Abstract
目的
研究人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）暴露未感染（HIV-exposed uninfected，HEU）婴幼儿神经心理发育水平，探讨母亲HIV感染对HEU婴幼儿神经心理发育的影响。
方法
选取2019年6月至2020年12月在云南省4家妇幼保健院专案管理且符合纳入标准的141名0~18月龄HIV感染母亲所生未感染HIV，即HEU婴幼儿作为HEU组，以性别、年龄、出生方式、出生体重、胎龄为配对条件，按1∶1配对141名健康母亲所生婴幼儿，即无HIV暴露、无HIV感染（HIV-unexposed uninfected，HUU）婴幼儿为对照，应用Griffiths发育评估量表中文版（Griffiths Development Scales-Chinese Edition，GDS-C）评估运动、个人-社会、听力语言、手眼协调、表现（视感知空间整合能力）5个领域发育情况，同时采用问卷调查方式收集有关信息。采用多因素logistic回归分析探讨母亲HIV感染对HEU婴幼儿神经心理发育的影响。
结果
HEU组听力语言和表现2个领域迟缓检出率显著高于HUU组（P<0.05）。多因素logistic回归分析显示，HIV暴露增加了婴幼儿听力语言（OR=2.661，95%CI：1.171~6.047）和表现（OR=2.321，95%CI：1.156~4.658）2个领域迟缓发生的风险（P<0.05）。
结论
母亲感染HIV可对其分娩的未感染HIV婴幼儿听力语言和表现领域的发育产生负面影响，其机制有待进一步研究。
Keywords: 人类免疫缺陷病毒暴露, 神经心理发育, 儿童
Abstract
Objective
To investigate the level of neuropsychological development in human immunodeficiency virus (HIV)-exposed uninfected (HEU) infants/young children and the influence of maternal HIV infection on the neuropsychological development of HEU infants/young children.
Methods
A total of 141 HEU infants/young children, aged 0-18 months and born to HIV-infected mothers, who were managed in four maternal and child health care hospitals in Yunnan Province of China from June 2019 to December 2020 and met the inclusion criteria were enrolled as the HEU group. A total of 141 HIV-unexposed uninfected (HUU) infants/young children who were born to healthy mothers and managed in the same hospitals, matched at a ratio of 1:1 based on sex, age, method of birth, birth weight, and gestational age, were enrolled as controls. Griffiths Development Scales-Chinese Edition was used to assess the development in the five domains of locomotion, personal-social, hearing and language, eye-hand co-ordination, and performance (visual perception and space integration ability). A questionnaire survey was performed to collect relevant information. The multivariate logistic regression analysis was used to assess the influence of maternal HIV infection on the neuropsychological development of HEU infants/young children.
Results
Compared with the HUU group, the HEU group had significantly higher detection rates of retardation in the domains of hearing and language and performance (P<0.05). The multivariate logistic regression analysis showed that maternal HIV infection increased the risk of retardation in the domains of hearing and language (OR=2.661, 95%CI: 1.171-6.047, P<0.05) and performance (OR=2.321, 95%CI: 1.156-4.658, P<0.05).
Conclusions
Maternal HIV infection can negatively affect the development of hearing and language and performance in HEU infants/young children, and further studies are needed to clarify related mechanisms.
Keywords: Human immunodeficiency virus-exposure, Neuropsychological development, Child
人类免疫缺陷病毒暴露未感染（human immunodeficiency virus-exposed uninfected，HEU）儿童是感染人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）孕产妇所生的未感染HIV儿童，全世界现估计每年约有100多万名这样的婴儿出生［1-2］。有研究显示，与未感染HIV孕产妇所生未感染HIV（HIV-unexposed uninfected，HUU）儿童相比，HEU儿童的发病率和病死率更高，发育状况更差［3- 4］，可能存在听力、语言表达、运动和认知等方面的迟缓［5-7］。云南省自2003年开展预防艾滋病母婴传播试点工作，经过近20年实践，目前艾滋病母婴传播率已降低至2%以下［8］。每年出生的HEU儿童在逐渐增长，其健康成长关乎艾滋病感染家庭的希望。为此，我们利用国家“十三五”科技重大专项课题，开展HEU儿童神经心理发育专项研究，评估HEU儿童的神经心理发育水平，探讨母亲HIV感染对HEU儿童神经心理发育的影响。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
English translation of this article：http://www.zgddek.com/fileup/HTML/2022-9-96701.htm.
