Wie, was, GWAS?

Das Risiko für Erkrankungen wie Krebs, Schizophrenie oder Herzinfarkt abschätzen, neue Drug Targets identifizieren oder die eigene Abstammung erhellen - das und noch viel mehr sollen genomweite Assoziationsstudien (GWAS) leisten. Wie der Ansatz funktioniert, was er für die Praxis bedeutet und wo es Probleme gibt: Ein Kurzüberblick.

Warum infizieren sich manche Menschen nicht mit SARS-CoV-2, selbst wenn sie Kontakt mit Infizierten hatten? Wieso erkranken einige schwerer an COVID-19 als andere? Und weshalb leiden einige Personen selbst nach Abklingen der akuten Erkrankung weiter an Symptomen? Die Virenlast, die jemand abbekommen hat, der Impf- und Immunstatus, Schutzmaßnahmen, das Lebensalter, Vorerkrankungen, Lebensstilfaktoren, der sozioökonomische Stand - all das und noch viel mehr wird sicher bei solchen Fragen eine Rolle spielen. Aber: Könnte nicht vielleicht auch unsere individuelle genetische Ausstattung in diesem Zusammenhang bedeutsam sein? Genau hier können dann sogenannte genomweite Assoziationsstudien (GWAS) weiter helfen. Sie dienen nämlich dem Zweck, herauszufinden, ob ein bestimmter Phänotyp - in diesem Fall die Empfänglichkeit für und der Verlauf von COVID-19 - mit bestimmten Genotypen assoziiert ist - und zwar ohne, dass man vorher schon wissen muss, welche Gene in diesem Zusammenhang überhaupt relevant sein könnten [Tam V et al. Nat Rev Genet. 2019;20(8):467-84].

Prinzipielles Vorgehen

Im Fall von COVID-19 könnte man also etwa das Genom von Personen, deren Erkrankung einen schweren Verlauf genommen hat, mit dem von Personen vergleichen, die nur milde erkrankt waren (was übrigens tatsächlich auch gemacht wird - vgl.: [Colona VL et al. J Clin Invest. 2021;131(23):e155011]). Aktuell würde man dafür typischerweise nicht das komplette Genom untersuchen, sondern spezifische Genorte analysieren, von denen man weiß, dass Menschen sich dort mit einer gewissen Häufigkeit unterscheiden. Ein solches markerbasiertes Vorgehen hat (im Moment noch) den Vorteil, dass es schneller und kostengünstiger zu bewerkstelligen ist als der Vergleich kompletter Genome (WGS, Whole Genome Sequencing).

Reduzierter Aufwand durch genetische Marker

Als Marker werden typischerweise sogenannte Single Nucleotid Polymorphismen (SNP) genutzt. SNP sind DNA-Abschnitte, in denen Menschen sich mit Blick auf ein einziges Basenpaar unterscheiden (Beispiel: Person X zeigt an einer Stelle des komplementären DNA-Doppelstrangs das Basenpaar Adenin-Thymin, während bei Person Y am selben Ort das Basenpaar Guanin-Cytosin zu finden ist). Im Genom kommt es vor, dass bestimmte SNP (sog. "tag SNP") überzufällig häufig mit anderen SNP gemeinsam auftreten (zum Beispiel, weil DNA-Sequenzen, die räumlich dichter beieinander liegen, mit größerer Wahrscheinlichkeit gemeinsam vererbt werden; eine solche nichtzufällige Assoziation von SNP wird auch "linkage disequilibrium" genannt). Dank "tag SNP" lässt sich der Aufwand für GWAS reduzieren: Weil die "tag SNP" ein bestimmtes genomisches Gebiet gewissermaßen repräsentieren, muss man nicht jeden SNP in diesem Gebiet einzeln untersuchen, sondern kann sich auf die "tag SNP" beschränken (vorausgesetzt, es werden genügend "tag SNP" quer über das gesamte Genom herangezogen).

Was für Ergebnisse liefern GWAS?

