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. 2021 Apr 2;8:43–52. [Article in Italian] doi: 10.33393/grhta.2021.2191

Analisi costo-efficacia di caplacizumab nel nuovo standard of care della porpora trombotica trombocitopenica immune in Italia

Giovanni Di Minno 1, Roberto Ravasio 2
PMCID: PMC9616191  PMID: 36627883

Cost-effectiveness analysis of caplacizumab in the new standard of care for immune Thrombotic Thrombocytopenic Purpura in Italy

Objectives:

To evaluate the cost-effectiveness analysis (CEA) of caplacizumab in combination with plasmapheresis (PEX) and immunosuppression compared to PEX and immunosuppression in the treatment of acute episodes of iTTP.

Methods:

A Markov model was used to conduct the CEA from the perspective of the hospital, over a lifetime horizon. Clinical data derived from HERCULES trial and a systematic literature review. Economic input included direct costs only. Utility and disutility values were obtained from literature. Data on healthcare resources and costs were retrieved from HERCULES trial, literature, TTP guidelines and Italian tariffs. A sensitivity analysis was conducted. The cost-effectiveness probability was tested for several options of discount levels considering a suggested willingness to pay (WTP) threshold of € 60,000 in Italy.

Results:

The use of caplacizumab in combination with PEX and immunosuppression is associated with a positive difference in survival of 3.27 life years (24.53 vs 21.26) and in quality of life of 3.06 QALY (22.01 vs 18.96) when compared to PEX and immunosuppression. Caplacizumab leads to an ICER per life years of € 41,653 and an ICER per QALY of € 44,572. For the suggested WTP threshold, the probability of caplacizumab being cost-effective is 82.4% (no discount), 92.8% (15% discount), 95.3% (20% discount), 96.9% (25% discount) and 98.2% (30% discount).

Conclusions:

Caplacizumab in addition to PEX and immunosuppression is cost-effective, allowing the hospital to achieve greater efficiency in managing the burden of a life-threatening disease such as iTTP.

Keywords: Caplacizumab, Cost-effectiveness, Hospital, Immune Thrombotic Thrombocytopenic Purpura, Orphan drug, Rare blood disorders

Introduzione

La porpora trombotica trombocitopenica immune (iTTP), parimenti detta autoimmune, è una microangiopatia trombotica caratterizzata da una bassa incidenza (2-6/1.000.000 abitanti) e da un’età media di circa 40 anni a maggior prevalenza femminile (oltre il 70%) (1,2). La diagnosi di iTTP è fondamentale, in quanto, se non trattata, determina una mortalità del 90%; per questo motivo, la diagnosi di iTTP dovrebbe essere sempre trattata come un’emergenza medica.

L’iTTP è la forma più comune di porpora trombotica trombocitopenica (95% dei casi) (3) ed è caratterizzata da anticorpi, tipicamente IgG, diretti contro l’enzima ADAMTS13 (the 13th member of a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 13), responsabile del processo di degradazione del fattore di von Willebrand (vWF) nella sua forma “ultralarge” (ULVWF) (4,5). Il deficit di enzima che ne deriva determina la formazione di grossi trombi, potenzialmente occlusivi, a livello delle arteriole terminali e dei capillari di diversi organi (cuore, pancreas, reni, surreni, cervello, milza e fegato) (6). Tutto ciò può provocare anemia, trombocitopenia, ischemia tissutale (reni, fegato, cuore e altri), disfunzione d’organo ed eventi ischemici acuti che possono portare a eventi tromboembolici maggiori e/o a morte prematura(7-13).

Uno studio italiano ha dimostrato come, nei pazienti con iTTP, anche anni dopo la fase acuta, persista la presenza di disturbi neurologici (14). Durante la fase di remissione, lo studio ha evidenziato un danno significativo nei domini di memoria rispetto alla popolazione generale (14). Oltre ai problemi neurologici e cognitivi, lo studio ha rilevato anche ansia e depressione (14). Un ulteriore studio ha evidenziato l’effetto negativo dell’iTTP sulla qualità della vita, correlata allo stato di salute (Health Related Quality of Life, HR-QoL) (15).

Sebbene plasmaferesi (PEX) e immunosoppressione abbiano migliorato gli esiti clinici dei pazienti con iTTP, rimane significativa la probabilità di un danno d’organo irreversibile e di mortalità (20%, con un tempo mediano al decesso di 9 giorni [range 4-14 giorni]) (13). Secondo i dati del registro inglese, circa la metà dei decessi avviene nelle prime 24 ore (soprattutto nelle donne) (16). In aggiunta, i soggetti possono manifestare, nel 30%-50% dei casi, un’esacerbazione della malattia (conta piastrinica <150.000/mm3 per 3 giorni consecutivi, se si presenta un nuovo episodio trombotico acuto nei primi 30 giorni dalla fine della PEX) (13).

Caplacizumab è un Nanobody bivalente umanizzato di 28 kD, composto da due elementi strutturali umanizzati identici (PMP12A2hum1), legati fra loro da un linker costituito da una tripletta di alanina. Caplacizumab agisce contro il dominio A1 del fattore di von Willebrand, inibendo l’interazione tra quest’ultimo e le piastrine (13).

L’efficacia e la sicurezza di caplacizumab sono state indagate grazie a un programma di sperimentazione clinica che ha incluso lo studio registrativo HERCULES di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico (17). Rispetto a quelli trattati con PEX e immunosoppressione, i pazienti che hanno ricevuto caplacizumab in associazione con PEX e immunosoppressione hanno raggiunto una più rapida risoluzione dell’episodio acuto di iTTP (17). Nello specifico, il 95% dei pazienti nel gruppo trattato con caplacizumab ha fatto registrare una normalizzazione della conta piastrinica (≥150.000/mm3) al quinto giorno di trattamento (endpoint primario dello studio), rispetto al 77% dei pazienti trattati con PEX e immunosoppressione (17). Oltre al minor tempo necessario per la normalizzazione della conta piastrinica, si è ridotta sensibilmente la probabilità di morte a seguito di un episodio acuto di iTTP e sono diminuite le esacerbazioni e la possibilità di incorrere in un evento tromboembolico grave(17-19). Caplacizumab previene la refrattarietà al trattamento proteggendo gli organi vitali dai danni vascolari, come dimostrato da una più rapida normalizzazione degli indicatori di tale danno(17-19). Caplacizumab permette di ridurre il volume (21,3±1,6 vs 35,9±4,2, pari a una riduzione del 41%) e la durata (5,8±0,5 vs 9,4±0,8, pari a una riduzione del 38%) della plasmaferesi e il numero di giornate trascorse in terapia intensiva (3,4±0,4 vs 9,7±2,1, pari a una riduzione del 65%) o in ricovero ordinario (9,9±0,7 vs 14,4±1,2, pari a una riduzione del 31%) rispetto alla sola terapia con PEX e immunosoppressione, con un evidente risparmio di risorse sanitarie e una riduzione del rischio di sovraesposizione di infezioni(17-19).

Caplacizumab, in virtù dei dati di efficacia e di un favorevole profilo di sicurezza (che ne consente l’utilizzo durante tutta la fase di attività della malattia e ne suggerisce l’utilizzo quanto più precoce possibile durante gli episodi della malattia)(17-19), è stato inserito da AIFA nell’elenco dei farmaci innovativi che devono essere resi immediatamente disponibili agli assistiti, anche senza il formale inserimento nei prontuari terapeutici ospedalieri regionali (non sono stati, inoltre, previsti né registro né piano terapeutico web based) (20).

Alla luce della maggiore efficacia evidenziata dai risultati dello studio HERCULES (17) e del costante bisogno dei decision-maker di stimare il valore delle nuove terapie, la presente analisi è stata condotta con l’obiettivo di determinare, secondo la prospettiva dell’ospedale, il rapporto costo-efficacia incrementale (Incremental Cost-Effectiveness Ratio, ICER) di caplacizumab in associazione con PEX e immunosoppressione, rispetto a PEX e immunosoppressione nel trattamento di episodi acuti di iTTP.

Metodi

Premessa

Per condurre l’analisi costo-efficacia (Cost-Effectiveness Analysis, CEA) è stato sviluppato un modello di Markov ad hoc, in grado di simulare il decorso clinico di un paziente con un episodio acuto di iTTP. Questo tipo di modello viene adottato se, ai fini dell’analisi, è necessario rappresentare una successione di stati di salute e se ciascuno di essi può manifestarsi nuovamente nel tempo (21). Come ogni modello decisionale, il modello di Markov, oltre a integrare i dati dello studio clinico di riferimento con quelli provenienti da altre fonti (per esempio, analisi epidemiologiche e/o analisi economiche), permette di estendere il periodo di osservazione oltre quello (solitamente breve) coperto dallo studio clinico (21). Esso, quindi, ha la funzione di replicare i possibili percorsi che si possono susseguire dopo un determinato evento indice, lungo un arco temporale (p. es., 1 anno, 5 anni o lifetime), frazionato in unità di tempo dette “cicli”, della durata, per esempio, di un trimestre oppure di 1 anno (21). Con l’inizio di ogni ciclo, può avvenire il passaggio (transizione) del paziente a un diverso stato di salute oppure la sua permanenza nello stesso stato di salute (21).

