男性幼儿双下肢无力1周伴眼睑下垂3 d

Abstract

患儿1岁7个月，以双下肢无力、眼睑下垂起病，呈进行性加重并出现呼吸不规则。神经系统体格检查：嗜睡状，双眼睑下垂，双上肢肌力4级，双下肢肌力3级，腱反射消失。实验室检查提示脑脊液蛋白细胞分离，H反射消失，血清抗GD1b抗体IgG阳性。最终该患儿诊断为吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）、Miller-Fisher综合征与Bickerstaff脑干脑炎重叠综合征，治疗上予免疫球蛋白、血浆置换、呼吸支持等治疗后患儿恢复出院。儿童GBS、Miller-Fisher综合征与Bickerstaff脑干脑炎重叠综合征可同时出现周围神经及脑干损害，临床异质性强，其中抗GD1b抗体相关的GBS、Miller-Fisher综合征与Bickerstaff脑干脑炎重叠综合征有特殊临床表现及复杂神经电生理变化，诊断较困难。因此对有双下肢乏力、眼睑下垂患儿尽早完善神经传导速度检查，重点关注H反射。

1. 病例介绍

（1）病史：1岁7个月男童，因双下肢无力1周，伴眼睑下垂3 d入院。1周前因不能行走、不能站立，逐渐加重到不能独坐。入院前3 d出现眼睑下垂，无晨轻暮重，无持物不稳，伴阵发性哭闹、烦躁不安、精神差及思睡。病程中无饮水呛咳及声音低微，无声嘶及吞咽困难，无发热、气促及呼吸困难，无呕吐、抽搐及大小便障碍。门诊以“重症肌无力（全身型）可能性大”收入院，入院当天完善相关检查并对症治疗，第2天因考虑为免疫性疾病开始予静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）治疗，入院第3天（病程第10天）出现阵发性面色青紫、呼吸暂停及呼吸节律不规则，血红蛋白氧饱和度（oxygen saturation of hemoglobin，SO₂）下降至80%，考虑合并中枢性呼吸衰竭转入儿童重症监护室（pediatric intensive care unit，PICU）治疗。

（2）既往史、个人史、家族史：起病前1月余接种水痘及脑膜炎相关疫苗，前1周有呼吸道感染病史。既往生长发育里程碑正常，入院时可讲1~2个字，认知能力正常。患儿系第1胎第1产，出生史及家族史无异常。

（3）入院时体格检查：T 36.8℃，P 130次/min，R 33次/min，SO₂ 98%，嗜睡状，精神差，哭闹不安，不能独坐，双侧眼睑平视时遮挡角膜位于9~3点方向，眼球运动体格检查不配合，双侧瞳孔直径3 mm，光反射灵敏，咽反射存在，颈软，心肺腹体检未见异常，双上肢肌力4级，双下肢肌力3级，肌张力正常，双侧腱反射消失，布氏征、克氏征阴性，共济运动体格检查不配合。

入院第3天转入PICU时体格检查：T 36.5℃，P 150次/min，R 20次/min，SO₂ 94%（气囊加压给氧下），镇静状，呼吸节律不规则，时有呼吸暂停，双侧瞳孔正圆等大，直径约5 mm，瞳孔对光反射消失。双上肢肌力约3级，双下肢肌力约2级，双侧腱反射消失，病理征阴性。

（4）实验室检查：血常规、电解质+肝肾功能、血糖、C反应蛋白、肌酶、血氨、乳酸、同型半胱氨酸正常。入院当天（病程第7天）肌电图未见异常，神经传导速度（nerve conduction velocity，NCV）无明显异常。入院第2天（病程第8天）脑脊液常规、生化未见异常。2次新斯的明试验均阴性。头颅CT、MRI未见异常。

2. 诊断思维

病例特点：（1）幼儿期起病，急性进展性病程，起病前有疫苗接种及呼吸道感染病史；（2）肢体无力进行性加重、眼睑下垂；（3）病程第5天出现脑病表现（嗜睡）；（4）病程第10天出现中枢性呼吸衰竭症状（呼吸暂停、呼吸不规则、发绀、SO₂下降至80%）；（5）既往运动、语言发育正常。入院时体格检查：嗜睡状，双上肢肌力4级，双下肢肌力3级，双侧腱反射消失。辅助检查：肌电图正常，NCV未见明显异常。