Zurück zu unserem COVID-19-Beispiel: Am Ende könnte uns ein GWAS verschiedene SNP "ausspucken", anhand derer sich zum Beispiel schwer- und leichterkrankte COVID-19-Betroffene unterscheiden lassen. Doch damit ist es in der Regel nicht getan: GWAS liefern erst mal nur Hinweise darauf, dass bestimmte SNP mit dem jeweils interessierenden Phänotyp in der untersuchten Population gemeinsam auftreten. Nicht zuletzt, weil SNP besonders häufig in Regionen des Genoms vorkommen, die gar nicht direkt für bestimmte Proteine kodieren, lässt sich oft zunächst gar keine kausal-funktionale Beziehung zwischen SNP und Phänotyp ableiten. Es könnte zum Beispiel auch sein, dass ein SNP lediglich in der Nähe eines Gens liegt, dessen individuelle Ausprägung eigentlich kausal von Interesse ist. Um GWAS-Ergebnisse richtig einordnen zu können, braucht es also in der Regel viele weitere Untersuchungen, um genau herauszufinden, inwiefern bestimmte genomische Orte mit einem Phänotyp verbunden sind (das sog. Fine Mapping). Wenn das aber gelingt, können GWAS ganz neue Einsichten in die Biologie einer Erkrankung liefern. Im ersten Zugriff bieten sie indes nicht mehr als Ansatzpunkte für Hypothesen, die es dann weiter zu prüfen gilt - etwa durch Experimental- oder Kohortenstudien.

Ein Team um Frauke Degenhardt vom Institut für Klinische Molekularbiologie des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein in Kiel hat zum Beispiel gerade GWAS-Daten vorgelegt, die daraufhin deuten, dass das NAPSA-Gen im Kontext mit schweren COVID-19-Verläufen von Interesse sein könnte. Hier wäre tatsächlich auch an eine kausale Bedeutung zu denken, da NAPSA für ein Enyzm kodiert, das in Pneumozyten in der Lunge exprimiert wird [Degenhardt F et al. Hum Mol Genet. 2022; https://doi.org/h9nb]. Ob und wie Varianten des NAPSA-Gens aber tatsächlich (mit) beeinflussen, wie eine COVID-19-Erkrankung verläuft, müssen weitere Untersuchungen ergeben. Bis zum Beweis des Gegenteils gilt auch für GWAS die Warnung: Korrelation ist nicht gleichbedeutend mit Kausalität.

Anwendungsfälle und Chancen

Genauso wie beim COVID-19-Beispiel würde man prinzipiell auch verfahren, wenn man etwa wissen wollte, ob Übergewicht, Krebs (vgl. infobox 1), Schizophrenie, Diabetes oder Herzinfarkte mit genetischen Merkmalen assoziiert sind. Aber haben solche Erkenntnisse überhaupt Relevanz für die Praxis? Zumindest im medizinischen Kontext lassen sich mehrere Anwendungsbereiche identifizieren, die von GWAS profitieren können:

infobox 1.

GWAS in der Onkologie und Hämatologie

Epidemiologische Daten (u. a.) weisen daraufhin, dass das Risiko für viele Krebserkrankungen zu einem gewissen Teil vererbt ist, und zwar auch außerhalb von sog. monogenen Tumorrisikosyndromen (mTRS). GWAS können einen (kleinen) Teil dieser erblichen Varianz erklären; dabei wurden aktuell mehr als 260 spezifische genomische Orte identifiziert, die mit dem Auftreten von mehr als 430 Tumoren assoziiert sind [Sud A et al. Nat Rev Cancer. 2017;17(11):692-704].