La CEA ha permesso di confrontare le conseguenze cliniche (sopravvivenza semplice, Life Years, LY, o pesata per la qualità della vita, Quality-Adjusted Life Years, QALY) ed economiche (costi diretti sanitari) di caplacizumab in associazione con PEX e immunosoppressione rispetto a PEX e immunosoppressione nel trattamento di episodi acuti di iTTP. L’adozione della CEA è da considerarsi adeguata quando si presume che una nuova tecnologia sanitaria possa avere un impatto positivo sulla sopravvivenza e/o sulla qualità della vita dei pazienti rispetto alla/alle alternative disponibili. La CEA è stata condotta secondo la prospettiva dell’ospedale. Sono stati considerati i soli costi diretti sanitari, quali acquisizione delle terapie a confronto, gestione dell’episodio acuto di iTTP, gestione degli eventi avversi associati all’episodio acuto di iTTP e remissione. I risultati della CEA vengono presentati in termini di costo incrementale per anno di vita (LY) guadagnato e di costo incrementale per anno di vita corretto per la qualità (QALY) guadagnato. Infine, in accordo con quanto raccomandato dall’Associazione Italiana di Economia Sanitaria (AIES), costi e benefici che si manifestano oltre l’anno sono stati scontati applicando uno sconto del 3,0% (22). I costi sono stati valorizzati facendo riferimento all’anno 2020.

La struttura del modello di Markov

Il paziente entra nel modello a seguito della diagnosi di iTTP confermata sulla base di livelli di ADAMTS13 <10%, con la presenza di anticorpi contro ADAMSTS13. Si precisa che, sebbene il trattamento di un episodio di iTTP non debba essere ritardato, i risultati dei test ADAMTS13 sono importanti per proseguire il trattamento iniziato. La struttura logico-formale del modello di Markov prevede una prima fase acuta e una successiva di remissione, caratterizzate ciascuna da quattro stati di salute mutuamente esclusivi che permettono di descrivere il decorso naturale della malattia e le sue principali implicazioni (Fig. 1). Gli 8 stati di salute presenti nel modello sono:

Fig. 1 -.

Fig. 1 -

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Struttura del modello decisionale.

  • (fase acuta) senza condizione neurologica o cardiaca (NoNC);

  • (fase acuta) con evento acuto di infarto del miocardio (aMI);

  • (fase acuta) con evento acuto di ictus (aStroke);

  • (fase acuta) decesso per iTTP;

  • (fase remissione) senza condizione neurologica o cardiaca (NoNC);

  • (fase remissione) condizione cronica post infarto del miocardio (cMI);

  • (fase remissione) condizione cronica post ictus (cStroke);

  • (fase remissione) decesso correlato o meno a iTTP.

Il modello segue nel tempo il paziente trattato con caplacizumab associato a PEX e immunosoppressione o con PEX e immunosoppressione. È stata considerata un’età media di insorgenza dell’episodio acuto di iTTP di 37 anni (23) e una prevalenza femminile del 69% (17). Il paziente, libero da precedenti condizioni croniche, entra nel modello (fase acuta) a seguito del ricovero ospedaliero per un episodio acuto di iTTP (evento indice). In questa fase acuta (primo ciclo), il paziente, a causa dell’episodio, può sperimentare l’assenza (NoNC) o la presenza di un evento cardiaco (infarto, aMI) o neurologico (ictus, aStroke) oppure il decesso (Fig. 1). Nella successiva fase di remissione, il paziente transita nei corrispondenti 4 stati di salute di remissione a seguito dell’assenza (NoNC) o della presenza di un evento cardiaco (cMI) o neurologico (cStroke) (Fig. 1). Nella fase di remissione, il paziente può andare incontro a decesso per cause correlate o meno all’episodio acuto di iTTP (Fig. 1).

Con l’obiettivo di individuare per le due opzioni terapeutiche le differenze più importanti espresse in termini sia di outcome clinico che di costi di trattamento, è stato considerato un orizzonte temporale lifetime (24), caratterizzato da cicli di 90 giorni (3 mesi), sufficiente a catturare l’episodio acuto di iTTP e il suo naturale decorso (17).

La differenziazione in stati acuti (aMI, aStroke) e cronici (cMI, cStroke) permette di includere nel modello le conseguenze a lungo termine degli episodi acuti di iTTP, ovvero che la presenza di un evento acuto quale aMI o aStroke possa influenzare la mortalità nella fase di remissione. Nel modello sono stati, infine, inclusi altri eventi acuti che possono verificarsi durante il trattamento dell’episodio acuto di iTTP, come complicazioni durante la plasmaferesi, sanguinamenti gravi dovuti al trattamento, embolia polmonare e trombosi venosa profonda.

È stato, infine, assunto che non c’è differenza nei risultati per un paziente, se caratterizzato da un precedente episodio di iTTP.

Dati clinici

Il modello decisionale è stato popolato utilizzando i dati di efficacia, di mortalità, di morbilità (infarto del miocardio, ictus ed esacerbazione), delle complicazioni (embolia polmonare e trombosi venosa profonda), degli eventi avversi (infezioni durante plasmaferesi e sanguinamento grave correlato al trattamento) e dei consumi sanitari associati alle due opzioni di trattamento raccolti dallo studio HERCULES (17) e da una revisione sistematica della letteratura (25).

Nello studio HERCULES sono stati arruolati 145 pazienti con diagnosi di iTTP, di cui 72 trattati con caplacizumab in associazione con PEX e immunosoppressione e 73 con placebo in associazione con PEX e immunosoppressione. Le caratteristiche cliniche dei due gruppi sono risultate ben bilanciate all’arruolamento. L’endpoint primario dello studio è stato il tempo alla normalizzazione della conta piastrinica, definito come l’arco temporale che intercorre dalla prima somministrazione endovenosa di caplacizumab o placebo alla normalizzazione della conta piastrinica (ovvero una conta piastrinica almeno ≥150.000 mm3), seguita da interruzione della plasmaferesi entro i 5 giorni successivi. Il 95% dei pazienti nel gruppo trattato con caplacizumab ha fatto registrare una normalizzazione della conta piastrinica (≥150.000/mm3) al quinto giorno di trattamento rispetto al 77% dei pazienti trattanti con placebo in associazione con PEX e immunosoppressione (hazard ratio 1,55, IC 95%: 1,09-2,19; P = 0,01). Il tempo alla normalizzazione della conta piastrinica è stato analizzato tramite un modello parametrico di regressione di Weibull (26), i cui principali parametri sono riportati nella Tabella I. La revisione sistematica della letteratura (25) ha incluso 141 studi per un totale di 20.131 pazienti con almeno un episodio di iTTP. I dati principali mostrano come la manifestazione più importante di un episodio acuto di iTTP sia di tipo cardiaco o neurologico che, con alta probabilità, può portare a morte o generare un impatto negativo sulla qualità della vita dei pazienti. Nella Tabella II sono riportati i principali dati di efficacia considerati nel modello.

TABELLA I -.

Parametri del modello parametrico di regressione di Weibull applicato al tempo alla normalizzazione della conta piastrinica

Tempo alla normalizzazione della conta piastrinica Responder al trattamento
PEX e immunosoppressione Caplacizumab + PEX e immunosoppressione
Parametrizzazione Weibull  
Forma 1,56 1,56-0,27
Scala 0,68 0,68
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TABELLA II -.

Sintesi dei dati di efficacia, di mortalità e di manifestazione di altri eventi durante un episodio acuto di iTTP

Parametro di efficacia PEX e immunosoppressione Fonte Rischio Relativo (RR) Caplacizumab + PEX e immunosoppressione Fonte
Criterio di risposta clinica          
% di pazienti con esacerbazione* dopo episodio acuto di iTTP 36,30% (25) 0,12 4,23% (17)
Probabilità di ictus non fatale durante un episodio acuto di iTTP 4,44% (25) 0,69 3,06%** (17)
Probabilità di infarto del miocardio non fatale durante un episodio acuto di iTTP 4,39% (25) 1,03 4,52%** (17)
Mortalità
Probabilità di morte durante un episodio acuto di iTTP 13,20% (25) 0,00 0,0%** (17)
Altri eventi durante un episodio acuto di iTTP
Probabilità di embolia polmonare 0,00% (17) NA 1,41% (17)
Probabilità di trombosi venosa profonda 4,11% (17) 1,03 4,23% (17)
Tasso di infezioni per paziente durante la plasmaferesi 1,31 (17) 0,44 0,57 (17)
Tasso di eventi di sanguinamento gravi correlati al trattamento per paziente 0,00 (17) NA 0,13 (17)
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*L’esacerbazione viene definita come una riduzione della conta piastrinica (<150.000/mm3) per 3 giorni consecutivi, se si presenta un nuovo episodio trombotico acuto nei primi 30 giorni dalla fine della plasmaferesi.