本研究为横断面研究，在云南省内提供艾滋病感染孕产妇及儿童随访管理随访人数较多的云南省妇幼保健院、官渡区妇幼保健院、德宏州妇幼保健院、芒市妇幼保健院开展。
HEU组：选取2019年6月至2020年12月随访管理的HEU婴幼儿，共141例。纳入标准：（1）母亲HIV-1抗体检测阳性；（2）儿童年龄0~18个月，性别不限；（3）儿童HIV早期诊断检测或抗体检测结果为阴性；（4）监护人自愿参加研究，并签署知情同意书。排除标准：（1）儿童患严重先天性疾病；（2）儿童出生时有明显窒息史；（3）儿童患胆红素脑病、脑膜炎、脑炎等有明确的脑神经心理发育异常疾病。
HUU组：选取与HEU儿童同期随访管理的HUU儿童，共141例。纳入标准：（1）与HEU组同月龄、同性别、同出生方式、同出生体重分类、同胎龄分类，按1∶1匹配；（2）监护人自愿参加研究，并签署知情同意书。排除标准同HEU组。
1.2. 研究方法
1.2.1. 神经心理发育评估
Griffiths发育评估量表-中文版（Griffiths Development Scales-Chinese Edition，GDS-C）是国际先进的0~8岁儿童发育评估诊断工具之一，目前已完成中国标准化、常模研究及工具修订，该量表文字少，很大程度排除了文化差异对结果的影响，信度效度高，适用范围广［9］。本研究应用GDS-C评估儿童运动、个人-社会、听力语言、手眼协调、表现（即视感知觉空间整合能力）5个领域。由获得评估资质的评估师对2组儿童进行测评，监护人陪同。评估师评估前由专家统一授课，并招募5名健康儿童使用GDS-C进行一致性测试，组内相关系数>0.9，测评完后讨论测试结果不一样的项目，再统一测评标准。
评估结果以百分位数表示。根据中国常模标准，将5个领域得分转换成百分位数。评定标准以百分位数16为临界点：百分位数≥16判定为正常发育，<16提示存在神经心理发育迟缓［10］。
1.2.2. 体格测量
测量儿童当前身长、体重。以2006年世界卫生组织颁布的儿童生长发育标准作为评价标准［11］，采用Z评分法进行评价。分别计算每个儿童年龄别身长（height for age Z-scores，HAZ）、年龄别体重（weight for age Z-scores，WAZ）、身长别体重（weight for height Z-scores，WHZ）评分。营养状况评价：根据世界卫生组织标准，若HAZ<-2，判断为生长发育迟缓；WAZ<-2，判断为低体重；WHZ<-2，判断为消瘦。有生长发育迟缓、低体重、消瘦中任一项就判定为营养不良。
1.2.3. 问卷调查
自行设计调查表，并经专家论证。通过查阅病历和儿童保健手册及面对面询问等方法收集儿童一般情况、母亲人口学、喂养等相关信息：（1）儿童一般情况：年龄、性别、喂养方式、出生时是否转新生儿科住院；（2）母亲基本情况：年龄、民族、文化程度；（3）母亲孕期情况：孕期是否贫血；（4）儿童生长环境：家庭现有子女数、主要抚养人、亲子互动情况。
1.3. 统计学分析
采用EpiData 3.1建立数据库，采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。服从正态分布的计量资料用均数±标准差（ ）表示，2组间比较采用成组ｔ检验；不服从正态分布的计量资料用中位数（四分位数间距）［M（P 25，P 75）］表示，2组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料用例数和百分率（%）表示，组间比较采用 检验、校正 检验或Fisher确切概率法。多因素分析采用二分类logistic回归分析。P<0.05表示差异具有统计学意义。
1.4. 质量控制
严格按照实施方案开展研究。对于问卷涉及的内容，如果有病历等医疗文书记载，必须通过查阅文书获得；采用标准化测量工具开展测评；涉及的HIV诊断检测以当地妇幼保健机构的检验科实验室所测结果为准。
2. 结果
2.1. 一般资料
HEU组和HUU组各纳入141名婴幼儿。2组年龄、性别、出生体重、胎龄、出生方式、调查前2周患病情况及营养状况的比较差异均无统计学意义（P>0.05），而生后转新生儿科住院比例差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
表1.