Anders als bei den mTRS sind also viele genomische Orte beteiligt, deren Ausprägung für sich allein nur sehr kleine Auswirkung auf das Krebsrisiko haben (siehe hierzu auch infobox 2). Trotzdem können diese Assoziationen potenziell neue Einsichten in zuvor unbekannte onkogene Pfade liefern (vgl. [Rashkin SR et al. Nat Commun. 2020;11(1):4423]) und womöglich neue Drug Targets offenbaren (vgl. [Bazaga A et al. Sci Rep. 2020;10(1):10787]); auch besteht die Hoffnung, dass GWAS-Daten in Form von sog. PRS ("polygenic risk scores") andere Risikoindikatoren (Lebenstil, Familienanamnese etc.) ergänzen könnten, um das individuelle Krebsrisiko präziser einzuschätzen [Kachuri L et al. Nat Commun. 2020;11(1):6084] bzw. Screeninings zu stratifizieren [Chatterjee N et al. Nat Rev Genet. 2016; 17(7):392-406]. Zur Zeit sind PRS dafür aber ungeeignet - nicht zuletzt, weil sie viel zu ungenau zwischen Risiko- und Nichtrisikopersonen diskriminieren [Sud A et al. NPJ Precis Oncol. 2021 21;5(1):40].

Auch können GWAS-Einsichten liefern, die nicht sofort offensichtlich sind - zum Beispiel, wie Genom und Lebensstilfaktoren beim Krebsrisiko wechselwirken: Etwa sind genomische Varianten, welche das Risiko für eine Nikotinabhängigkeit erhöhen, mit dem Lungenkrebsrisiko assoziiert. Und auf Basis von GWAS-Signalen wird diskutiert, ob bestimmte Varianten des Gens für das "Entgiftungsenzym" N-acetyltransferase 2 (NAT2) das mit dem Rauchen verbundene Krebsrisiko beeinflussen [Sud A et al. Nat Rev Cancer. 2017;17(11):692-704]; allerdings ist die Datenlage zu NAT2 bisher widersprüchlich (vgl. [Vilčková M et al. Med Oncol. 2014;31(6): 987]). Auch genetische Einflüsse auf die sog. klonale Hämatopoese (ein potenziell prämalignes Phänomen) sind überraschende GWAS-Erkenntnisse [Bick AG et al. Nature. 2020;586(7831):763-8].

Therapie

GWAS liefern optimalerweise Erkenntnisse, die dazu beitragen, die Behandlung von Erkrankungen zu verbessern (oder gar erstmals möglich zu machen). Im Idealfall würden GWAS direkt (neue) Ansatzpunkte für Therapien zu Tage fördern. In der Realität manifestieren sich die positiven Effekte aber meist subtiler:

• ▶Aufdecken unbekannter Pathomechanismen: GWAS liefern Hinweise auf Pfade, die an der Entstehung bzw. Aufrechterhaltung einer Erkrankung beteiligt sind, wodurch sich auf längere Sicht evtl. neue Targets für eine Therapie herauskristallisieren. GWAS haben zum Beispiel dazu beigetragen, bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen (CID) von Gelenken, Darm und Haut den Interleukin(IL)-23-Signalweg in den Blick zu nehmen [Bianchi E, Rogge L. Genes Immun. 2019;20(5):415-25]. Die IL-23-Blockade wird daher aktuell in verschiedenen Studien und CID-Indikationen geprüft (vgl. [Almradi A et al. BioDrugs. 2020;34(6):713-21]); zum Teil ist sie auch schon zugelassen (z. B. in Form der monoklonalen Antikörper Ustekinumab, Guselkumab und Risankizumab zur Behandlung von Plaque-Psoriasis). Ein weiteres Beispiel sind kardiovaskuläre Erkrankungen: Hier ist zu erwarten, dass in den nächsten Jahren (weitere) neuartige Blutfettsenker klinisch erprobt werden, deren Entwicklung auf GWAS-Daten basiert [van der Laan SW et al. Cardiovasc Res. 2018;114(9):1258-70].
• ▶Absichern von bekannten potenziellen Targets: Auch dann, wenn mögliche Therapieangriffspunkte schon im Raum stehen, können GWAS nützlich sein: Bestätigen GWAS-Daten die Relevanz solcher Targets, ist die Wahrscheinlichkeit, dass der darauf zugeschnittene Therapieansatz in späteren Phasen der klinischen Prüfung scheitert, kleiner, also ohne GWAS-Absicherung (vgl. [King EA et al. PLoS Genet. 2019;15(12): e1008489; Hingorani AD et al. Sci Rep. 2019;9(1):18911]. Die pharmakologischen Hoffnungen, die auf GWAS ruhen, kann man auch an der Tatsache ablesen, dass 2012 das US-amerikanische Pharmaunternehmen Amgen den isländischen GWAS-Pionier "deCODE Genetics" für 415 Millionen US-Dollar gekauft hat. "Binnen etwa vier Wochen nach der Übernahme von deCODE haben sie für uns umfassende Beurteilungen zu jedem Target erstellt, an dem wir gearbeitet hatten. Und basierend auf diesen Informationen haben wir etwa 5 % unserer Pipeline gestoppt", erklärte der damalige Chief Scientific Officer Sean Harper zu den Benefits der Akquisition gegenüber Springer Nature [Harper S. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(1):10-1].
• ▶Optimierung bestehender Therapien: GWAS-Daten können in bestimmten Fällen auch helfen, besser abzuschätzen, wer auf eine Therapie ansprechen und wer etwa von (schweren) Nebenwirkungen betroffen sein wird (was es ggf. erlaubt, die Dosis anzupassen bzw. die Substanz zu wechseln). Beispiele sind die Prädiktion des Ansprechens auf die antivirale Therapie mit pegyliertem Interferon-α plus Ribavirin bei Hepatitis-C [Muir AJ et al. Clin Pharmacol Ther. 2014;95(2): 141-6] oder die Abschätzung des Myopathierisikos unter Statintherapie mit Simvastatin [Cooper-DeHoff et al. Clin Pharmacol Ther. 2022;111(5):1007-21].