**Il dato corrispondente a caplacizumab in associazione con PEX e immunosoppressione è stato calcolato applicando il RR stimato nello studio HERCULES (16) al dato riportato nella Tabella per PEX e immunosoppressione.

Mortalità

Nel modello sono state considerate differenti probabilità di mortalità. La prima serie, sulla base dello studio HERCULES e della revisione della letteratura (17,25), riflette la probabilità che, durante la fase acuta, a seconda della terapia somministrata, il paziente possa morire a causa dell’episodio di iTTP (Tab. II). Nel modello è stato ipotizzato che, in riferimento a entrambe le coorti, nella fase acuta la manifestazione di un evento quale infarto o ictus non determini il decesso intraospedaliero del paziente. La seconda serie riflette, invece, la probabilità che un paziente, durante la fase di remissione, possa andare incontro a decesso per cause non correlate all’episodio acuto di iTTP. In quest’ultimo caso, la mortalità annua per cause non correlate all’episodio acuto di iTTP è stata ricavata dalle tavole di mortalità della popolazione generale italiana (ISTAT 2017) (27). Rispetto al paziente senza condizione cronica neurologica o cardiaca, per quello con condizione cronica post infarto o post ictus (fase remissione) è stato considerato un rischio di mortalità aggiuntivo (Tab. III) (28,29).

TABELLA III -.

Mortalità annua standardizzata per i pazienti con ictus o infarto del miocardio

Popolazione Mortalità annua Fonte
Pazienti in condizione cronica post infarto del miocardio cronico* 2,02% (28)
Pazienti con infarto del miocardio acuto* 2,02% (28)
Pazienti in condizione cronica post ictus 3,90% (29)
Pazienti con ictus acuto 3,90% (29)
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*In assenza di uno specifico dato per l’infarto del miocardio, è stato considerato come proxy quello riferito allo scompenso cardiaco cronico (28).

Probabilità di transizione

La Tabella IV riporta il dettaglio delle probabilità di transizione associate agli stati di salute relativi all’episodio acuto di iTTP per i due gruppi di trattamento. Tali probabilità sono state determinate sulla base dei dati di efficacia relativi allo studio HERCULES (17) e alla revisione della letteratura (25). Ai fini dell’analisi probabilistica per gli stati di salute NoNC e Morte, è stata considerata la distribuzione Beta, mentre, per aStroke e aMI, è stata considerata la distribuzione Lognormale.

TABELLA IV -.

Probabilità di transizione associate agli stati di salute nella fase acuta

Trattamento NoNC aStroke aMI Morte
PEX e immunosoppressione 79,10% 3,90% 3,80% 13,20%
Caplacizumab + PEX e immunosoppressione 93,40% 2,70% 3,90% 0,00%
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Utilità

La qualità della vita (Quality of Life, QoL) dei pazienti è stata valutata attribuendo specifici valori di utilità o disutilità, per ogni stato di salute (Tab. V).

Ad ogni paziente che entra nel modello, applicando i valori stimati per la popolazione generale italiana (calcolati con il questionario EQ-5D) (30), è stata associata un’utilità di 0,939 prima dell’insorgenza dell’episodio acuto di iTTP. Dal momento che lo studio HERCULES (17) non ha raccolto dati sulla QoL dei pazienti trattati e che, in letteratura, non sono presenti studi che abbiano stimato valori di utilità per i pazienti con un episodio acuto di iTTP, nel modello è stato assunto che l’anemia falciforme rappresenti una patologia assimilabile all’iTTP in termini di impatto sulla QoL, in quanto anch’essa è caratterizzata da frequenti ospedalizzazioni nella fase acuta. Secondo quanto riportato da uno studio internazionale, il valore di utilità, misurato attraverso il questionario EQ-5D, per un paziente ospedalizzato con un episodio acuto di anemia falciforme, è di 0,520 (31). Lo studio ha, inoltre, riportato il valore medio di utilità di 0,750 per il paziente nella settimana successiva alla dimissione ospedaliera (31). Sulla base di questi dati, nel presente modello è stato assunto che la differenza dei due valori riportati sopra, pari a 0,230 (0,750 – 0,520), corrisponda al valore di disutilità associato a un episodio acuto di iTTP o a una successiva esacerbazione (Tab. V).

TABELLA V -.

Valori di utilità

Evento Valore di utilità/disutilità Fonte
Basale – prima dell’insorgenza dell’episodio acuto di iTTP 0,939 (30)
Episodio acuto di iTTP -0,230 (31)
Esacerbazione -0,230 Assunzione
Infarto non fatale – fase acuta 0,786 (32)
Ictus – fase acuta 0,628 (32)
Infarto non fatale – fase remissione 0,880 (32)
Ictus – fase remissione 0,628 (32)
Complicazioni    
Embolia polmonare -0,250 (33)
Trombosi venosa profonda -0,250 (33)
Eventi avversi    
Infezioni durante plasmaferesi -0,050 (25)
Sanguinamento grave correlato al trattamento -0,100 (25,33,34)
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Infine, nella Tabella V sono riportati i valori di disutilità associati ad altri eventi, quali complicazioni (embolia polmonare e trombosi venosa profonda) o eventi avversi (infezioni durante plasmaferesi e sanguinamento grave correlato al trattamento), che potrebbero verificarsi durante un episodio acuto di iTTP, e quelli di utilità, associati a infarto non fatale e ictus nella fase acuta e cronica (25,32-34).

Consumo di risorse e costi unitari

Nel caso base è stato considerato un costo di € 3.867,86 per un flaconcino da 10 mg di caplacizumab. Tale costo riflette il prezzo ex factory al netto delle riduzioni di legge obbligatorie e al lordo di ulteriori sconti concordati. Sulla base dello schema posologico (10 mg/die) e della durata del trattamento adottata nel modello (35 giorni) (17), è stato, poi, calcolato il costo medio di caplacizumab per un episodio acuto di iTTP.

A esclusione del costo di caplacizumab, nella Tabella VI sono riportati i costi totali di gestione dell’episodio acuto di iTTP per i due gruppi di trattamento. Tali costi sono stati calcolati moltiplicando il consumo medio di ogni risorsa sanitaria per il relativo costo unitario. I consumi medi delle risorse sanitarie sono stati calcolati in base a quanto indicato dallo studio HERCULES (17,35) e, quando necessario, integrando con le Linee Guida per la porpora trombotica trombocitopenica (16), mentre i costi unitari sono stati ricavati dalla letteratura disponibile e, in mancanza di quest’ultima, dalle tariffe di rimborso attualmente in vigore in Italia, quali proxy dei costi ospedalieri. Nello specifico, le giornate trascorse dal paziente in terapia intensiva sono state valorizzate sulla base dei risultati di uno studio nazionale che ha stimato i costi di degenza in terapia intensiva (36), mentre le giornate trascorse dal paziente in regime ordinario sono state valorizzate sulla base di quanto indicato dal Rapporto sull’attività di ricovero ospedaliero SDO 2018 (37) (Tab. VI). In questo secondo caso, il costo unitario è stato stimato dividendo la spesa complessiva (€ 20.452.619) associata ai ricoveri associati al DRG 397 (disturbi della coagulazione) per le relative giornate di degenza (53.247), considerando il DRG 397 quali proxy del ricovero per un episodio acuto di iTTP.

TABELLA VI -.

Costo di gestione dell’episodio acuto di iTTP

Risorsa utilizzata Costo unitario PEX e immunosoppressione Caplacizumab + PEX e immunosoppressione
Frequenza Costo totale Frequenza Costo totale
Terapia intensiva (giorni) € 1.108,00 (36) 2,7 (16,33) € 2.991,60 1,34 (16,33) € 1.484,72
Ospedalizzazione (giorni) € 384,11 (37) 8,1 (16,33) € 3.111,29 8,2 (16,33) € 3.149,70
Plasmaferesi giornaliera (giorni) € 438,99 (38) 6,5 (16,33) € 2.853,44 5,5 (16,33) € 2.414,45
Plasmaferesi aggiuntiva (giorni) € 438,99 (38) 0,1 (16,33) € 43,90 0,1 (16,33) € 43,90
Test ADAMTS13 € 78,9 (39) 4,0* € 315,60 4,0* € 315,60
Visita specialistica ematologica € 20,66 (38) 2,0* € 41,32 2,0* € 41,32
Terapia con acido folico 5mg al giorno durante la plasmaferesi € 0,09 (40) 0,3 (34) € 0,03 0,3 (34) € 0,02
Terapia immunosoppressiva € 35,54 (41) 3,0 (34) € 106,62 3,0 (34) € 106,62
Costo totale     € 9.463,79   € 7.556,33
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*Il test viene eseguito per 4 volte durante l’episodio acuto di iTTP. Due dei quattro test vengono eseguiti solitamente quando il paziente è stato già dimesso dall’ospedale, quindi vengono eseguiti durante una visita specialistica dall’ematologo.