HEU组与HUU组一般情况比较［M（P 25，P 75）］或［n（%）］
| 变量 | HUU组(n=141) | HEU组(n=141) | /Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄 (月) | 9.0(4.8, 13.0) | 9.5(4.8, 13.0) | -0.042 | 0.996 |
| 性别 | ||||
| 男 | 82(58.2) | 82(58.2) | 0.000 | 1.000 |
| 女 | 59(41.8) | 59(41.8) | ||
| 出生体重 (g) | ||||
| <2 500 | 28(19.9) | 28(19.9) | 0.000 | 1.000 |
| ≥2 500 | 113(80.1) | 113(80.1) | ||
| 胎龄 (周) | ||||
| <37 | 24(17.0) | 24(17.0) | 0.000 | 1.000 |
| ≥37 | 118(83.0) | 118(83.0) | ||
| 出生方式 | ||||
| 顺产 | 88(62.4) | 88(62.4) | 0.000 | 1.000 |
| 剖宫产 | 53(37.6) | 53(37.6) | ||
| 生后转新生儿科住院 | ||||
| 是 | 51(36.2) | 35(24.8) | 4.283 | 0.038 |
| 否 | 90(63.8) | 106(75.2) | ||
| 调查前2周是否腹泻 | ||||
| 是 | 7(5.0) | 9(6.4) | 0.265 | 0.789 |
| 否 | 134(95.0) | 132(93.6) | ||
| 调查前2周是否患肺炎 | ||||
| 是 | 3(2.1) | 4(2.8) | 0.146 | 0.702 |
| 否 | 138(97.9) | 137(97.2) | ||
| 营养状况 | ||||
| 生长发育迟缓 | 19(13.5) | 12(8.5) | 1.776 | 0.183 |
| 低体重 | 7(5.0) | 5(3.5) | 0.348 | 0.555 |
| 消瘦 | 4(2.8) | 1(0.7) | - | 0.371# |
注： #采用Fisher确切概率法。
2.2. 5个领域迟缓检出率的比较
HEU组听力语言和表现领域迟缓检出率均高于HUU组，差异有统计学意义（P<0.05），而2组运动、个人-社会、手眼协调领域迟缓检出率差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
表2.
HEU组和HUU组5个领域迟缓检出率的比较
| 领域 |
HUU组 (n=141) |
HEU组 (n=141) |
值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 运动 | 10(7.1) | 11(7.8) | 0.051 | 0.821 |
| 个人-社会 | 6(4.3) | 14(9.9) | 3.444 | 0.063 |
| 听力语言 | 11(7.8) | 22(15.6) | 4.153 | 0.042 |
| 手眼协调 | 8(5.7) | 11(7.8) | 0.508 | 0.476 |
| 表现 | 16(11.3) | 28(19.9) | 3.878 | 0.049 |
［n（%）］
2.3. 听力语言和表现领域发育迟缓的影响因素
单因素分析显示：HIV暴露、出生体重、消瘦对听力语言领域发育迟缓有影响（P<0.05）；HIV暴露、生后转新生儿科住院、喂养方式、低体重对表现领域发育迟缓有影响（P<0.05）。见表3。
表3.