Prävention

Mittels GWAS lassen sich Genotypen identifizieren, bei denen das Risiko für bestimmte Erkrankungen erhöht ist. In Fällen, in denen sich dieses Risiko durch Lebensstiländerungen, Vorsorgeuntersuchungen, Therapien oder andere Maßnahmen modifizieren lässt, könnten GWAS-Daten also prinzipiell dazu beitragen, den Ausbruch einer Erkrankung zu verhindern oder zumindest zu verzögern. Dabei lassen sich auch Risikoabschätzungen, die auf anderen Quellen basieren (Raucherstatus, Body-Mass-Index, Familienanamnese, Blutwerte etc.), durch GWAS-Daten ergänzen oder "verfeinern" . Zum Beispiel gibt es Hinweise, dass Personen mit bestimmten genomischen Risikoprofilen mit Blick auf das Krebsrisiko davon profitieren könnten, dass bei ihnen Mammografien bzw. Koloskopien eher durchgeführt werden, als es altersabhängige Empfehlungen eigentlich vorsehen würden [Chatterjee N et al. Nat Rev Genet. 2016;17(7):392-406].

Und: GWAS eröffnen die Chance, Präventionswege aufzudecken, die nicht unmittelbar auf der Hand liegen. So wird zum Beispiel die GWAS-generierte Hypothese diskutiert, dass ein Teil der angeborenen Immunabwehr (das Komplementsystem) bei Schizophrenie zu einer zu starken Ausdünnung von synaptischen Verbindungen während der jugendlichen Gehirnentwicklung führt; sollte sich das bestätigen und pharmakologisch adressieren lassen, böte sich hier ggf. ein Angriffspunkt für Präventionsmaßnahmen (vgl. [Sellgren CM et al. Nat Neurosci. 2019;22(3):374-85]).

Nichtmedizinische Anwendungen

Außerhalb medizinischer Fragestellungen kann man mit GWAS auch bei anderen komplexen phänotypischen Eigenschaften untersuchen, ob und inwiefern diese mit genotypischen Merkmalen assoziiert sind; inzwischen liegen GWAS etwa für Körpergröße [Yengo L et al. Hum Mol Genet. 2018;27(20):3641-9], gewohnheitsmäßigen Konsum von Kaffee [Cornelis MC et al. Mol Psychiatry. 2015;20(5):647-56], sexuelles Verhalten [Ganna A et al. Science. 2019;365(6456):eaat7693], Persönlichkeitseigenschaften [Lo MT et al. Nat Genet. 2017;49(1):152-6] und sogar zum erreichten Bildungsniveau [Rietveld CA et al. Science. 2013;340(6139):1467-71] vor.