Non disponendo di specifici costi standard ospedalieri, la plasmaferesi è stata, invece, valorizzata utilizzando la tariffa prevista per l’erogazione della prestazione ambulatoriale identificata dal codice 99.71 (plasmaferesi terapeutica) (38). La diagnosi molecolare e biochimica della porpora trombocitopenica acquisita viene effettuata attraverso l’esecuzione del test ADAMTS13 valorizzato, in mancanza di un costo standard, con la tariffa di € 78,90 (codice 90.72.F attività proteasica ADAMTS13) (39). La visita ematologica è stata valorizzata utilizzando come proxy la tariffa prevista per la visita generale (codice 89.7) (38). Le terapie con acido folico (a supporto della plasmaferesi) e immunosoppressiva con corticosteroidi (metilprednisolone) sono state valorizzate utilizzando il relativo prezzo al pubblico (40,41).

Poiché gli eventi avversi associati all’episodio acuto di iTTP, così come l’ictus e l’infarto del miocardio in fase acuta, si manifestano durante il ricovero ospedaliero, nel modello non è stato considerato alcun costo, in quanto, di fatto, già valorizzato all’interno delle giornate trascorse in regime ordinario e/o in terapia intensiva.

Il costo di gestione della fase di remissione (€ 49,77) è uguale per entrambi i gruppi di trattamento ed è stato considerato costante nel tempo. Tale costo, indipendentemente dallo stato di salute associato al paziente nella fase di remissione, prevede l’esecuzione del test ADAMTS13 e della visita ematologica ogni 6 mesi. Considerando la lunghezza del ciclo del modello di tre mesi, è stata considerata una frequenza di 0,5 per entrambe le prestazioni.

Analisi di sensibilità

Per valutare la solidità del modello decisionale in risposta a scostamenti che nella realtà potrebbero verificarsi rispetto ai valori di base dei parametri utilizzati (in quanto stime campionarie), sono state condotte un’analisi deterministica (Deterministic Sensitivity Analysis, DSA), un’analisi probabilistica (Probabilistic Sensitivity Analysis, PSA) e un’analisi di scenario. Nello specifico, per quanto riguarda la DSA (analisi di sensibilità a una via), sono stati fatti variare in sequenza i seguenti parametri, utilizzando, quando possibile, il rispettivo intervallo di confidenza o, in alternativa, assumendo una variazione del ±20%:

  • pazienti con esacerbazione – PEX e immunosoppressione (IC 95%: 26,0%-47,3%; distribuzione Beta);

  • pazienti con esacerbazione – caplacizumab + PEX e immunosoppressione (IC 95%: 0,9%-9,9%; distribuzione Beta);

  • probabilità di decesso per episodio iTTP – PEX e immunosoppressione (IC 95%: 9,6%-17,3%; distribuzione Beta);

  • costo di un episodio acuto iTTP – PEX e immunosoppressione (variazione ±20%: € 9.463,79 – € 11.356,55; distribuzione Gamma);

  • costo di un episodio acuto iTTP – caplacizumab + PEX e immunosoppressione (variazione ±20%: € 6.045,06 – € 9.067,60; distribuzione Gamma);

  • costo dell’esacerbazione senza nuovo ricovero – PEX e immunosoppressione (variazione ±20%: € 5.212,01 – € 7.818,02; distribuzione Gamma);

  • costo dell’esacerbazione senza nuovo ricovero – caplacizumab + PEX e immunosoppressione (variazione ±20%: € 3.832,59-€ 5.748,89; distribuzione Gamma);

  • costo dell’esacerbazione con nuovo ricovero – PEX e immunosoppressione (variazione ±20%: € 5.212,01 – € 7.818,02; distribuzione Gamma);

  • costo remissione (3 mesi) – PEX e immunosoppressione (variazione ±20%: € 36,23 - € 65,45; distribuzione Gamma);

  • costo remissione (3 mesi) – caplacizumab + PEX e immunosoppressione (variazione ±20%: € 36,23 – € 65,45; distribuzione Gamma);

  • probabilità ictus durante un episodio acuto iTTP (escluso decesso) – RR HERCULES (IC 95%: 0,50-0,91; distribuzione Gamma);

  • probabilità infarto durante un episodio acuto iTTP (escluso decesso) – RR HERCULES (IC 95%: 0,75-1,35; distribuzione Gamma).

Oltre a questi parametri è stato valutato anche l’impatto della variazione dello sconto applicato a benefici e costi; nello specifico sono stati valutati 2 scenari alternativi al caso base: nel primo caso non è stato applicato nessuno sconto (0%), mentre, nel secondo caso, benefici e costi sono stati scontati applicando uno sconto del 5%.

Per quanto riguarda, invece, la PSA, sono state effettuate 2.000 iterazioni del modello, facendo, ogni volta, variare simultaneamente e casualmente i valori dei parametri secondo le distribuzioni probabilistiche loro assegnate e ricalcolando i risultati. Il prodotto della PSA è stato, quindi, presentato nelle forme della superficie di accettabilità del rapporto costo-efficacia incrementale (Cost-Effectiveness Plane) e della curva di accettabilità del rapporto costo-efficacia incrementale (Cost-Effectiveness Acceptability Curve). La superficie di accettabilità del rapporto costo-efficacia incrementale mostra la dispersione dei 2.000 risultati delle iterazioni, ciascuno in funzione delle rispettive variazioni incrementali di beneficio (QALY) e di costo di caplacizumab in associazione con PEX e immunosoppressione rispetto a PEX e immunosoppressione. La curva di accettabilità del rapporto costo-efficacia incrementale, sempre sulla base delle 2.000 iterazioni, indica (percentualmente) le frequenze con cui l’ICER (rapporto tra la variazione incrementale del costo e la variazione incrementale del beneficio caplacizumab in associazione con PEX e immunosoppressione rispetto a PEX e immunosoppressione) risulta inferiore a un determinato valore soglia, ovvero fornisce la probabilità che, per un determinato valore soglia, il trattamento sia costo-efficace.

Infine, dal momento che quello considerato nel caso base potrebbe non riflettere l’attuale prezzo di cessione di caplacizumab, in quanto potrebbero essere praticati degli sconti aggiuntivi a favore delle strutture sanitarie, è stata condotta un’analisi di scenario per valutare l’impatto che diverse percentuali di sconto sul prezzo di caplacizumab potrebbero determinare sul calcolo dell’ICER per QALY. Non disponendo di specifiche informazioni, sono stati proposti quattro scenari alternativi di sconto addizionale (15%, 20%, 25% o 30%) del prezzo base di caplacizumab, ipotizzando che l’effettivo prezzo di cessione di quest’ultimo potesse ricadere all’interno di tale variazione.

Risultati

Analisi costo-efficacia incrementale

Complessivamente, rispetto a PEX e immunosoppressione, il trattamento con caplacizumab in associazione con PEX e immunosoppressione determinerebbe un aumento della sopravvivenza di 3,27 anni e un aumento della sopravvivenza aggiustata per la qualità della vita di 3,06 QALY. L’aggiunta di caplacizumab a PEX e immunosoppressione determinerebbe un incremento dei costi del trattamento farmacologico (€ 136.169), che, in parte, verrebbe compensato dalla riduzione dei costi di gestione della patologia (-€ 3.372) e dal miglioramento dell’aspettativa di vita e/o della qualità della vita. Tali valori determinerebbero un costo incrementale per anno di vita guadagnato di € 41.653 e un costo incrementale per QALY guadagnato di € 44.572 (Tab. VII).

TABELLA VII -.

Risultati dell’analisi costo-efficacia incrementale

Parametri Caplacizumab + PEX e immunosoppressione PEX e immunosoppressione Variazione incrementale
Outcome
Anni di vita (LY) 24,53 21,26 3,27
Anni di vita aggiustati per la qualità (QALY) 22,01 18,96 3,06
Costi diretti (€)
Caplacizumab € 139.540 € 0 € 139.540
Gestione iTTP € 12.553 € 15.924 -€ 3.372
TOTALE costi diretti € 152.093 € 15.924 € 136.169
Rapporto costo-efficacia incrementale (ICER)
ICER (Caplacizumab + PEX e immunosoppressione vs PEX e immunosoppressione) (Δcosti/ΔLY) € 41.653
ICER (Caplacizumab + PEX e immunosoppressione vs PEX e immunosoppressione) (Δcosti/ΔQALY) € 44.572
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In Italia, non esistono soglie definite di accettabilità per i farmaci orfani a cui poter rapportare gli ICER qui stimati. Tuttavia, diverse pubblicazioni italiane riportano come plausibile soglia di accettabilità un valore di € 60.000 per QALY guadagnato(42-44). Se si confronta, quindi, tale valore soglia con l’ICER per QALY qui stimato, si può ritenere che caplacizumab, in aggiunta a PEX e immunosoppressione, sia un’opzione terapeutica costo-efficace.

Analisi di sensibilità

I risultati dell’analisi di sensibilità deterministica mostrano come la probabilità di decesso per un episodio acuto di iTTP (PEX e immunosoppressione), la probabilità di esacerbazione (caplacizumab + PEX e immunosoppressione), la probabilità di ictus durante un episodio acuto di iTTP e il costo di un episodio acuto di iTTP (PEX e immunosoppressione) costituiscano i principali driver dell’analisi costo-efficacia incrementale (Fig. 2). Il diagramma a tornado mostra il range di impatto determinato dalle principali variabili sul rapporto costo-efficacia incrementale di caplacizumab in associazione con PEX e immunosoppressione rispetto a PEX e immunosoppressione (Fig. 2).

