儿童碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌医院感染的危险因素分析：单中心配对病例-病例-对照研究

Abstract

Objective

To identify risk factors for carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae (CRKP) infection and death in hospitalized children in pediatric hospitals, and to provide a basis for the prevention and control of such infection.

Methods

This is a matched case-case-control study. The medical data of 81 children with CRKP infection and 81 children with carbapenem-sensitive Klebsiella pneumoniae (CSKP) infection who were hospitalized in Kunming Children's Hospital from January 2019 to October 2021 were retrospectively analyzed. A total of 162 children without CRKP or CSKP infection were enrolled as the control group. The association of underlying disease, previous hospitalization exposure, and current hospitalization exposure with CRKP infection and death was identified.

Results

Compared with the control group, there was a higher correlation between the history of hospitalization in the past 3 months and CRKP and CSKP infections (OR=14.25 and 10.07 respectively, P<0.01). The use of carbapenem in the past 3 months (OR=16.54, P<0.01) and central venous catheterization during the current hospitalization (OR=33.03, P<0.01) were risk factors for CRKP infection. The use of carbapenem in the past 3 months (OR=28.33, P<0.01) and empirical antibiotic use during the current hospitalization (OR=14.5, P<0.01) were risk factors for death of the children with CRKP infection.

Conclusions

The history of hospitalization and the history of treatment with carbapenems in the past 3 months and invasive procedure after admission are leading influencing factors for CRKP infection and prognosis. It is necessary for pediatric hospitals to conduct CRKP screening on admission, standardize antibiotic use, and strengthen nosocomial infection surveillance, so as to decrease the incidence of CRKP infection.

近年来，随着碳青霉烯类抗生素的大量使用及滥用，碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）的检出率呈逐年增高趋势^［1］。据中国细菌耐药监测网历年监测结果显示，肠杆菌科中的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia，CRKP）的阳性分离占比从2005年的3%迅速升至2019年的25%以上，上升幅度高达8倍^［2］。由于CRKP菌株通常还携带对其他抗菌药物耐药的基因，对抗菌药物呈广泛耐药甚至全耐药的特征，使临床的抗感染治疗面临无药可用的困境^［3］。

国内对感染CRKP的流行病学研究主要集中在大型综合成人医院，专门针对儿童感染CRKP的危险因素研究相对较少。成都医学院的研究显示，使用碳青霉烯类抗菌药物是儿科患者感染CRKP的独立危险因素^［4］。武汉儿童医院新生儿病区的研究显示，低出生体重、机械通气时间增加、碳青霉烯类药物使用史是CRE感染的独立危险因素^［5］。然而以上研究是基于病例-病例［即CRKP患儿-碳青霉烯类敏感肺炎克雷伯菌（carbapenem-sensitive Klebsiella pneumonia，CSKP）患儿］方法得出的结论，由于CRKP患儿并不一定是由CSKP患儿转变而来的，研究结论可能存在一定的信息偏倚^［6］。因此，本研究使用配对病例-病例-对照研究（matched CRKP-CSKP-control）的方法，对昆明市儿童医院2018年1月1日至2021年10月31日住院患儿的CRKP感染进行回顾性调查，分析其感染及死亡的危险因素，为儿童CRKP感染防控提供参考依据。

1. 资料与方法

1.1. 研究设计

本研究使用配对病例-病例-对照研究方法，回顾性收集研究对象的社会经济学、基础疾病、既往住院暴露情况、本次住院暴露情况、本次住院抗生素治疗等信息，分析儿童感染CRKP的危险因素，比较儿童感染CRKP与感染CSKP相关因素的异同，同时分析CRKP感染患儿死亡危险因素。

本研究经昆明市儿童医院医学伦理委员会批准（2021-03-170-K01），豁免知情同意。

研究场所：昆明市儿童医院是云南省唯一一家儿童综合性三级甲等专科医院。医院开放床位约1 200张，年均门急诊总量约150万人次，年均住院量约5万人次。

1.2. 研究对象

本研究纳入3组患儿，包括CRKP组、CSKP组、对照组（住院期间未分离出CRKP及CSKP的患儿）。纳入标准：住院时间>2 d；年龄≤14岁。所有研究对象仅纳入本研究1次。排除住院48 h内分离出CRKP及CSKP的患儿。重复检测的阳性病例仅第1次阳性结果纳入本研究。