GWAS können zudem helfen, SNP zu finden, auf deren Basis sich regionale bzw. ethnische Populationen voneinander unterscheiden lassen. Das macht es (in gewissem Umfang) möglich, die genetische Herkunft (Abstammung) einer Person bzw. Population abzuschätzen, was wiederum für forensische Analysen, die Archäologie oder auch die derzeit beliebten DNA-Selbsttests relevant ist (vgl. [Prive F. Bioinformatics. 2022;38(13):3477-80]).

Risiken und Nebenwirkungen

Dass GWAS mächtige Werkzeuge sind, um den Erkenntnisgewinn in (und außerhalb) der Medizin voranzutreiben, steht außer Frage. Gleichzeitig ist der Ansatz mit erheblichen Herausforderungen verbunden und geht auch mit Risiken einher [Tam V et al. Nat Rev Genet. 2019;20(8):467-84]. Dazu zählen u. a.:

Falsch-positive und falsch-negative Ergebnisse

Technisch kann man sich aktuelle GWAS so vorstellen, als würde man dieselben zwei (oder mehr) Gruppen (etwa Erkrankte vs. Nichterkrankte) millionenfach vergleichen (nämlich anhand der SNP). Je mehr statistische Vergleiche aber durchgeführt werden, desto größer ist das Risiko, dass einer dieser Vergleiche rein zufällig einen Unterschied im Genom zutage fördert, der eigentlich gar nicht da ist. Dieses Risiko wird auch α-Fehler-Inflation genannt und besteht immer dann, wenn man mehrere Hypothesen an derselben Stichprobe testet. Wird diese α-Fehler-Inflation nicht mit statistischen Verfahren im Zaum gehalten (z. B. durch Anhebung der Signifikanzschwelle), ist mit einer gigantischen Zahl an falsch-positiven Ergebnissen zu rechnen.

Umgekehrt führt die übliche Kontrolle der α-Fehler-Inflation dazu, dass GWAS-Untersuchungen vielfach zu wenig statistische Power haben. Das heißt, tatsächlich bedeutsame Unterschiede im Genom würden nicht erkannt werden, wenn die betreffenden SNP nur wenig zur Ausprägung eines Merkmals beitragen (geringe Effektgröße) oder in der Population sehr selten sind. In diesen Fällen wären die SNP-Signale zu schwach, um die inzwischen bei GWAS gebräuchliche Signifikanzschwelle (p < 5 × 10^-8; entspricht der in vielen anderen Forschungsbereichen akzeptierten Falschpositivrate von 5 %) zu überschreiten.

Abhilfe schafft hier zum Beispiel eine Vergrößerung der Stichprobe oder eine Reduktion der untersuchten SNP (was wiederum eigene Probleme mit sich bringt). Eine andere Option im Umgang mit der Problematik der multiplen Vergleiche ist ggf. der Rückgriff auf Verfahren der Bayesschen Statistik [Tam V et al. Nat Rev Genet. 2019;20(8):467-84].

Das Problem der "missing heritability"

Die Erblichkeit eines komplexen phänotypischen Merkmals wird klassischerweise aus Zwillings- und Adoptionsstudien errechnet. Wendet man dieses Vorgehen zum Beispiel auf die Körpergröße an, ergibt sich die Schätzung, dass bis zu 80 % der Körpergrößenunterschiede in einer Population auf Vererbung zurückgeführt werden können. Nach konventioneller Auffassung legt eine hohe Erblichkeit einen starken Einfluss genetischer Faktoren nahe. Es überraschte daher zunächst sehr, dass sich durch einschlägige GWAS kaum mehr als 5 % der Größenvarianz aufklären ließen (mit "modifizierten" GWAS inzwischen ca. 50 %). In der Forschung ist diese Diskrepanz als "missing heritability" bekannt. Zu ihrer Erklärung gibt es verschiedene Ansätze [Gibson G. Nat Rev Genet. 2012;13(2):135-45; Génin E. Hum Genet. 2020;139(1):103-13]:

• ▶Komplexe phänotypische Eigenschaften (also auch zahlreiche Erkrankungen) sind hochgradig polygen - das heißt, sie werden durch eine Vielzahl an Genen (präziser: genomischen Orten) bestimmt, die alle jeweils nur einen ganz kleinen Teil zur Ausprägung des Merkmals bzw. Erkrankungsrisikos beitragen (infoxbox 2). Viele dieser Varianten mit kleiner bis winziger Effektgröße werden übersehen, da sie die üblichen GWAS-Signifikanzschwellen nicht überschreiten.
• ▶Auch ist es denkbar, dass es (zusätzlich) genomische Varianten gibt, die das betreffende Merkmal stärker determinieren, aber sehr viel seltener in der Population auftreten. Auch diese Varianten würden in den meisten GWAS übersehen werden.
• ▶GWAS setzen meist (noch) auf den SNP-basierten Ansatz. Das könnte dazu führen, dass andere genomische Variationen (zum Beispiel sogenannte VNTR, "variable numbers of tandem repeats") gar nicht entdeckt werden können, obwohl sie für die Ausprägung eines Phänotyps bedeutsam sind (vgl. [Mukamel RE et al. Science. 2021;373(6562):1499-505]).
• ▶Auch Gen-Gen- und Gen-Umwelt-Interaktionen, die mit GWAS nicht erfasst werden, können wahrscheinlich einen Teil der "fehlenden Erblichkeit" erklären.
• ▶Zu guter Letzt ist es denkbar, dass der genetische Anteil an der Erblichkeit komplexer phänotypischer Merkmale schlicht überschätzt wird, wenn man sie auf Basis von Zwillings- und Adoptionsstudien errechnet.

infobox 2.

GWAS: Wenn alles mit allem zusammenhängt

Könnte es sein, dass nicht nur viele, sondern fast alle Orte unseres Genoms die Ausprägung komplexer phänotypischer Eigenschaften bestimmen? Genau diese Hypothese hat ein Team um Evan A. Boyle, Stanford, CA/USA, in einem viel beachteten Perspektivbeitrag aufgeworfen [Cell. 2017; 169(7): 1177-86]. Das Team reagiert damit einerseits auf das Problem der "missing heritability" und andererseits auf die Tatsache, dass viele GWAS-Signale in genomischen Bereichen auftreten, die auf den ersten Blick überhaupt nichts mit den interessierenden Phänotypen zu tun haben. Solche Bereiche sind Teile des Genoms, die gar nicht für Proteine kodieren, bzw. Teile, die kontrollieren, ob und wie kodierende DNA-Abschnitte abgelesen werden (Genregulation). "Um diese Beobachtungen zu erklären, postulieren wir, dass Erkrankungsrisiken größtenteils von Genen bestimmt werden, die keine direkte Bedeutung für die Krankheiten haben - nämlich indem genregulatorische Netzwerke eine viel kleinere Anzahl von Kerngenen mit direkter Auswirkung beeinflussen", fassen die Forschenden ihre Kernannahmen zusammen. Diese Überlegungen sprechen nicht per se gegen GWAS, sondern eher dafür, GWAS-Daten anders einzuordnen (vgl. [Callaway E. Nature. 2017;546(7659):463]): "Wenn [unser omnigenes Modell] richtig ist, dann bedeutet dies, dass die detaillierte Kartierung zellspezifischer regulatorischer Netzwerke eine wesentliche Aufgabe für das vollständige Verständnis der Biologie menschlicher Krankheiten sein wird", so Boyle und Team.

Ethische Herausforderungen

Für erfolgreiche GWAS braucht es eine enorme Anzahl an Freiwilligen, die nicht nur genotypische, sondern auch phänotypische Daten (Anamnesedaten, Familiengeschichte, Körpermaße- und -werte etc.) bereitstellen. Dabei gilt, dass aus Forschungsperspektive GWAS eher reüssieren können, je feiner und umfassender diese Daten erhoben werden. Die Sensibilität und der Umfang der Daten sowie der Umstand, dass zum Zeitpunkt der Datenerhebung vielleicht noch gar nicht klar ist, welche Analysen konkret von wem zu welchem Zweck durchgeführt werden (bzw. erst in Zukunft durchführbar werden), führen zu vielen Fragen (vgl. [Kaye J et al. Eur J Hum Genet. 2010;18(4):398-403; Chadwick R, Berg K. Nat Rev Genet. 2001;2(4):318-21]). Einige Beispiele:

• ▶Wie können Teilnehmende informiert einwilligen, wenn Art und Umfang von Analysen zum Zeitpunkt der Datenerhebung nicht vollständig bekannt sind?
• ▶Müssen bzw. dürfen Befunde, die auf potenzielle Erkrankungsrisiken hindeuten, an Teilnehmende zurückgespiegelt werden? Und wenn ja wie und ab welcher "Signalstärke"? Und was ist mit Angehörigen, bei denen das Risiko mit gewisser Wahrscheinlichkeit ebenfalls erhöht ist?
• ▶Wie lässt sich der Datenschutz von Individuen und deren Angehörigen sicherstellen, wenn zunehmend elaboriertere Verfahren ggf. die Identifikation von Personen erlauben, die sich eigentlich anonym wähnten (vgl. [McGuire AL, Gibbs RA. Science. 2006;312(5772):370-1])? Was ist mit Angehörigen, die selbst nicht an GWAS teilnehmen, aber bei denen auf Basis partizipierender Familienmitglieder gewisse Erkenntnisse zu Geno- und Phänotypen erschlossen werden können?
• ▶Welche besonderen Chancen und Risiken ergeben sich für Individuen und Populationen, wenn GWAS-Daten von Unternehmen erhoben werden, die damit primär eigene kommerzielle Ziele verfolgen?

Für viele dieser Fragen gibt es momentan keine eindeutigen Antworten. Weitere ethische Herausforderungen betreffen die Tatsache, dass Populationen nichteuropäischer Abstammung in GWAS bisher massiv unterrepräsentiert sind. Das behindert nicht nur den Erkenntnisfortschritt, sondern bedeutet vor allem auch, dass Menschen nichteuropäischer Abstammung substanziell weniger von GWAS-Erkenntnissen profitieren könnten [Wojcik GL et al. Nature. 2019;570(7762):514-8; Graham SE et al. Nature. 2021;600(7890):675-9].

Fazit

GWAS ermöglichen faszinierende neue Einblicke in die Grundlagen und Mechanismen von Erkrankungen und anderen komplexen Eigenschaften und haben das Potenzial, neue Therapien zu ermöglichen bzw. bestehende zu verbessern. Gleichzeitig sind sie durch eine Reihe an technischen, ethischen und erkenntnistheoretischen Herausforderungen "belastet". Es verwundert daher wenig, dass GWAS-Erkenntnisse bei strenger Betrachtung die klinische Praxis bisher nur bedingt beeinflusst haben:

• ▶GWAS-Daten lassen sich derzeit nicht in der Routine nutzen, um bei Individuen zuverlässig das Risiko für eine bestimmte Erkrankung vorherzusagen; zudem stellt sich die Frage, ob GWAS-abhängige Risikoscores mehr schaden als nutzen, wenn das jeweilige Risiko grundsätzlich nicht modifizierbar ist oder den Betroffenen zumindest aktuell keine Abhilfe angeboten werden kann.
• ▶Die Anzahl an Therapien, die tatsächlich maßgeblich auf GWAS-Basis in die Klinik Eingang gefunden hat, ist im Moment nicht besonders groß.

Einige Optionen, um das Potenzial von GWAS besser zu realisieren, bestehen wahrscheinlich darin, den Ansatz mit weiteren Omics-Technologien (Analysen von Epigenom, Transkriptom, Proteom etc.) zu verzahnen (vgl. [Wainberg M et al. Nat Genet. 2019;51(4):592-9], mehr WGS- anstelle von SNP-Daten zu nutzen und stärker Populationen nichteuropäischer Abstammung in den Blick zu nehmen.

Dieser Artikel ist im Kontext der Konferenz "deCODE genetics celebrates 25 years" entstanden, die vom 18.-19. Mai 2022 in Reykjavik, Island, stattfand. Einladung, Reiseorganisation und -kostenerstattung erfolgte durch Amgen.