Fig. 2 -.

Fig. 2 -

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Diagramma a tornado: analisi di sensibilità deterministica.

Applicando uno sconto dello 0% a benefici e costi, il modello stima un ICER per LY e uno per QALY di € 21.962 e di € 23.924, rispettivamente. Applicando, invece, uno sconto del 5%, l’ICER per LY risulterebbe pari a € 57.709, mentre quello per QALY sarebbe di € 61.194.

Per quanto riguarda, invece, la PSA, la superficie di accettabilità del rapporto costo-efficacia incrementale mostra come tutta la dispersione delle 2.000 iterazioni sia racchiusa nel primo quadrante (Fig. 3). Sempre sulla base delle 2.000 iterazioni, la Figura 4 (curva di accettabilità del rapporto costo-efficacia incrementale di caplacizumab in associazione con PEX e immunosoppressione rispetto a PEX e immunosoppressione) indica che la probabilità che l’ICER di caplacizumab in associazione con PEX e immunosoppressione rispetto a PEX e immunosoppressione sia inferiore a un valore soglia di € 60.000 sarebbe pari all’84,2%.

Fig. 3 -.

Fig. 3 -

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Superficie di accettabilità del rapporto costo-efficacia incrementale di caplacizumab in associazione con PEX e immunosoppressione rispetto a PEX e immunosoppressione.

Fig. 4 -.

Fig. 4 -

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Curva di accettabilità del rapporto costo-efficacia incrementale di caplacizumab in associazione con PEX e immunosoppressione rispetto a PEX e immunosoppressione.

La Figura 5 e la Tabella VII riportano i risultati dell’analisi di scenario. A fronte di un ulteriore sconto del 15% del prezzo di caplacizumab, la probabilità che l’ICER per QALY di caplacizumab in associazione con PEX e immunosoppressione rispetto a PEX e immunosoppressione sia inferiore a un valore soglia di € 60.000 sarebbe pari al 92,8%. Tale probabilità salirebbe al 95,3%, al 96,9% e al 98,2% a fronte di un corrispettivo sconto del 20%, del 25% o del 30% (Fig. 5). In virtù dei differenti livelli di sconto ipotizzati, l’ICER per QALY di caplacizumab in associazione con PEX e immunosoppressione rispetto a PEX e immunosoppressione diminuirebbe fino a € 30.869 (Tab. VIII).

Fig. 5 -.

Fig. 5 -

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Analisi di scenario: curva di accettabilità del rapporto costo-efficacia incrementale di caplacizumab in associazione con PEX e immunosoppressione rispetto a PEX e immunosoppressione.

TABELLA VIII -.

Risultati dell’analisi di scenario

Parametri ICER per QALY Δ vs caso base
Caso base € 44.572  
Scenario sconto 15% € 37.721 -€ 6.851
Scenario sconto 20% € 35.437 -€ 9.135
Scenario sconto 25% € 33.153 -€ 11.419
Scenario sconto 30% € 30.869 -€ 14.419
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Discussione e conclusioni

La disponibilità di caplacizumab in aggiunta a PEX e immunosoppressione permette ai pazienti trattati di raggiungere una più rapida risoluzione dell’episodio acuto di iTTP rispetto a quelli trattati con PEX e immunosoppressione(17-19). A fronte di tale vantaggio clinico, l’aggiunta di caplacizumab a PEX e immunosoppressione solleva, però, l’aspetto della sostenibilità del relativo costo di trattamento a carico del SSN, da cui deriva la necessità di valutarne l’accettabilità tramite l’analisi costo-efficacia. La necessità, quindi, di valutare un nuovo trattamento lungo un orizzonte temporale idoneo a raccoglierne i principali benefici e costi determina l’opportunità di perfezionare l’analisi economica estendendola lungo un periodo lifetime, che, a sua volta, si scontra, però, con la breve durata degli studi clinici. Ciò ha giustificato, in questa sede, il ricorso a un modello di Markov che, grazie a una semplice rappresentazione del percorso clinico del paziente con un episodio acuto di iTTP, ha permesso di valutare, lungo un periodo lifetime, l’ICER di caplacizumab in aggiunta a PEX e immunosoppressione rispetto a PEX e immunosoppressione.

Come accade ogni volta che viene fatto ricorso a un modello decisionale, i risultati dell’analisi rimangono legati ad alcune zone di incertezza. Nel presente studio, tale incertezza ha diversi motivi, in primis il fatto che non tutti i confronti di efficacia tra i due regimi di trattamento siano riferiti a un unico studio. I dati di efficacia di caplacizumab in associazione con PEX e immunosoppressione rispetto a PEX e immunosoppressione sono, infatti, estrapolati dallo studio HERCULES (17) e da una revisione sistematica della letteratura (25). A parziale giustificazione di ciò, si ricorda che il ricorso a differenti fonti bibliografiche rappresenta un “male” necessario per il popolamento di un modello decisionale, soprattutto lungo un orizzonte temporale lifetime. Un secondo aspetto riguarda i coefficienti di utilità considerati. Nel modello, non disponendo di alcun dato, per stimare i valori di disutilità associati alla manifestazione dell’episodio acuto di iTTP, si è fatto ricorso a quanto presente in letteratura per l’anemia falciforme, ritenendo l’impatto sulla qualità della vita di quest’ultima assimilabile a quello dell’iTTP per via delle frequenti ospedalizzazioni nella fase acuta. Un terzo aspetto riguarda l’assunzione che un precedente episodio acuto di iTTP non determini differenze in termini di efficacia e costi rispetto a un primo episodio. Un quarto aspetto è, invece, riferito all’assunzione che, per entrambe le coorti, nella fase acuta, la manifestazione di un evento quale infarto o ictus non determini il decesso intraospedaliero del paziente, non riflettendo pienamente quanto, invece, potrebbe accadere nella pratica clinica. Dal momento che le probabilità di ictus o infarto sono lievemente inferiori per il gruppo di pazienti in trattamento con caplacizumab, si ritiene che tale eventuale bias non possa influenzare significativamente il risultato del caso base. Infine, l’ultimo aspetto è il ricorso, in alcuni casi, a proxy per la valorizzazione dei consumi sanitari, come avvenuto, per esempio, per la visita ematologica o per le giornate di ospedalizzazione.

Per eliminare qualsiasi incertezza legata ai parametri adottati e alle assunzioni fatte, è stata condotta un’analisi di sensibilità deterministica e probabilistica che, nel complesso, ha confermato la solidità dei risultati del caso base. In particolare, la DSA ha mostrato come la probabilità di decesso per un episodio acuto di iTTP associata al gruppo trattato con PEX e immunosoppressione costituisca il principale driver dell’analisi costo-efficacia incrementale, mentre la curva di accettabilità dell’ICER per QALY, derivata dalla PSA, ha evidenziato una probabilità dell’84,2% che caplacizumab in aggiunta a PEX e immunosoppressione sia costo-efficace rispetto a PEX e immunosoppressione, a fronte di una soglia di accettabilità posta pari a € 60.000(42-44).

Sarebbe, inoltre, buona consuetudine discutere i risultati di uno studio confrontandoli con quelli già pubblicati. Purtroppo, al momento della redazione del presente manoscritto, non sono, tuttavia, presenti in letteratura valutazioni farmacoeconomiche di caplacizumab nel trattamento di un episodio acuto di iTTP da utilizzare per questo proposito.

Alla luce di quanto qui riportato, riteniamo sia possibile affermare che l’aggiunta di caplacizumab a PEX e immunosoppressione costituisca una valida alternativa alle opzioni di trattamento attualmente disponibili per la gestione di un episodio acuto di iTTP, aggiunta che consentirebbe all’ospedale di raggiungere un maggiore efficientamento dell’onere della malattia.

Disclosures

Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest.

Financial support: This research was made possible thanks to Sanofi Genzyme.

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Cost-effectiveness analysis of caplacizumab in the new standard of care of immune thrombotic thrombocytopenic purpura in Italy

Abstract

Objectives:

To evaluate the cost-effectiveness analysis (CEA) of caplacizumab in combination with plasmapheresis (plasma exchange, PEX) and immunosuppression compared to PEX and immunosuppression in the treatment of acute episodes of immune thrombotic thrombocytopenic purpura (iTTP).

Methods:

A Markov model was used to conduct the CEA from the perspective of the hospital, over a lifetime horizon. Clinical data were derived from HERCULES trial and a systematic literature review. Economic input included direct costs only. Utility and disutility values were obtained from literature. Data on healthcare resources and costs were retrieved from HERCULES trial, literature, TTP guidelines and Italian tariffs. A sensitivity analysis was conducted. The cost-effectiveness probability was tested for several options of discount levels considering a suggested willingness to pay (WTP) threshold of €60,000 in Italy.