听力语言和表现领域发育迟缓的单因素分析结果
| 变量 | 例数 | 听力语言 | 表现 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 迟缓 | 未迟缓 | 值 | P值 | 迟缓 | 未迟缓 | 值 | P值 | ||
| HIV暴露 | |||||||||
| 是 | 141 | 22(15.6) | 119(84.4) | 4.153 | 0.042 | 28(19.9) | 113(80.1) | 3.878 | 0.049 |
| 否 | 141 | 11(7.8) | 130(92.2) | 16(11.3) | 125(88.7) | ||||
| 出生体重 (g) | |||||||||
| <2 500 | 56 | 11(19.6) | 45(80.4) | 4.264 | 0.039 | 9(16.1) | 47(83.9) | 0.012 | 0.914 |
| ≥2 500 | 226 | 22(9.7) | 204(90.3) | 35(15.5) | 191(84.5) | ||||
| 生后转新生儿科住院 | |||||||||
| 是 | 86 | 7(8.1) | 79(91.9) | 1.520 | 0.218 | 21(24.4) | 65(75.6) | 7.303 | 0.007 |
| 否 | 196 | 26(13.3) | 170(86.7) | 23(11.7) | 173(88.3) | ||||
| 喂养方式 | |||||||||
| 母乳喂养 | 60 | 5(8.3) | 55(91.7) | 3.822 | 0.148 | 6(10.0) | 54(90.0) | 6.900 | 0.032 |
| 人工喂养 | 161 | 24(14.9) | 137(85.1) | 33(20.5) | 128(79.5) | ||||
| 混合喂养 | 61 | 4(6.6) | 57(93.4) | 5(8.2) | 56(91.8) | ||||
| 生长发育迟缓 | |||||||||
| 是 | 31 | 4(12.9) | 27(87.1) | 0.049 | 0.825 | 5(16.1) | 26(83.9) | 0.007 | 0.932 |
| 否 | 251 | 29(11.6) | 222(88.4) | 39(15.5) | 212(84.5) | ||||
| 低体重 | |||||||||
| 是 | 12 | 4(33.3) | 8(66.7) | 3.700 | 0.054 | 5(41.7) | 7(58.3) | 4.564 | 0.033 |
| 否 | 270 | 29(10.7) | 241(89.3) | 39(14.4) | 231(85.6) | ||||
| 消瘦 | |||||||||
| 是 | 5 | 3(60.0) | 2(40.0) | - | 0.012# | 0(0) | 5(100) | - | 1.000# |
| 否 | 277 | 30(10.8) | 247(89.2) | 44(15.9) | 233(84.1) | ||||
| 母亲年龄 (岁) | |||||||||
| >35 | 73 | 10(13.7) | 63(86.3) | 0.380 | 0.538 | 16(21.9) | 57(78.1) | 2.983 | 0.084 |
| ≤35 | 209 | 23(11.0) | 186(89.0) | 28(13.4) | 181(86.6) | ||||
| 母亲民族 | |||||||||
| 汉族 | 163 | 17(10.4) | 146(89.6) | 0.605 | 0.436 | 21(12.9) | 142(87.1) | 2.169 | 0.141 |
| 少数民族 | 119 | 16(13.4) | 103(86.6) | 23(19.3) | 96(80.7) | ||||
| 母亲文化程度 | |||||||||
| 本科以下 | 194 | 26(13.4) | 168(86.6) | 1.739 | 0.187 | 34(17.5) | 160(82.5) | 1.746 | 0.186 |
| 本科及以上 | 88 | 7(8.0) | 81(92.0) | 10(11.4) | 78(88.6) | ||||
| 母亲孕期贫血 | |||||||||
| 是 | 104 | 13(12.5) | 91(87.5) | 0.101 | 0.750 | 19(18.3) | 85(81.7) | 0.890 | 0.346 |
| 否 | 178 | 20(11.2) | 158(88.8) | 25(14.0) | 153(86.0) | ||||
| 主要抚养人 | |||||||||
| 父母 | 221 | 24(10.9) | 197(89.1) | 0.702 | 0.402 | 39(17.6) | 182(82.4) | 3.242 | 0.072 |
| 外 (祖) 父母 | 61 | 9(14.8) | 52(85.2) | 5(8.2) | 56(91.8) | ||||
| 家庭现有子女 (个) | |||||||||
| 1 | 126 | 14(11.1) | 112(88.9) | 0.077 | 0.781 | 20(15.9) | 106(84.1) | 0.013 | 0.911 |
| ≥2 | 156 | 19(12.2) | 137(87.8) | 24(15.4) | 132(84.6) | ||||
| 过去3 d亲子互动事 (件) | |||||||||
| 0 | 10 | 0(0) | 10(100) | 0.451 | 0.502 | 3(30.0) | 7(70.0) | 0.695 | 0.404 |
| ≥1 | 272 | 33(12.1) | 239(87.9) | 41(15.1) | 231(84.9) | ||||
注： #采用Fisher确切概率法。［HIV］人类免疫缺陷病毒。
［n（%）］
将单因素分析有统计学意义的变量引入多因素logistic回归分析，结果显示：HIV暴露、低出生体重、消瘦是听力语言迟缓的危险因素（P<0.05）；HIV暴露、生后转新生儿科住院、低体重是表现领域迟缓的危险因素（P<0.05）。见表4~5。
表4.
