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Journal of Peking University (Health Sciences) logoLink to Journal of Peking University (Health Sciences)
. 2022 Aug 18;54(5):948–953. [Article in Chinese] doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2022.05.023

儿童急性淋巴细胞白血病合并癫痫发作75例临床特征和预后分析

Clinical characteristics and prognosis of seizures in 75 children with acute lymphoblastic leukemia

刘 京 1, 陆 爱东 1, 左 英熹 1, 吴 珺 1,2, 黄 志卓 1, 贾 月萍 1, 丁 明明 1, 张 乐萍 1, 秦 炯 1,*
PMCID: PMC9568387  PMID: 36241238

Abstract

目的

探讨急性淋巴细胞白血病患儿化疗过程中出现癫痫发作的临床特点、治疗和预后。

方法

回顾性分析2010年1月至2022年3月北京大学人民医院儿科收治的化疗过程中合并癫痫发作的急性淋巴细胞白血病患儿, 总结癫痫发作的发病率、发病时间、病因、治疗和预后。

结果

研究期间共收治急性淋巴细胞白血病患儿932例, 其中75例(8%)在化疗过程中合并癫痫发作症状, 男40例, 女35例, 中位年龄7.5岁(1~17岁)。43例(57.3%)患儿的癫痫发作发生在开始化疗的前2个月内, 直接原因分别为可逆性后部脑病综合征(15例)、脑出血(10例, 其中1例合并静脉窦血栓形成)、鞘内注射或全身应用氨甲蝶呤(11例)、脑脓肿(真菌性3例, 细菌性4例)、病毒性脑炎(2例)、热性惊厥(7例)、低钠血症(7例)、低钙血症(2例); 14例患儿的癫痫发作病因不明。64例患儿在癫痫发作后行头颅影像学检查, 其中37例(57.8%)异常; 44例行脑电图检查, 其中24例(54.4%)异常。55例患儿经规律化疗后骨髓持续缓解, 8例行造血干细胞移植, 9例死亡, 3例失访。18例(24%)患儿诊断为症状性癫痫, 多数予抗癫痫发作药物控制良好, 2例为药物难治性癫痫。

结论

癫痫发作在急性淋巴细胞白血病患儿中不少见, 最常见的病因为可逆性后部脑病综合征、氨甲蝶呤相关性神经毒性、脑出血。癫痫发作大多发生在化疗开始的2个月内; 在首次癫痫发作后, 应尽快完善神经影像学和脑电图检查以协助明确病因及指导治疗; 部分病例可发展为症状性癫痫, 大多数预后良好, 个别为药物难治性癫痫。

Keywords: 癫痫发作, 急性淋巴细胞白血病, 儿童, 抗肿瘤联合化疗方案

急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)是儿童期最常见的恶性肿瘤。强化化疗明显提高了儿童ALL的总治愈率，但神经系统并发症的发生率和严重程度随之增加[1]。癫痫发作是ALL的常见神经系统并发症，大约3%~13%的儿童在ALL治疗过程中发生癫痫发作[2-3]。导致癫痫发作的常见基础疾病包括可逆性后部脑病综合征(posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)、左旋天门冬酰胺酶治疗后的静脉窦血栓形成、氨甲蝶呤(methotrexate, MTX)相关的卒中样综合征(stroke-like syndrome, SLS)、中枢神经系统出血、脑炎以及包括抗利尿激素异常分泌综合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH)在内的电解质紊乱[4-7]。由于治疗方法不同，区分不同的病因尤为重要。本研究对ALL化疗过程中合并癫痫发作患儿的临床资料进行回顾性分析和随访，探讨癫痫发作的发生率、发病时间、病因、治疗和预后，以提高对该病的认识，旨在提高诊断水平，提高患儿生存率。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

纳入标准(同时满足以下条件)：(1)北京大学人民医院儿科2010年1月至2022年3月连续收治的ALL患儿；(2)化疗过程中初次出现癫痫发作；(3)年龄1~18岁。