Results:

The use of caplacizumab in combination with PEX and immunosuppression is associated with a positive difference in survival of 3.27 life years (24.53 vs. 21.26) and in quality of life of 3.06 quality-adjusted life years (QALY; 22.01 vs. 18.96) when compared to PEX and immunosuppression. Caplacizumab leads to an incremental cost-effectiveness ratio (ICER) per life year of €41,653 and an ICER per QALY of €44,572. For the suggested WTP threshold, the probability of caplacizumab being cost-effective is 82.4% (no discount), 92.8% (15% discount), 95.3% (20% discount), 96.9% (25% discount) and 98.2% (30% discount).

Conclusions:

Caplacizumab in addition to PEX and immunosuppression is cost-effective, allowing the hospital to achieve greater efficiency in managing the burden of a life-threatening disease such as iTTP.

Introduction

Immune thrombotic thrombocytopenic purpura (iTTP), also called autoimmune thrombocytopaenia, is a thrombotic microangiopathy characterised by a low incidence (2-6/1,000,000 inhabitants) and an average age of about 40 years with a greater female prevalence (over 70%) (1,2).

The diagnosis of iTTP is essential as, if not treated, it results in a mortality rate of 90%; for this reason, the diagnosis of iTTP should always be treated as a medical emergency.

iTTP is the most common form of thrombotic thrombocytopenic purpura (95% of cases) (3) and is characterised by antibodies, typically IgG, against the enzyme ADAMTS13 (the 13th member of a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 13), responsible for the von Willebrand factor (vWF) degradation process in its ‘ultralarge’ (ULVWF) form (4,5). The enzyme deficiency resulting from this results in the formation of large, potentially occlusive thrombi at the terminal arterioles and capillaries of different organs (heart, pancreas, kidneys, adrenal glands, brain, spleen and liver) (6). All of this can cause anaemia, thrombocytopaenia, tissue ischaemia (kidneys, liver, heart and others), organ dysfunction and acute ischaemic events that can lead to major thromboembolic events and/or premature death (7-13).

An Italian study showed that, in patients with iTTP, the presence of neurological disorders persists even years after the acute phase (14). During the remission phase, the study showed significant damage in memory domains compared to the general population (14). In addition to neurological and cognitive problems, the study also detected anxiety and depression (14). A further study showed the negative effect of iTTP on Health-Related Quality of Life (HR-QoL) (15).

Although plasmapheresis (plasma exchange, PEX) and immunosuppression have improved the clinical outcomes of patients with iTTP, the probability of irreversible organ damage and mortality remains significant (20%, with a median time to death of 9 days [range 4-14 days]) (13). According to data from the English registry, approximately half of deaths occur in the first 24 hours (especially in women) (16). In addition, subjects may experience, in 30%-50% of cases, an exacerbation of the disease (platelet count <150,000/mm3 for three consecutive days, if a new acute thrombotic episode occurs in the first 30 days after the end of PEX) (13).

Caplacizumab is a bivalent humanised nanobody of 28 kD, consisting of two identical humanised structural elements (PMP12A2hum1), linked together by a linker consisting of a triplet of alanine. Caplacizumab acts against the A1 domain of vWF, inhibiting the interaction between the latter and platelets (13).

The efficacy and safety of caplacizumab have been investigated due to a clinical trial programme that included the phase III, randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre HERCULES registration study (17). Compared to those treated with PEX and immunosuppression, patients who received caplacizumab in combination with PEX and immunosuppression achieved a faster resolution of the acute episode of iTTP (17). Specifically, 95% of patients in the group treated with caplacizumab recorded a normalisation of platelet count (≥150,000/mm3) on the fifth day of treatment (primary endpoint of the study), compared to 77% of patients treated with PEX and immunosuppression (17). In addition to the lesser time required to normalise the platelet count, the probability of death following an acute episode of iTTP was significantly reduced and exacerbations and the possibility of a severe thromboembolic event decreased (17-19). Caplacizumab prevents refractory treatment by protecting vital organs from vascular damage, as demonstrated by a faster normalisation of the indicators of such damage (17-19). Caplacizumab reduces the volume (21.3 ± 1.6 vs. 35.9 ± 4.2, equal to a 41% reduction) and the duration (5.8 ± 0.5 vs. 9.4 ± 0.8, equal to a 38% reduction in plasmapheresis) and the number of days spent in intensive care (3.4 ± 0.4 vs. 9.7 ± 2.1, equal to a 65% reduction) or in ordinary hospitalisation (9.9 ± 0.7 vs. 14.4 ± 1.2, equal to a 31% reduction) compared to therapy with PEX and immunosuppression alone, with a clear saving of healthcare resources and a reduction in the risk of overexposure to infections (17-19).

Caplacizumab, by virtue of the efficacy data and a favourable safety profile (which allows its use during the entire phase of disease activity and suggests its use as early as possible during disease episodes) (17-19), has been included by AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco [Italian Medicines Agency]) in the list of innovative drugs that must be made immediately available to clients, even without formal inclusion in regional hospital treatment manuals (they have not been, furthermore, neither registry nor web-based therapeutic plan) (20).

In light of the greater efficacy shown by the results of the HERCULES study (17) and the constant need of decision-makers to estimate the value of new therapies, this analysis was conducted with the aim of determining, from the hospital’s perspective, the Incremental Cost-Effectiveness Ratio (ICER) of caplacizumab in combination with PEX and immunosuppression, compared to PEX and immunosuppression in the treatment of acute episodes of iTTP.

Methods

Introduction

To conduct the Cost-Effectiveness Analysis (CEA) an ad hoc Markov model was developed, able to simulate the clinical course of a patient with an acute episode of iTTP. This type of model is adopted if, for the purposes of the analysis, it is necessary to represent a succession of health states and if each of them can manifest again over time (21). As with each decision-making model, the Markov model, in addition to integrating the data from the reference clinical study with those from other sources (e.g. epidemiological analyses and/or economic analyses), makes it possible to extend the observation period beyond that (usually short) covered by the clinical study (21). It therefore has the function of replicating the possible paths that can be followed after a certain index event, over a period of time (e.g. 1 year, 5 years or lifetime), divided into units of time called ‘cycles’, of the duration, for example, of a quarter or 1 year (21). With the beginning of each cycle, there may be a transition of the patient to a different state of health, or the patient may remain in the same state of health (21).

The CEA has made it possible to compare the clinical consequences (simple survival, Life Years [LY], or weighted for the quality of life (QoL), Quality-Adjusted Life Years [QALY]) and economic consequences (direct healthcare costs) of caplacizumab in combination with PEX and immunosuppression compared to PEX and immunosuppression in the treatment of acute episodes of iTTP. The adoption of the CEA is considered adequate when it is assumed that a new healthcare technology may have a positive impact on the survival and/or QoL of patients compared to the available alternatives. The CEA was conducted from the hospital’s perspective. Only direct healthcare costs were considered, such as acquisition of comparator therapies, management of the acute episode of iTTP, management of adverse events associated with the acute episode of iTTP and remission. The CEA results are presented in terms of incremental cost per year of life (LY) gained and incremental cost per year of life corrected for the quality (QALY) gained. Finally, in accordance with the recommendations of the Italian Health Economics Association (Associazione Italiana di Economia Sanitaria [AIES]), costs and benefits that occur beyond the year were discounted by applying a discount of 3.0% (22). The costs were valued with reference to the year 2020.

Structure of the Markov model

The patient enters the model following diagnosis of confirmed iTTP based on ADAMTS13 levels <10%, with the presence of antibodies against ADAMSTS13. Please note that, although the treatment of an episode of iTTP should not be delayed, the ADAMTS13 test results are important to continue the treatment started. The logical-formal structure of the Markov model provides for a first acute phase and a subsequent remission phase, each characterised by four mutually exclusive health states that allow to describe the natural course of the disease and its main implications (Fig. 1). The eight health conditions present in the model are:

Fig. 1 -.

Fig. 1 -

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Structure of the decision-making model.

  • (acute phase) without neurological or cardiac condition (NoNC);

  • (acute phase) with acute myocardial infarction event (aMI);

  • (acute phase) with acute stroke event (aStroke);

  • (acute phase) death due to iTTP;

  • (remission phase) without neurological or cardiac condition (NoNC);

  • (remission phase) chronic condition post myocardial infarction (cMI);

  • (remission phase) chronic post-stroke (cStroke) condition;

  • (remission phase) death related or not to iTTP.

The model follows the patient treated over time with caplacizumab combined with PEX and immunosuppression or with PEX and immunosuppression. An average age of onset of the acute episode of iTTP was considered to be 37 years (23) and a female prevalence of 69% (17). The patient, free from previous chronic conditions, enters the model (acute phase) following hospitalisation for an acute episode of iTTP (index event). In this acute phase (first cycle), the patient, due to the episode, may experience absence (NoNC) or presence of a cardiac (infarction, aMI) or neurological (stroke, aStroke) event or death (Fig. 1). In the subsequent remission phase, the patient passes into the corresponding four remission health states following absence (NoNC) or presence of a cardiac (cMI) or neurological (cStroke) event (Fig. 1). In the remission phase, the patient may meet death due to causes related or not related to the acute episode of iTTP (Fig. 1).