听力语言领域迟缓发生的多因素logistic回归分析结果
| 变量 | B | SE | Wald | P | OR | 95%CI |
|---|---|---|---|---|---|---|
| HIV暴露 | 0.979 | 0.419 | 5.459 | 0.019 | 2.661 | 1.171~6.047 |
| 低出生体重 | 0.875 | 0.419 | 4.370 | 0.037 | 2.400 | 1.056~5.453 |
| 消瘦 | 2.977 | 0.981 | 9.198 | 0.002 | 19.621 | 2.866~134.331 |
| 常量 | -2.918 | 0.376 | 60.083 | <0.001 | 0.054 |
注：［HIV］人类免疫缺陷病毒。
表5.
表现领域迟缓发生的多因素logistic回归分析结果
| 变量 | B | SE | Wald | P | OR | 95%CI |
|---|---|---|---|---|---|---|
| HIV暴露 | 0.842 | 0.355 | 5.609 | 0.018 | 2.321 | 1.156~4.658 |
| 低体重 | 1.320 | 0.644 | 4.206 | 0.040 | 3.743 | 1.060~13.214 |
| 生后转新生儿科住院 | 0.938 | 0.351 | 7.143 | 0.008 | 2.555 | 1.284~5.082 |
| 常量 | -2.587 | 0.336 | 59.424 | <0.001 | 0.075 |
注：［HIV］人类免疫缺陷病毒。
3. 讨论
本研究显示HEU婴幼儿听力语言和表现领域的迟缓检出率显著高于HUU婴幼儿，而运动、个人-社会及手眼协调领域迟缓检出率未见明显差异。Wu等［12］研究显示，HEU儿童在认知领域迟缓检出率（44.0%）高于HUU儿童（33.7%），在运动和个人-社会领域的迟缓检出率未见明显差异。
本研究多因素logistic回归分析显示，HIV暴露可增加HEU婴幼儿听力语言领域迟缓（OR=2.661，95%CI：1.171~6.047）和表现领域迟缓（OR=2.321，95%CI：1.156~4.658）的发生风险。国内丁晓燕等［13］发现母亲HIV感染可能影响婴儿社会情绪及适应性行为发育，认知方面未见明显差异。而Wu等［12］认为母亲围生期HIV感染可能会增加婴幼儿神经发育迟缓风险，尤其在认知方面。来自非洲和美国的针对HIV感染儿童的研究发现，无论在资源较差的环境还是较好的环境中，感染HIV的儿童语言发育均受到严重影响，同时也发现，HEU儿童的语言发育也可能会受到影响［14-15］。美国一项研究发现，与HUU儿童相比，HEU儿童的语言障碍风险增加［16］。博茨瓦纳一项研究报告称，2岁HEU儿童的表达性语言不良结果增加［17］。乌干达的一项研究报告显示，3岁HEU儿童接受性语言发育受损［18］。南非一项研究发现2岁HEU儿童在接受性和表达性语言方面迟缓率增加［19］。这提示母亲HIV感染可能影响HEU婴幼儿听力和语言发育，应加强关注。
HIV是一种嗜神经病毒，母亲感染HIV，可能使胎儿大脑直接暴露于HIV病毒粒子和蛋白质中，导致HIV介导引发的神经毒性，从而影响胎儿大脑发育［20-21］。另外，在母亲HIV暴露的胎儿和婴儿中，国外已有研究观察到炎症［22］和免疫激活［23-25］，这可能触发细胞因子释放，直接影响细胞迁移、轴突生长和整个大脑发育［24，26-28］。此外，母亲HIV病毒血症和婴儿免疫激活、生长激素轴之间似乎存在复杂的关系，这也可能导致HEU儿童的大脑生长不良和神经发育受损［29-30］。有研究发现HUU组和HEU组新生儿神经影像学结果之间白质存在差异［31］。
综上所述，本研究显示，母亲感染HIV可对其分娩的未感染HIV婴幼儿的听力语言和表现领域的发育产生负面影响。随着我国消除艾滋病母婴传播工作的全面推进，有更多HEU儿童出生，应进一步关注和重视HEU儿童的神经心理发育，深入探究潜在影响因素及其机制，促进儿童健康成长。
基金资助
国家“十三五”科技重大专项（2018ZX10715006-004）。
参 考 文 献
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