排除标准：(1)诊断ALL前已诊断为癫痫；(2)既往有先天性疾病或遗传代谢疾病。

本研究患儿的治疗方案均获得患儿监护人的知情同意。

1.2. ALL的诊断

采取MICM(形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学)分型诊断，诊断标准参照《血液病诊断及疗效标准(第2版)》[8]。

1.3. 治疗方案

均采用改良的德国柏林-法兰克福-蒙斯特(Berlin-Frankfurt-Munster，BFM)急性淋巴细胞白血病研究协作组的推荐方案[9]。诱导缓解、巩固强化及再诱导治疗采用环磷酰胺、长春新碱(或长春地辛)、地塞米松(或醋酸泼尼松)、柔红霉素(或去甲氧柔红霉素)、左旋门冬酰胺酶(或培门冬酶)、大剂量氨甲蝶呤、大剂量阿糖胞苷等药物序贯、交替治疗。维持治疗采用巯嘌呤和氨甲蝶呤。在规范化疗的同时均规律给予氨甲蝶呤、阿糖胞苷和地塞米松三联鞘内注射以预防中枢神经系统白血病。化疗总疗程为3.0~3.5年，总疗程内行鞘内注射20~24次。

1.4. 临床资料采集

从病历资料中采集以下信息用于分析：患者性别、癫痫发作时年龄、白血病类型、确诊白血病至癫痫发作的时间、癫痫发作类型、其他伴随的中枢神经系统症状和体征、神经影像学检查结果、脑电图检查结果和抗癫痫发作药物治疗情况，并记录患者初始白细胞、血生化、脑脊液检查结果以及同期使用化疗药物情况等。

1.5. 癫痫发作与症状性癫痫的诊断标准

根据国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy，ILAE)的概念性定义[10]和实用性定义[11]，本研究中癫痫发作是指在患儿疾病状态的急性期(极期)，包括基础病及急性并发症、感染、高热及早期强化治疗期所发生的惊厥发作。患儿上述状态稳定后仍有反复癫痫发作，符合以下条件之一，则诊断为症状性癫痫：(1)至少两次非诱发性(或反射性)癫痫发作，且两次发作间隔大于24 h；(2)单次非诱发性(或反射性)癫痫发作后再次发生癫痫发作的可能性，与两次非诱发性癫痫发作后总体复发风险(至少为60%)类似。

1.6. 随访

在首次癫痫发作后，由我院儿科神经专业及血液肿瘤医生定期随访。通过门诊及电话随访患儿生存、癫痫发作以及用药情况，随访截止日期为2022年5月1日。

2. 结果

2.1. 一般资料

研究期间共收治ALL患儿932例，75例(8%)在化疗过程中首次合并癫痫发作症状，其中男40例，女35例；初次发作的中位年龄为7.5岁(1~17岁)，1~5岁者25例(33.3%)，6~10岁者24例(32%)，>10岁者26例(34.7%)；ALL B细胞型58例(77.3%)，ALL T细胞型17例(22.7%)；从ALL确诊开始到出现癫痫发作的中位时间为3个月(0.13~32.00个月)。

2.2. 初次发作时间及癫痫发作类型

43例(57.3%)发生在开始化疗后的最初2个月内，诱导缓解期发病的比例最高，达37例(49.3%)，31例(41.3%)发生在巩固化疗阶段，5例(6.7%)在维持治疗期，2例(2.7%)在白血病复发后。

首次癫痫发作的类型中，56例(74.7%)为全面性强直阵挛发作，19例(25.3%)为局灶性发作伴或不伴知觉受损。6例为癫痫持续状态，其中4例为全面性强直阵挛持续状态，2例为局灶性癫痫持续状态伴知觉受损。11例24 h内癫痫发作≥2次。

全面性发作类型中最常见的病因分别为发作前3 d内鞘内注射氨甲蝶呤或大剂量氨甲蝶呤全身治疗、PRES、电解质紊乱以及病因不明。局灶性发作类型中最常见的病因分别为脑脓肿、脑出血、PRES。

2.3. 其他伴随症状

除癫痫发作外，部分患儿出现发热(12例)、血压升高(15例)、意识障碍(10例)、视物模糊及复视(6例)、头痛(6例)、呕吐(4例)、幻视(3例)、短暂性失语(1例)、一过性失明(2例)、精神症状(2例)、记忆力减退(2例)等症状。