With the objective of identifying the most important differences expressed in terms of both clinical outcome and treatment costs for the two therapeutic options, a timeframe lifetime (24), characterised by 90-day (3-month) cycles, was considered sufficient to capture the acute episode of iTTP and its natural course (17).

The differentiation between acute (aMI, aStroke) and chronic (cMI, cStroke) states allows the model to forecast the long-term consequences of acute episodes of iTTP, that is, the whether the presence of an acute event such as aMI or aStroke may affect mortality in the remission phase. Finally, the model included other acute events that may occur during the treatment of the acute episode of iTTP, such as complications during plasmapheresis, severe treatment-related bleeding, pulmonary embolism and deep vein thrombosis.

Finally, it was assumed that there is no difference in the results for a patient, if characterised by a previous episode of iTTP.

Clinical data

The decision-making model was populated using data of efficacy, mortality and morbidity (myocardial infarction, stroke and exacerbation), of complications (pulmonary embolism and deep vein thrombosis), of adverse events (infections during plasmapheresis and severe treatment-related bleeding) and of healthcare consumption associated with the two treatment options collected by the HERCULES study (17) and a systematic literature review (25).

In the HERCULES study, 145 patients with a diagnosis of iTTP were enrolled, 72 of whom were treated with caplacizumab in combination with PEX and immunosuppression and 73 with placebo in combination with PEX and immunosuppression. The clinical characteristics of the two groups were well balanced at enrolment. The primary endpoint of the study was the time to platelet count normalisation, defined as the time span from the first intravenous administration of caplacizumab or placebo to platelet count normalisation (i.e. a platelet count at least >150,000 mm3), followed by discontinuation of plasmapheresis within the next 5 days; 95% of patients in the caplacizumab group had platelet count normalisation (≥150,000/mm3) on the fifth day of treatment compared with 77% of patients treated with placebo in combination with PEX and immunosuppression (hazard ratio 1.55, 95% confidence interval [CI]: 1.09-2.19; p = 0.01).

The time to platelet count normalisation was analysed using a parametric regression model of Weibull (26), whose main parameters are reported in Table I. The systematic review of the literature (25) included 141 studies for a total of 20,131 patients with at least one episode of iTTP. The main data show that the most important manifestation of an acute episode of both cardiac or neurological iTTP, with high probability, can lead to death or generate a negative impact on the patients’ QoL. Table II shows the main efficacy data considered in the model.

TABLE I -.

Parameters of the Weibull parametric regression model applied to the time to normalisation of the platelet count

Time to platelet count normalisation Responder to treatment
PEX and immunosuppression Caplacizumab + PEX and immunosuppression
Weibull parameterisation
Shape 1.56 1.56-0.27
Scale 0.68 0.68
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TABLE II -.

Summary of the data on efficacy, mortality and manifestation of other events during an acute episode of iTTP

Efficacy parameter PEX and immunosuppression Source Relative Risk (RR) Caplacizumab + PEX and immunosuppression Source
Clinical response criterion          
% of patients with exacerbation* after acute episode of iTTP 36.30% (25) 0.12 4.23% (17)
Probability of non-fatal stroke during an acute episode of iTTP 4.44% (25) 0.69 3.06%** (17)
Probability of non-fatal myocardial infarction during an acute episode of iTTP 4.39% (25) 1.03 4.52%** (17)
Mortality          
Probability of death during an acute episode of iTTP 13.20% (25) 0.00 0.0%** (17)
Other events during an acute episode of iTTP          
Probability of pulmonary embolism 0,00% (17) NA 1.41% (17)
Probability of deep vein thrombosis 4,11 (17) 1,03 4.23% (17)
Rate of infections per patient during plasmapheresis 1,31 (17) 0,44 0.57 (17)
Rate of treatment-related serious bleeding events per patient 0,00% (17) NA 0.13 (17)
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*Exacerbation is defined as a reduction in platelet count (<150,000/mm3) for 3 consecutive days, if a new acute thrombotic episode occurs in the first 30 days after the end of plasmapheresis.

**The data corresponding to caplacizumab in combination with PEX and immunosuppression were calculated by applying the estimated RR in the HERCULES study (16) to the data reported in the table for PEX and immunosuppression.

Mortality

Different mortality probabilities were considered in the model.

The first series, based on the HERCULES study and the literature review (17,25), reflects the probability that, during the acute phase, depending on the therapy administered, the patient may die due to the episode of iTTP (Tab. II). In the model, it was hypothesised that, with reference to both cohorts, in the acute phase, the manifestation of an event such as infarction or stroke does not lead to the intra-hospital death of the patient. The second series, on the other hand, reflects the probability that a patient, during the remission phase, may die due to causes unrelated to the acute episode of iTTP. In the latter case, annual mortality due to causes unrelated to the acute episode of iTTP was derived from mortality tables of the general Italian population (ISTAT 2017) (27). Compared to the patient without a chronic neurological or cardiac condition, for the patient with a chronic post-infarction or post-stroke condition (remission phase), an additional risk of mortality was considered (Tab. III) (28,29).

TABLE III -.

Standardised annual mortality for patients with stroke or myocardial infarction

Population Annual mortality Source
Patients in chronic condition post-chronic myocardial infarction* 2.02% (28)
Patients with acute myocardial infarction* 2.02% (28)
Patients in chronic post-stroke condition 3.90% (29)
Patients with acute stroke 3.90% (29)
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*In the absence of specific data for myocardial infarction, the data referring to chronic heart failure (28) were considered as a proxy.

Probability of transition

Table IV shows the details of the transition probabilities associated with health states related to the acute episode of iTTP for the two treatment groups. These probabilities were determined based on efficacy data from the HERCULES study (17) and the literature review (25). For the purposes of the probabilistic analysis for the NoNC and death health states, Beta distribution was considered, while, for aStroke and aMI, the lognormal distribution was considered.

TABLE IV -.

Probability of transition associated with state of health in the acute phase

Treatment NoNC aStroke aMI Death
PEX and immunosuppression 79.10% 3.90% 3.80% 13.20%
Caplacizumab + PEX and immunosuppression 93.40% 2.70% 3.90% 0.00%
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Utility

The QoL of patients was evaluated by attributing specific utility or disutility values for each state of health (Tab. V).

TABLE V -.

Utility values

Event Utility/disutility value Source
Baseline – before onset of acute episode of iTTP 0.939 (30)
Acute episode of iTTP −0.230 (31)
Exacerbation −0.230 Intake
Non-fatal infarction – acute phase 0.786 (32)
Stroke – acute phase 0.628 (32)
Non-fatal infarction – remission phase 0.880 (32)
Stroke – remission phase 0.628 (32)
Complications    
Pulmonary embolism −0.250 (33)
Deep vein thrombosis −0.250 (33)
Adverse events    
Infections during plasmapheresis −0.050 (25)
Treatment-related severe bleeding −0.100 (25,33,34)
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Each patient who enters the model, applying the estimated values for the general Italian population (calculated with the EQ-5D questionnaire) (30), was associated with a utility of 0.939 before the onset of the acute episode of iTTP. Since the HERCULES study (17) did not collect data on the QoL of treated patients and, in the literature, there are no studies that have estimated utility values for patients with an acute episode of iTTP, the model assumed that sickle cell anaemia represents a disease similar to iTTP in terms of impact on QoL, as it is also characterised by frequent hospitalisations in the acute phase.

According to an international study, the utility value for a hospitalised patient with an acute episode of sickle cell disease – measured by the EQ-5D questionnaire is 0.520 (31). The study also reported the mean utility value of 0.750 for the patient in the week following hospital discharge (31). Based on these data, in this model it was assumed that the difference of the two values listed above, equal to 0.230 (0.750 − 0.520), corresponds to the disutility value associated with an acute episode of iTTP or a subsequent exacerbation (Tab. V).

Finally, Table V reports the values of disutility associated with other events, such as complications (pulmonary embolism and deep vein thrombosis) or adverse events (infections during plasmapheresis and treatment-related severe bleeding), which may occur during an acute episode of iTTP, and those of utility, associated with non-fatal infarction and stroke in the acute and chronic phase (25,32-34).

Resources consumed and unit costs

In the basic case, a cost of €3,867.86 for a 10 mg vial of caplacizumab was considered. This cost reflects the ex-factory price net of mandatory legal reductions and gross of further agreed discounts. Based on the dosage regimen (10 mg/day) and the duration of treatment adopted in the model (35 days) (17), the average cost of caplacizumab for an acute episode of iTTP was calculated.

Excluding the cost of caplacizumab, Table VI shows the total costs of managing the acute episode of iTTP for the two treatment groups. These costs were calculated by multiplying the average consumption of each healthcare resource by its unit cost. The average consumption of healthcare resources was calculated based on the indications of the HERCULES study (17,35) and, when necessary, supplementing with the thrombotic thrombocytopenic purpura guidelines (16), while the unit costs were obtained from the available literature and, in the absence of the latter, from the reimbursement fees currently in force in Italy, as a proxy for hospital costs. Specifically, the days spent by the patient in intensive care were valued based on the results of a national study that estimated the costs of hospitalisation in intensive care (36), while the days spent by the patient in ordinary care were valued based on the indications of the report on hospitalisation activity (hospital discharge records [schede di dimissione ospedaliera – SDO]) 2018 (37) (Tab. VI). In this second case, the unit cost was estimated by dividing the total expenditure (€20,452,619) associated with hospitalisations associated with diagnosis-related groups (DRG) 397 (coagulation disorders) by the related days of hospitalisation (53,247), considering DRG 397 as a proxy for hospitalisation for an acute episode of iTTP.