1.3. 配对抽样原则

本研究使用1：r配比病例对照样本量计算公式： $N=\frac{{\left[Z_{\alpha }\sqrt[]{\left(\mathrm{1}+\frac{\mathrm{1}}{r}\right)¯P\left(\mathrm{1}-¯P\right)}+Z_{\beta }\sqrt[]{\frac{P_{\mathrm{1}}\left(\mathrm{1}-P_{\mathrm{1}}\right)}{r}+P_{\mathrm{0}}\left(\mathrm{1}-P_{\mathrm{0}}\right)}\right]}^{\mathrm{2}}}{{\left(P_{\mathrm{1}}-P_{\mathrm{0}}\right)}^{\mathrm{2}}},$ 其中 $P_{\mathrm{1}}=\frac{OR\times P_{\mathrm{0}}}{\mathrm{1}-P_{\mathrm{0}}+OR\times P_{\mathrm{0}}}$ ， $¯P=\frac{P_{\mathrm{1}}+r{P}_{\mathrm{0}}}{\mathrm{1}+r}$ 。

按文献报道，病例有过侵入性操作的配对比值比=3.09，P ₀=0.196^［7］。取α=0.05（双侧检验），Z _0.05=1.96；β=0.10，Z _0.10=1.28；r=1；以CRKP患儿为研究主体，按1∶1∶2配对选择CSKP患儿及对照儿童，则CRKP组需要调查81人，CSKP组需要调查81人，对照组需要调查162人。

根据以上样本量计算结果，纳入2019年1月至2021年10月期间在研究场所住院治疗的，满足病例定义的研究对象，以CRKP患儿为研究主体，配对选择CSKP患儿及对照儿童，配对条件包括：<1岁患儿年龄相差不超过3个月，1~14岁患儿年龄相差不超过6个月；性别与CRKP患儿相同；住院科室与CRKP患儿相同；与CRKP患儿的住院日期相差不超过6个月。CSKP患儿及对照儿童依据就诊时间最接近CRKP患儿的先后入组。

1.4. 研究变量

研究变量包括：（1）患儿社会经济学特征：年龄、性别。（2）基础疾病：肿瘤、呼吸系统疾病、糖尿病、心血管疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、神经系统疾病、免疫系统疾病等。（3）既往3个月内住院暴露情况：住院史、重症监护病房（intensive care unit，ICU）转入史、免疫抑制剂类药物使用史及碳青霉烯类药物治疗史。（4）本次住院暴露情况：中心静脉置管、气管切开/机械通气、手术、吸痰、留置导尿管、留置胃管。（5）本次住院抗生素使用情况：用药方式（根据药敏试验结果用药或仅经验性用药）和使用时间（是否超过15 d）。

1.5. 数据收集

通过查阅医院电子病历管理系统，收集以上变量信息并摘抄到纸质调查问卷，录入Epidata构建数据库。

1.6. 统计学分析

数据采用R 3.2.1统计学软件进行分析。不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）［M（IQR）］表示；计数资料以例数和百分率（%）或构成比（%）表示。患儿的基础疾病、既往住院暴露、本次住院暴露信息用于CRKP感染的危险因素分析，通过单因素分析计算其比值比（odds ratio，OR），以及使用条件logistic回归模型计算配对OR值。患儿社会经济学信息及本次住院抗生素使用情况，用于CRKP患儿死亡危险因素分析，分别计算其粗OR值及使用多因素logistic回归模型计算校正OR值。本次调查CRKP患儿基础疾病中，呼吸系统疾病占比达49%（40/81），为提高检出效率，呼吸系统疾病以外的基础疾病均归入其他疾病进行统计学分析。通过查阅CRKP患儿住院期间的电子病历，仅发现中心静脉置管、气管切开/机械通气、手术、吸痰等侵入性操作记录，所以未将留置导尿管、留置胃管等侵入性操作纳入统计学分析。所有的统计学分析均使用双侧检验，P<0.01为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 3组患儿基线资料分布情况

本研究纳入CRKP组及CSKP组各81例，对照组162例。3组患儿中位年龄均为2岁。CRKP患儿中男性占比55.6%（45/81）。CRKP患儿主要来源于儿科重症监护病房（pediatric intensive care unit，PICU）及新生儿科，2个科室CRKP患儿占比达63.0%（51/81）。由于本研究CSKP组与对照组均与CRKP组进行了性别及住院配对抽样，故其性别及住院科室的构成比均与CRKP患儿情况相同。见表1。

表1.