2.4. 癫痫发作的病因

61例(81.3%)患儿存在可能的癫痫发作病因，包括PRES(15例，20%)、脑出血(10例，13.3%，其中1例合并静脉窦血栓形成)、发作前3 d内鞘内注射氨甲蝶呤或大剂量氨甲蝶呤全身治疗(11例，14.7%)、脑脓肿(7例，9.3%，真菌性3例，细菌性4例)、病毒性脑炎(2例，2.7%)、热性惊厥(7例，9.3%)、低钠血症(7例，9.3%)、低钙血症(2例，2.7%)。14例(18.7%)患儿经全面评估后未发现可能的病因。

2.5. MRI及脑电图检查

64例患儿在癫痫发作后至少行一次头颅影像学检查，25例行头颅CT检查，中位时间3 h (范围：0.5 h至3 d)，13例异常；43例行头颅MRI检查，中位时间2 d (范围：0~7 d)，33例异常；共37例(57.8%)患儿头颅影像学检查结果异常。11例患儿未行神经影像学检查，其中7例诊断低钠血症，2例诊断低钙血症，2例考虑感染导致热性惊厥。32例患者随访行头颅MRI检查，从癫痫发作到MRI复查的中位时间为4周(范围：1~20周)，22例异常。13例患者随访行头颅CT检查，从癫痫发作到CT复查的中位时间为1.5周(范围：1~16周)，8例异常。

44例患儿在癫痫首次发作后行脑电图检查，24例(54.6%)异常，20例(45.4%)正常，其中5例有弥漫性背景节律减慢，13例有局灶性慢波，18例有癫痫样异常放电(尖棘波、棘慢复合波、尖慢复合波)，见图 1。

图 1.

脑电图显示睡眠期左侧枕区频繁中-高波幅棘波、棘慢波发放(9岁男性患儿，诊断为急性淋巴细胞白血病，可逆性后部脑病综合征)

EEG showed frequent medium-high amplitude spikes and spike-wave complex on the left occipital area during sleep (a 9-year-old boy diagnosed with ALL and PRES)

AV, average potential reference; EKG, elektrokardiogram; EEG, electroencephalogram; ALL, acute lymphoblastic leukemia; PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome.

图 1

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2.6. 治疗

多数患儿在癫痫发作后根据病因进行了对症治疗，包括降压治疗(15例)、血液滤过(2例)、全身应用抗生素(10例)、应用抗凝药物(1例)、静脉注射免疫球蛋白(2例)、激素治疗(1例)、补钠治疗(7例)、补钙治疗(2例)等。75例患儿中有27例(36%)接受了抗癫痫发作药物治疗，使用频率最高的药物是地西泮，其次是咪达唑仑、左乙拉西坦、奥卡西平和苯巴比妥。50例患儿的化疗药物(长春新碱、天门冬酰胺酶、氨甲蝶呤、柔红霉素或阿糖胞苷)在病程中曾进行调整，包括延迟治疗或减少剂量。

2.7. 随访

55例患儿经规律化疗后骨髓持续缓解，8例行造血干细胞移植，9例死亡，3例失访。63例存活患儿的中位随访时间为5.8年(2~12年)。

18例(24%)出现癫痫发作的患儿最终诊断为症状性癫痫，5例患儿已成功减停抗癫痫发作药物，另外13例患儿仍在抗癫痫治疗，其中11例患儿的癫痫已得到控制，均连续1年无发作，8例口服左乙拉西坦，2例口服卡马西平，1例口服托吡酯。2例患儿同时或先后应用2种及以上药物但仍每月发作大于1次，考虑为药物难治性癫痫，其中1例患儿口服托吡酯及奥卡西平，该患儿在病程中曾2年无发作，但减停药物后再次出现发作，撤药失败；1例患儿口服左乙拉西坦、奥卡西平及唑尼沙胺。