首先定位。（1）下运动神经元，包括前角细胞、周围神经、神经肌肉接头、肌肉等。①前角细胞：患儿呈驰缓性肢体无力表现，需考虑前角细胞损害，如肠道病毒感染等，但患儿瘫痪呈对称性，肌电图未提示神经源性损害，暂时不支持前角细胞病变，但需进一步行脊髓MRI协助排除。②神经肌肉接头：患儿以双下肢无力、眼睑下垂起病，需考虑有无全身型重症肌无力，但症状无波动性，无晨轻暮重现象，2次新斯的明试验均阴性，不支持。③肌肉：肌酶正常，肌电图未提示肌源性损害，可排除。④周围神经：患儿以双下肢无力、眼睑下垂起病，四肢肌力下降，腱反射消失，高度怀疑周围神经性病变，但患儿NCV未提示潜伏期延长、NCV减慢或动作电位波幅下降及F波异常，也可能在病情早期尚未出现异常，故需进一步动态观察病情，适时复查NCV。（2）上运动神经元，包括脊髓、大脑等。①脊髓锥体束：因患儿有肢体无力、腱反射消失等表现，需考虑脊髓休克期，但患儿无大小便障碍，且患儿年龄偏小，无法配合感觉体格检查，进一步查颈胸腰段脊髓MRI协助诊断。②脑干：因患儿除肌无力外还伴有无法解释的嗜睡，当时无明显呼吸困难、呼吸无力及缺血缺氧等表现，数天后才出现中枢性呼吸衰竭（呼吸暂停、呼吸不规则及瞳孔散大），需考虑是否累及脑干等。

其次定性。神经系统疾病定性包括感染性炎症、免疫性炎症、遗传性、代谢性、肿瘤性、血管性、中毒性及外伤性等。结合本例患儿急性起病，呈进行性加重，考虑感染性或免疫性炎症，需排除遗传性及血管性、中毒性、外伤性病因等。但患儿本次病程中无发热，辅助检查炎症指标不高，故不支持感染性炎症。急性起病，既往运动、语言发育正常，辅助检查无明显代谢紊乱，遗传代谢性疾病可能性小。患儿急性起病，有眼睑下垂及肢体无力，但患儿头颅及脊髓MRI均未见异常，不支持肿瘤性病因。血管性、中毒性、外伤性病因均缺乏相应病史，暂不考虑。本例患儿病前有疫苗接种及前驱感染史，需高度怀疑免疫性炎症所致，需行相关血及脑脊液抗神经节苷脂抗体（anti-gangliosides antibody，AGA）检查^［1］，并进一步动态监测NCV及脑脊液相关指标变化。

3. 进一步检查

入院第3天（病程第9天）复查NCV提示双侧胫神经H反射消失，运动、感觉NCV及F波正常。入院1周（病程第13天）复查脑脊液，提示细胞数仍正常，蛋白增高至1 282 mg/L（参考值200~400 mg/L），提示蛋白细胞分离。同时，外送血清及脑脊液相关抗体，包括水通道蛋白4、少突胶质细胞糖蛋白、星形胶质纤维酸性蛋白、AGA检测（抗GQ1b抗体IgG和IgM、抗GD1b抗体IgG和IgM，以及抗GM1抗体IgG和IgM），结果显示血清抗GD1b抗体IgG阳性，脑脊液抗GD1b抗体IgG阴性，余均为阴性。颈胸腰段脊髓MRI未见异常。

4. 诊断及诊断依据

诊断：吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）、Miller-Fisher综合征（Miller-Fisher syndrome，MFS）及Bickerstaff脑干脑炎（Bickerstaff brainstem encephalitis，BBE）重叠综合征。诊断依据：（1）GBS：患儿有前驱感染，双下肢无力进行性加重，在2周达高峰；腱反射消失；脑脊液蛋白细胞分离。（2）不完全性MFS：突出表现的眼外肌麻痹，无其他颅神经受累，伴腱反射消失，无明显共济失调表现；伴有脑脊液蛋白细胞分离现象，血清抗GD1b抗体IgG阳性，诊断为不完全性MFS。（3）BBE：眼外肌麻痹；原发病不能解释的脑病样表现（嗜睡）；中枢性呼吸衰竭（呼吸节律异常）。