CRKP-CSKP-对照的基线资料分布特征

项目	对照组(n=162)	CSKP组(n=81)	CRKP组(n=81)
年龄 [M(IQR), 岁]	2(1, 8)	2(1, 8)	2(1, 6)
性别 [例(%)]
女	72(44.4)	36(44.4)	36(44.4)
男	90(55.6)	45(55.6)	45(55.6)
住院科室 [例(%)]
PICU	64(39.5)	32(39.5)	32(39.5)
RICU	8(4.9)	4(4.9)	4(4.9)
NICU	6(3.7)	3(3.7)	3(3.7)
SICU	4(2.5)	2(2.5)	2(2.5)
新生儿科	38(23.5)	19(23.5)	19(23.5)
呼吸科	10(6.2)	5(6.2)	5(6.2)
消化科	6(3.7)	3(3.7)	3(3.7)
综合内科	6(3.7)	3(3.7)	3(3.7)
感染科	6(3.7)	3(3.7)	3(3.7)
血液科	4(2.5)	2(2.5)	2(2.5)
肾内科	2(1.2)	1(1.2)	1(1.2)
神内科	2(1.2)	1(1.2)	1(1.2)
泌尿外科	4(2.5)	2(2.5)	2(2.5)
普外科	2(1.2)	1(1.2)	1(1.2)
有呼吸系统基础疾病 [例(%)]	68(42.0)	39(48.1)	40(49.4)
既往3个月内住院暴露情况 [例(%)]
住院史	123(75.9)	77(95.1)	78(96.3)
ICU转入史	68(42.0)	39(48.1)	39(48.1)
免疫抑制剂类药物使用史	69(42.6)	44(54.3)	40(49.4)
碳青霉烯类药物治疗史	6(3.7)	13(16.0)	25(30.9)
本次住院暴露情况 [例(%)]
中心静脉置管	6(3.7)	7(8.6)	32(39.5)
气管切开/机械通气	28(17.3)	14(17.3)	23(28.4)
手术	25(15.4)	8(9.9)	5(6.2)
吸痰	4(2.5)	7(8.6)	11(13.6)

注：［PICU］儿科重症监护病房；［RICU］呼吸重症监护病房；［NICU］新生儿重症监护病房；［SICU］外科重症监护病房；［ICU］重症监护病房；［CRKP］碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌；［CSKP］碳青霉烯类敏感肺炎克雷伯菌。

2.2. CRKP感染的危险因素分析

CRKP组与对照组比较，单因素分析发现：既往3个月内有住院史、既往3个月内有碳青霉烯类药物治疗史、本次住院接受中心静脉导管及本次住院进行吸痰与患儿感染CRKP存在较高关联强度（P<0.01）；条件logistic回归分析显示：既往3个月内有住院史、既往3个月内有碳青霉烯类药物治疗史、本次住院接受中心静脉导管与患儿感染CRKP存在较高关联强度（P<0.01）。CSKP组与对照组比较，单因素分析发现：既往3个月内有住院史、既往3个月内有碳青霉烯类药物治疗史与患儿感染CSKP存在较高关联强度（P<0.01）；条件logistic回归分析显示：既往3个月内有住院史与患儿感染CSKP存在较高关联强度（P<0.01）。CRKP组与CSKP组比较，单因素分析和条件logistic回归分析结果均显示：本次住院接受中心静脉导管与患儿感染CRKP存在较高关联强度（P<0.01）。见表2。

表2.