3. 讨论

ALL患儿在化疗期间发生癫痫相对常见。本研究共纳入接受改良BFM方案化疗的ALL患儿932例，其中75例在化疗过程中合并癫痫发作，发病率为8%。既往研究报道，接受各种治疗方案的ALL患儿癫痫发作的发生率为3%~13%[1, 3, 12-13]。不同研究报道的发生率有所不同，可能与治疗方案的差异(化疗强度差异、是否进行头颅放疗等)以及随访时间的不同有关。

本研究表明，57.3%的患儿癫痫发作发生在开始化疗的2个月内，诱导缓解期发生癫痫发作的比例最高，达37例(49.3%)，与既往文献报道一致[1, 13-14]。在骨髓缓解前，给予强化化疗、鞘内注射和左旋天门冬酰胺酶的使用可能是诱导缓解期癫痫发作发生率较高的原因。巩固化疗阶段是癫痫发作的第二常见发生阶段。虽然化疗结束后发生癫痫发作相对少见，但以往也有一些报道[2, 15]。Fasano等[2]报道了5例ALL患儿治疗数年停药后发生癫痫发作，最终确诊药物难治性癫痫。有些病例在抗白血病治疗最初没有癫痫发作，但在治疗结束后3~10年发生癫痫发作，这些患儿的难治性癫痫的发展很可能与鞘内注射化疗药物和头颅放疗相关的神经毒性有关[16]。

儿童ALL癫痫发作的常见病因包括PRES、脑血管并发症、氨甲蝶呤相关神经毒性、中枢神经系统感染或代谢紊乱等全身性疾病[13, 17]。本研究中共75例患儿在ALL化疗过程中初次出现癫痫发作，61例可明确病因，其中最常见的是PRES，与之前的研究结果相似[18]。癫痫发作是PRES最常见的临床症状[19]，有文献报道PRES常发生在儿童ALL化疗的前3个月[20]。PRES的发病机制尚不清楚，有推测认为，血压升高和药物治疗的细胞毒性作用可能是PRES的重要促成因素，而多种化疗药物(如阿糖胞苷、左旋天门冬酰胺酶或氨甲蝶呤)均对血管内皮有直接毒性作用[20]。本研究的15例PRES患者中有13例在诱导化疗阶段出现，且所有PRES患者均伴有血压升高，考虑血压升高以及细胞毒性化疗药物可能共同参与致病。11例患儿是在癫痫发作前3天内，鞘内注射或全身应用氨甲蝶呤之后出现急性癫痫发作，部分病例同时伴意识水平改变，考虑为氨甲蝶呤相关急性神经毒性。氨甲蝶呤相关急性神经毒性通常在数小时至数天内发生，可表现为癫痫发作、嗜睡和精神错乱，其机制可能是氨甲蝶呤破坏中枢神经系统内稳态或直接损伤[21-22]。一项研究显示，369例患者中有14例(3.8%)发生氨甲蝶呤相关的神经毒性事件，73例(20.6%)无症状患者的MRI检查提示脑白质病变，最终随访发现大多数患者的临床症状可完全恢复，但MRI脑白质病变可能会一直持续到治疗结束[22]。本研究中只观察到1例(1.3%)患儿诊断静脉窦血栓形成，属于以往文献报道该病发病率的低值(1%~6%)[4, 23]。癫痫发作是脑静脉窦血栓形成最常见的临床症状，头痛是常见的主诉。多项研究均表明，单独应用或联合其他药物应用左旋门冬酰胺酶是静脉窦血栓形成的主要机制，主要与抗凝血酶水平降低有关，而且近90%的病例发生在诱导化疗阶段[24]。此外，癫痫发作时也应考虑电解质紊乱、中枢神经系统感染等病因。

本研究中64例患儿在癫痫发作后至少进行了一次头颅影像学检查，37例(57.8%)患儿发现影像学检查结果异常，包括PRES及其他白质病变、脑血管事件、颅内感染等，提示尽早完善头颅影像学检查对于识别癫痫发作的病因非常重要。头颅MRI是PRES影像学诊断的金标准。PRES影像学上通常表现为顶枕叶部位异常，但也可累及其他皮层或皮层下区域、基底神经节、小脑和脑干[20, 25]，提示临床医生在判断病因时应注意识别非典型影像学表现，避免漏诊，延误治疗。