5. 临床经过

经IVIG［400 mg/(kg·d)×5 d］、甲泼尼龙冲击［20 mg/(kg·d)×3 d］、5次血浆置换、呼吸机辅助通气及对症支持治疗，患儿病情逐渐好转（眼睑下垂及嗜睡好转），精神可。出院时体格检查：神志清楚，呼吸规则，双上肢肌力3级，双下肢近端肌力2级，远端肌力3级。出院后康复治疗半年，患儿可独立行走、无眼睑下垂及眼球活动障碍。末次随访时（出院后1年），患儿运动基本恢复，行走有力，可跑跳，可上楼。体格检查示眼球活动正常，无眼睑下垂，四肢肌力及肌张力正常，腱反射仍未引出。复查NCV示H反射恢复正常。

6. 讨论

GBS、MFS及BBE重叠综合征可同时出现周围神经及脑干损害，临床异质性强。GBS是由感染后引起的免疫性多发性神经病变，其临床特征为急性起病、快速进行性对称肌无力和腱反射减退或消失^［2］。眼外肌麻痹、共济失调和胰反射消失认为是MFS的典型三联征^［3］。GBS和MFS均为感染后急性单相性免疫性疾病，且易伴脑脊液蛋白细胞分离，但二者又有不同的核心临床症状。单纯性MFS，单相性病程，4周内达疾病高峰，有典型三联征，无肢体无力或中枢神经系统受累，并除外其他疾病，脑脊液蛋白细胞分离现象为支持条件。然而，不是每个患儿都有典型三联征^［4］，如果缺乏典型三联征，伴血清AGA阳性及脑脊液蛋白细胞分离，提示不完全性MFS，表现为：（1）不伴共济失调称为急性眼外肌麻痹；（2）不伴眼外肌麻痹称为急性共济失调神经病；（3）仅表现眼睑下垂称为急性眼睑下垂；（4）仅表现瞳孔散大称为急性瞳孔散大^［5］。BBE以共济失调、眼外肌麻痹、腱反射消失及脑病为特征，可累及脑干和周围神经系统。BBE与MFS有一些共同特征如共济失调、眼外肌麻痹等。BBE除了上述症状外，伴有脑病样症状如嗜睡或意识障碍、出现椎体束征^［6-7］。本例患儿有典型GBS的临床表现，如下肢无力进行性加重逐渐累及上肢、腱反射消失、脑脊液蛋白细胞分离，但临床上还有不能用GBS解释的症状及体征，如眼外肌麻痹，但缺乏后组颅神经麻痹的表现（无声音变弱、饮水呛咳及吞咽困难等），考虑重叠MFS；因患儿无明显的共济失调表现，考虑为不完全性MFS。此外，患儿有明显的脑病样表现（嗜睡）且不能用其他原因解释（当时无明显呼吸困难、呼吸无力及缺血缺氧等表现），考虑重叠BBE。

文献报道外周血AGA在儿童GBS谱系疾病中多以血清抗GQ1b IgG抗体为主，可表现为GBS、MFS及BBE重叠^［8-9］，较少有抗GD1b抗体阳性的报道。进一步在PubMed（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/）或Gene Medical（https://www.geenmedical.com/）中以“GD1b IgG”“GD1b IgM”“children”为关键词，检索到5篇文献，共5例患儿^［10-14］，以男性为主（4/5），多在学龄期起病（年龄5岁5个月至12岁）。临床表现有肢体无力（2/5），少数出现言语困难、构音障碍及眼外肌麻痹。腱反射正常或减退。辅助检查可出现脑脊液蛋白细胞分离，神经电生理检查可出现NCV受限、轴索变性或正常；AGA检测均有抗GD1b抗体阳性。所有患儿均接受糖皮质激素或IVIG治疗（表1）。由此可见，在抗GD1b抗体相关疾病的临床表现和神经电生理表现存在极大异质性。而本例患儿仅抗GD1b IgG抗体阳性，且临床表现较文献中患儿表型更重。也有文献报道单抗体阳性患者较多抗体阳性患者的临床表现更重^［15］。Kaida等^［15］分析同时存在2种或2种以上AGA在细胞膜上形成神经节苷脂复合物，这种神经节苷脂复合物对GD1b抗原的结合活性弱于只有1种抗GD1b抗体的结合活性。这可能是该患儿症状比其他患儿更严重的主要原因。因此，只有1种抗GD1b抗体在预测疾病严重程度方面具有重要意义。

表1.