CRKP-CSKP-对照感染危险因素的比较

变量	CRKP组与对照组比较		CSKP组与对照组比较		CRKP组与CSKP组比较
	粗OR (95%CI)	配对OR (95%CI)	粗OR (95%CI)	配对OR (95%CI)	粗OR(95%CI)	配对OR(95%CI)
有呼吸系统基础疾病	1.35(0.79~2.30)	0.71(0.25~2.10)	1.28(0.75~2.19)	0.69(0.33~1.43)	1.05(0.57~1.95)	1.10(0.37~3.29)
既往3个月内住院暴露情况
住院史	8.24(2.46~27.59)*	14.25(2.38~85.35)*	6.10(2.10~17.75)*	10.07(2.66~38.07)*	1.35(0.29~6.24)	0.53(0.06~4.32)
ICU转入史	1.28(0.75~2.19)	2.73(0.17~44.84)	1.28(0.75~2.19)	3.81(0.61~23.73)	1.00(0.54~1.85)	0.13(0.01~1.70)
免疫抑制剂类药物使用史	1.31(0.77~2.25)	1.90(0.48~7.53)	1.60(0.94~2.74)	2.41(0.98~5.94)	0.82(0.44~1.52)	1.18(0.34~4.03)
碳青霉烯类药物治疗史	11.61(4.53~29.77)*	16.54(2.08~131.75)*	4.97(1.81~13.63)*	3.41(1.01~10.69)	2.34(1.09~4.98)	3.43(1.01~11.70)
本次住院暴露情况
中心静脉置管	16.98(6.71~43.00)*	33.03(6.05~180.22)*	2.46(0.80~7.58)	1.84(0.44~7.66)	6.90(2.82~16.88)*	26.86(4.59~156.93)*
气管切开/机械通气	1.90(1.01~3.57)	3.80(0.76~18.95)	1.00(0.49~2.02)	1.20(0.45~3.16)	1.9(0.89~4.02)	5.41(1.20~24.33)
手术	0.36(0.13~0.98)	0.13(0.02~1.01)	0.60(0.26~1.40)	0.50(0.16~1.53)	0.60(0.19~1.92)	0.41(0.07~2.37)
吸痰	6.21(1.91~20.17)*	4.83(0.67~35.03)	3.74(1.06~13.16)	3.85(0.84~17.72)	1.66(0.61~4.53)	1.59(0.38~6.70)

注：［ICU］重症监护病房；［CRKP］碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌；［CSKP］碳青霉烯类敏感肺炎克雷伯菌。*示P<0.01。

2.3. CRKP患儿死亡的危险因素分析

CRKP组81例患儿中，17例（21%）死亡，死亡患儿基本特征见表3。单因素分析发现：既往3个月内有碳青霉烯类药物治疗史与CRKP患儿死亡存在较高关联强度（P<0.01）；多因素logistic回归分析显示：既往3个月内有碳青霉烯类药物治疗史、本次住院抗生素经验性用药与CRKP患儿死亡存在较高关联强度（P<0.01）。见表4。

表3.

CRKP康复和死亡患儿基线资料比较

项目	康复组(n=64)	死亡组(n=17)
年龄≤2岁	37(58)	8(47)
男性	35(55)	10(59)
有呼吸系统基础疾病	34(53)	6(35)
既往3个月内住院暴露情况
住院史	61(95)	17(100)
ICU转入史	29(45)	10(59)
免疫抑制剂类药物使用史	31(48)	9(53)
碳青霉烯类药物治疗史	12(19)	13(76)
本次住院暴露情况
中心静脉置管	23(36)	9(53)
气管切开/机械通气	15(23)	8(47)
手术	3(5)	2(12)
吸痰	9(14)	2(12)
本次住院抗生素使用情况
经验性用药	45(70)	13(76)
用药超过15 d	13(20)	4(24)

注：［ICU］重症监护病房；［CRKP］碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌。

［例（%）］

表4.

CRKP患儿的死亡危险因素分析

项目	粗OR(95%CI)	校正OR(95%CI)
年龄≤2岁	0.65(0.22~1.90)	0.60(0.09~4.19)
男性	1.18(0.4~3.50)	1.27(0.26~6.13)
有呼吸系统基础疾病	0.48(0.16~1.46)	0.41(0.08~2.20)
既往3个月内住院暴露情况
住院史	-	-
ICU转入史	1.72(0.58~5.10)	0.31(0.02~5.86)
免疫抑制剂类药物使用史	1.20(0.41~3.50)	0.92(0.13~6.29)
碳青霉烯类药物治疗史	14.08(3.90~50.88)*	28.33(5.01~160.22)*
本次住院暴露情况
中心静脉置管	2.01(0.68~5.91)	9.50(0.46~195.23)
气管切开/机械通气	2.90(0.95~8.85)	3.40(0.61~19.04)
手术	2.71(0.42~17.70)	3.63(0.22~60.17)
吸痰	0.81(0.16~4.18)	0.94(0.11~7.74)
本次住院抗生素使用情况
经验性用药	1.37(0.40~4.75)	14.50(1.59~132.35)*
用药超过15 d	1.21(0.34~4.32)	0.32(0.05~2.04)

