figura 6. – Diagrama de Venn mostrando as interseções da elegibilidade à terapia com estatina segundo a Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias de 2017 (BR) ou a Diretriz de Colesterol da American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) de 2018, por sexo.

Discussão

Tabela 2. – Recomendações gerais das diretrizes de dislipidemia – Brasileira, da American Heart Association/American College of Cardiology e europeia.

Conclusões

Agradecimentos

Referências

Cardiovascular Risk and Statin Eligibility in Primary Prevention: A Comparison between the Brazilian and the AHA/ACC Guidelines

Fernando H Y Cesena

Viviane A Valente

Raul D Santos

Márcio S Bittencourt

Abstract

Background

Objectives

Methods

Results

Conclusions

Introduction

Methods

Study design and sample

Cardiovascular risk according to the 2017 Update of the Brazilian Guideline

ASCVD risk according to the 2018 AHA/ACC Guideline

Eligibility criteria for statin therapy

Statistical analysis

Ethical issues

Results

Population and baseline characteristics

Figure 1. – Flowchart of subjects included in and excluded from the study. ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease; HDL-c: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-c: low-density lipoprotein cholesterol; SBP: systolic blood pressure.

Table 1. – Baseline characteristics of the sample.

Cardiovascular risk

Statin eligibility

Figure 6. – Venn diagram showing the intersections of statin eligibility based on the 2017 Update of the Brazilian Guideline on Dyslipidemias or the 2018 American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) Cholesterol Guideline, by sex.

Discussion

Table 2. – General recommendations of the Brazilian, the AHA/ACC and the European dyslipidemia guidelines.

Conclusions

Acknowledgment

ACTIONS

PERMALINK

RESOURCES

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