儿童抗GD1b抗体阳性患儿的临床表型

项目	本例患儿	Uysalol[10]	Frattini[11]	Han[12]	Tellier[13]	Fusco[14]
性别	男	男	男	男	男	女
起病年龄	1岁7个月	5岁5个月	6岁	12岁	10岁	6岁
前驱感染	疫苗接种及呼吸道感染	感染	手足口病	未提及	胃肠炎	胃肠炎
临床表现	下肢无力，上睑下垂	上肢无力，行走困难，言语障碍	眼睑扑动，全身肌阵挛，躯干共济失调	构音障碍，舌部不适，耳鸣	四肢无力	眼外肌麻痹，复视
腱反射	消失	减弱	正常	正常	正常	正常
体格检查	散孔散大，上睑下垂，烦躁不安，上肢肌力4级，下肢肌力3级	神清，稍烦躁不安，上肢肌力3级，下肢肌力4级	眼球振动，颈部与上臂肌阵挛	稍烦躁不安，易激惹，讲话带鼻音	四肌肌力3级	右眼活动严重受限
脑脊液	蛋白细胞分离（病程第15天）	正常（病程第3天）	未提及	未做	蛋白细胞分离	未提及
头颅与脊髓MRI	正常	正常	正常	非特异性改变	未提及	头颅MRI正常
肌电图及神经传导速度	H反射消失	右胫神经运动传导功能受限	正常	未做	运动轴索变性	未提及
神经节苷脂抗体	抗GD1b IgG阳性	抗GD1a、GD1b IgG阳性	抗GM1、GD1a、GD1B IgM阳性	抗GM1、GD1b IgG阳性	抗GM1、GD1b IgG阳性	抗GM1、GD1a、GD1b IgM阳性
治疗	免疫球蛋白、甲泼尼龙、血浆置换及机械通气	免疫球蛋白	甲泼尼龙、免疫球蛋白	口服泼尼松	免疫球蛋白	口服泼尼松

注：［MRI］磁共振成像；［IgG］免疫球蛋白G；［IgM］免疫球蛋白M。

Kaida等^［15］报道成人抗GD1b抗体阳性患者多数以共济失调和上睑下垂起病。本例患儿有上睑下垂，但无明显共济失调，分析该患儿的共济失调可能被嗜睡等症状所掩盖。

本例患儿H反射消失，可能与AGA引起脊髓背根神经元中肌梭或Ⅰa类神经元受损有关，并未引起脱髓鞘或轴突病变，这就可解释患儿运动/感觉NCV正常，潜伏期或复合肌肉动作电位正常，提示其更容易恢复。Kuwabara等^［16］报道约70%的MFS患儿中观察到H反射缺失。MFS患儿中腓肠神经活检显示郎飞结延长，未提示脱髓鞘，可能出现NCV和F波正常，与本例患儿一致。朱莹等^［17］观察典型GBS及MFS电生理区别，发现典型GBS约有一半表现为运动伴感觉神经传导异常或单纯运动神经传导异常（27.8%），而MFS组约1/3表现为单纯H反射异常，1/3表现为单纯感觉传导异常，还有1/3为正常肌电图。Rasera等^［18］和Dachy等^［19］均报道在所有MFS患儿中均有双侧H反射缺失。以上研究结果提示双侧H反射消失在MFS患儿中是一个较灵敏的指标。

GBS、MFS及BBE重叠综合征的治疗包括IVIG或糖皮质激素、血浆置换、康复及对症治疗^［4］。关于糖皮质激素治疗目前无统一标准，对重症病例，建议大剂量静脉滴注甲泼尼龙［20~30 mg/(kg·d)］3~5 d，然后改为口服泼尼松［1 mg/(kg·d)］维持4~6周^［20］。本例患儿经IVIG、血浆置换、糖皮质激素及康复等治疗后，半年内完全恢复基线水平。

目前认为GBS、MFS及BBE重叠综合征总体预后较好，约80%的此类患儿在发病6个月后恢复独立行走能力，3%~10%的患儿死亡，死亡原因最常见是呼吸系统及心血管并发症^［2］。

7. 结语

目前临床医生对于儿童GBS、MFS及BBE重叠综合征（尤其在症状不典型时）认识不足，且该病有潜在生命危险，若延误诊断可导致患儿出现呼吸衰竭等严重并发症。当患儿出现四肢无力、上睑下垂及嗜睡时，应怀疑GBS、MFS及BBE重叠综合征。应尽快进行NCV检查，重点关注有无H反射，并完善AGA，早期诊断及治疗可改善预后。

利益冲突声明

所有作者均声明不存在利益冲突。