注：［ICU］重症监护病房；［CRKP］碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌。*示P<0.01。

3. 讨论

肺炎克雷伯菌是儿科感染最常见的病原菌之一，本研究全面分析了住院儿童感染CRKP的危险因素及临床预后。儿童感染CRKP与CSKP的共同危险因素为既往3个月内有住院史；而既往3个月内有碳青霉烯类药物治疗史及本次住院接受中心静脉置管是儿童感染CRKP的特异性危险因素。在CRKP患儿中，既往3个月内有碳青霉烯类药物治疗史，或本次住院抗生素使用凭经验性用药，是该类感染患儿死亡的危险因素。

本研究的CRKP患儿主要集中在PICU及新生儿科室。儿童的重症看护往往需要各种侵入性操作进行生命体征的监测及治疗，这些操作增加了住院患儿罹患院内感染的风险^［8］。国内针对成人患者的研究发现：使用有创呼吸机^［9-12］、尿管留置^［13-14］、中心静脉导管插入^［15-17］、留置胃管^［16］是患者感染CRKP的危险因素。然而，不同研究场所的侵入性操作带来的感染风险存在差异，这些不同侵入性操作带来的感染风险的差异反映了各自研究场所院内感染控制的薄弱环节。因此，本研究发现的中心静脉置管相关危险因素，提示研究医院需加强该方面院内感染监测，防止出现院内感染暴发的可能。

本研究发现儿童既往3个月内有住院史是感染CRKP或CSKP的共同危险因素。肺炎克雷伯菌在医院环境中广泛存在。儿童作为一个特殊群体，由于其免疫系统尚未发育成熟^［18］，对外界病原微生物抵抗力较低，暴露在医院环境中，增加了该类细菌定植或感染的风险。而定植是发展为临床感染的独立危险因素^［19］。研究显示在ICU开展主动CRE筛查，并采取干预措施能够有效控制CRE的传播^［20］。因此，既往3个月内有住院史的儿童有必要纳入CRE定植的高危人群，入院时开展主动筛查，尽早采取干预措施。

本研究同时发现既往3个月内有碳青霉烯类抗生素治疗史是儿童感染CRKP的危险因素。碳青霉烯类药物的长期使用导致耐药菌逐步成为优势菌株^［21］，不仅在成人人群中^{［16，22-23］}，在儿童人群中^［24-25］导致感染已有较多的报道，规范使用抗生素是儿童免于CRKP感染的保护性因素^［26］。本研究同时发现，临床医生凭经验性使用抗生素治疗CRKP患儿是导致其死亡的危险因素。因此，根据微生物检验提供的药敏试验结果选择有效抗菌药物，不仅一定程度上降低CRKP感染率^［27］，同时对患儿的治疗预后也会起到积极作用。

由于本调查是单中心研究，结论在推广方面可能不适用于部分综合医院。其次，由于本研究是回顾性的调查，受到病历记录质量的局限，对于信息不能做到全面挖掘。同时，受限于研究场所感染患儿的总体数量，不能满足按病原菌标本来源进行匹配抽样的样本量需求，对危险因素的判断可能带来部分混杂因素。因此，有必要进一步开展多中心前瞻性研究。

综上，儿童患儿既往3个月内有住院史、碳青霉烯类药物治疗史，以及入院后接受侵入性操作是影响CRKP感染及预后的主要原因。因此，儿童专科医院有必要针对患儿开展入院前CRE主动筛查，规范使用抗生素，并加强医院感染监测，以控制CRKP感染率及病死率。

基金资助

云南省教育厅科学研究基金（2022J0257）；云南省中青年学术和技术带头人（202005AC160066）；昆明市“春城计划”青年人才专项。

利益冲突声明

所有作者均声明不存在利益冲突。