关于ALL患儿出现首次癫痫发作后是否应马上采用预防性抗癫痫发作药物治疗，目前还存在争议。一般认为，应以是否存在复发危险因素为依据，其中最重要的临床指标是有无脑电图异常、神经影像学异常[26]。据文献报道，癫痫发作主要发生在ALL急性期，在没有大脑结构病变或神经功能缺损的情况下再次发作相对少见[27]。如确定没有神经系统异常或可证实的脑损伤，在纠正或消除癫痫发作的潜在原因后，可以继续密切观察，定期复查脑电图，临床不必马上给予长期抗癫痫发作药物治疗[28-29]。反之，如果存在神经系统异常或脑损伤，患者癫痫发作复发的风险大大增加，对于这部分患者，建议加用抗癫痫发作药物治疗，如果至少2年无发作，或者化疗结束后潜在病因消除，临床、影像学及脑电图恢复良好，则可根据个体情况考虑逐渐减停药。总之，最重要的还是要积极查找癫痫发作的潜在直接病因，给予针对性的治疗。抗癫痫发作药物的选择首先应遵循相关指南推荐，结合癫痫发作类型及潜在病因综合评估[26, 30]。此外，应充分考虑抗癫痫发作药和原发病治疗药物之间的相互作用，如苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平等抗癫痫发作药物为肝酶诱导剂，可能会影响化疗药物的代谢及疗效，丙戊酸钠对肝功能的影响可能会与化疗药物的肝功能损害相叠加，选择不当可能影响患儿的预后和治疗的安全性。

本研究的不足之处有：(1)单中心回顾性研究，患儿癫痫发作的症状及辅助检查主要基于既往病历资料的提取，少数患儿未行头颅影像学及脑电图检查；(2)纳入分析的例数还不够多，将来应进一步扩大样本量进行研究。

总之，急性癫痫发作在儿童ALL化疗中并不少见，且在治疗的前2个月内最为常见。虽然引起癫痫发作的病因多数经对症治疗后可以恢复，但也可能产生严重影响，急性期甚至危及生命，部分病例会发展为症状性癫痫，需长期用药。因此，在白血病化疗过程中，尤其是早期，应强调预防、识别和及时处理化疗过程中引发癫痫发作的因素。

Biography

秦炯，医学博士，主任医师，教授，博士生导师，北京大学人民医院儿科主任，一直在北京大学从事儿科学、儿科神经病学、癫痫病学及发育行为儿科学的临床诊疗、教学及研究工作，曾任北京大学第一医院儿科主任。系统开展了小儿惊厥性脑损伤和癫痫的发生机制与干预研究，主持完成科技部支撑计划课题、卫生部临床学科重点项目、国家自然科学基金、北京市自然科学基金、北京市卫生健康委员会临床重点专科项目等。近5年来以责任作者或第一作者在国内外杂志发表论文60余篇，其中SCI论文20余篇。以第一完成人获省部级科技进步奖3项。历任中华医学会儿科学分会副主任委员、神经学组组长及名誉组长、全科医学学组副组长，中国抗癫痫协会常务理事、副会长兼秘书长及结节性硬化专业委员会主任委员，中国医师协会神经调控专业委员会副主任委员及儿科医师分会常务委员、委员，北京医师协会儿内科专科医师分会副会长，北京抗癫痫协会会长及名誉会长，北京医学会儿科学分会常务委员及发育行为儿科学组组长，亚洲大洋洲儿童神经病学协会中国代表等，任多家专业杂志编委、副主编。从事儿童神经病学及癫痫病学临床与研究30余年，在遗传学神经系统疾病、癫痫病及相关发育行为障碍的临床诊疗方面积累了丰富经验，先后主持制定完成相关疾病诊疗指南或专家共识10项

Funding Statement

北京市临床重点专科项目[京卫医(2018)204号]

Supported by the Beijing Key Clinical Specialty Construction Project-Pediatrics (2018-204)

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Articles from Journal of Peking University (Health Sciences) are provided here courtesy of Editorial Office of Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, Peking University Health Science Center

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