TABLE VI -.

Cost of management of the acute episode of iTTP

Resource used Unit cost PEX and immunosuppression Caplacizumab + PEX and immunosuppression
    Frequency Total cost Frequency Total cost
Intensive care (days) €1,108.00 (36) 2.7 (16.33) €2,991.60 1.34 (16.33) €1,484.72
Hospitalisation (days) €384.11 (37) 8.1 (16.33) €3,111.29 8.2 (16.33) €3,149.70
Daily plasmapheresis (days) €438.99 (38) 6.5 (16.33) €2,853.44 5.5 (16.33) €2,414.45
Additional plasmapheresis (days) €438.99 (38) 0.1 (16.33) €43.90 0.1 (16.33) €43.90
ADAMTS13 test €78.90 (39) 4.0* €315.60 4.0* €315.60
Haematology specialist visit €20.66 (38) 2.0* €41.32 2.0* €41.32
Treatment with folic acid 5 mg daily during plasmapheresis €0.09 (40) 0.3 (34) €0.03 0.3 (34) €0.02
Immunosuppressive therapy €35.54 (41) 3.0 (34) €106.62 3.0 (34) €106.62
Total cost     €9,463.79   €7,556.33
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*The test is performed four times during the acute episode of iTTP. Two of the four tests are usually performed when the patient has already been discharged from the hospital, then they are performed during a specialist visit by the haematologist.

Since there are no specific standard hospital costs, plasmapheresis was instead valued using the rate established for the provision of outpatient services identified by code 99.71 (therapeutic plasmapheresis) (38). The molecular and biochemical diagnosis of acquired thrombocytopenic purpura is performed by performing the ADAMTS13 test valued, in the absence of a standard cost, with a fee of €78.90 (code 90.72.F ADAMTS13 protease activity) (39). The haematology visit was valorised using the general visit fee as a proxy (code 89.7) (38).

The therapies with folic acid (in support of plasmapheresis) and immunosuppression with corticosteroids (methylprednisolone) were valued using the relative price to the public (40,41).

Since the adverse events associated with the acute episode of iTTP, as well as stroke and myocardial infarction in the acute phase, occur during hospitalisation, no cost was considered in the model because, in fact, it was already valued within the days spent in ordinary regimen and/or in intensive care.

The management cost of the remission phase (€49.77) is the same for both treatment groups and was considered constant over time. This cost, regardless of the state of health associated with the patient in the remission phase, involves the performance of the ADAMTS13 test and the haematological visit every 6 months. Considering the 3-month model cycle length, a frequency of 0.5 was considered for both performances.

Sensitivity analysis

In order to assess the robustness of the decision-making model in response to deviations that in reality could occur with respect to the basic values of the parameters used (as sample estimates), a deterministic sensitivity analysis (DSA), a probabilistic sensitivity analysis (PSA) and a scenario analysis were conducted. Specifically, with regard to the DSA (one-way sensitivity analysis), the following parameters were sequentially varied, using, when possible, the respective confidence interval or, alternatively, assuming a variation of ±20%:

  • patients with exacerbation – PEX and immunosuppression (95% CI: 26.0%-47.3%; Beta distribution);

  • patients with exacerbation – caplacizumab + PEX and immunosuppression (95% CI: 0.9%-9.9%; Beta distribution);

  • probability of death due to an episode of iTTP – PEX and immunosuppression (95% CI: 9.6%-17.3%; Beta distribution);

  • cost of an acute episode of iTTP – PEX and immunosuppression (change ± 20%: €9,463.79 – €11,356.55; Gamma distribution);

  • cost of an acute iTTP episode – caplacizumab + PEX and immunosuppression (change ± 20%: €6,045.06 – €9,067.60; Gamma distribution);

  • cost of exacerbation without re-hospitalisation – PEX and immunosuppression (change ± 20%: €5,212.01 – €7,818.02; Gamma distribution);

  • cost of exacerbation without re-hospitalisation – caplacizumab + PEX and immunosuppression (change ± 20%: €3,832.59 – €5,748.89; Gamma distribution);

  • cost of exacerbation with re-hospitalisation – PEX and immunosuppression (change ± 20%: €5,212.01 – €7,818.02; Gamma distribution);

  • cost of remission (3 months) – PEX and immunosuppression reaction (change ± 20%: €36.23 – €65.45; Gamma distribution);

  • cost of remission (3 months) – caplacizumab + PEX and immunosuppression (change ± 20%: €36.23 – €65.45; Gamma distribution);

  • probability of stroke during an acute iTTP episode (excluding death) – RR HERCULES (95% CI: 0.50-0.91; Gamma distribution);

  • probability of infarction during an acute iTTP episode (excluding death) – RR HERCULES (95% CI: 0.75-1.35; Gamma distribution).

In addition to these parameters, the impact of the change in the discount applied to benefits and costs was also evaluated; specifically, two alternative scenarios were evaluated for the basic case: in the first case no discount was applied (0%), while, in the second case, benefits and costs were discounted by applying a 5% discount.

With regard to the PSA, however, 2,000 iterations of the model were performed, each time making the values of the parameters simultaneously and randomly vary according to the probability distributions assigned to them and recalculating the results. The PSA product was therefore presented in the forms of the acceptability surface of the ICER (cost-effectiveness plane) and the acceptability curve of the ICER (Cost-Effectiveness Acceptability Curve). The acceptability surface area of the ICER shows the dispersion of the 2,000 results of the iterations, each according to the respective incremental changes in benefit (QALY) and cost of caplacizumab in combination with PEX and immunosuppression compared to PEX and immunosuppression. The acceptability curve of the ICER, still based on the 2,000 iterations, indicates (as a percentage) the frequencies with which the ICER (ratio between the incremental variation of the cost and the incremental variation of the benefit of caplacizumab in combination with PEX and immunosuppression compared to PEX and immunosuppression) is less than a certain threshold value, or provides the probability that, for a given threshold value, the treatment is cost-effective.

Finally, given that the one considered in the base case may not reflect the current transfer price of caplacizumab since additional discounts may be applied to healthcare facilities, a scenario analysis was conducted to assess the impact of different discount percentages on the price of caplacizumab on the calculation of the ICER for QALY. Since no specific information is available, four alternative scenarios of additional discount (15%, 20%, 25% or 30%) of the base price of caplacizumab were proposed, assuming that the actual transfer price of the latter could fall within this variation.

Results

Incremental cost-effectiveness analysis

Overall, compared to PEX and immunosuppression, treatment with caplacizumab in combination with PEX and immunosuppression would result in an increase in survival of 3.27 years and an increase in survival adjusted for QoL of 3.06 QALY. The addition of caplacizumab to PEX and immunosuppression would result in an increase in the costs of pharmacological treatment (€136,169), which, in part, would be compensated by the reduction in the costs of disease management (−€3,372) and the improvement in life expectancy and/or QoL. These values would result in an incremental cost per year of life gained of €41,653 and an incremental cost per QALY earned of €44,572 (Tab. VII).

TABLE VII -.

Results of the incremental cost-effectiveness analysis

Parameters Caplacizumab + PEX and immunosuppression PEX and immunosuppression Incremental change
Outcomes      
Life years (LY) 24.53 21.26 3.27
Quality Adjusted Life Years (QALY) 22.01 18.96 3.06
Direct costs (€)      
Caplacizumab €139,540 €0 €139,540
iTTP Management €12,553 €15,924 −€3,372
TOTAL direct costs €152,093 €15,924 €136,169
Incremental cost-effectiveness ratio (ICER)      
ICER (Caplacizumab + PEX and immunosuppression vs PEX and immunosuppression) (costs/LY) €41,653
ICER (Caplacizumab + PEX and immunosuppression vs PEX and immunosuppression) (costs/QALY) €44,572
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In Italy, there are no defined acceptability thresholds for orphan drugs to which the ICERs estimated here can relate. However, several Italian publications report as a plausible threshold of acceptability a value of €60,000 per QALY gained (42-44). Therefore, if we compare this threshold value with the ICER for QALY estimated here, it can be considered that caplacizumab, in addition to PEX and immunosuppression, is a cost-effective therapeutic option.

Sensitivity analysis

The results of the DSA show how the probability of death due to an acute episode of iTTP (PEX and immunosuppression), the probability of exacerbation (caplacizumab + PEX and immunosuppression), the probability of stroke during an acute episode of iTTP and the cost of an acute episode of iTTP (PEX and immunosuppression) constitute the main drivers of incremental CEA (Fig. 2). The tornado diagram shows the impact range determined by the main variables on the ICER of caplacizumab in combination with PEX and immunosuppression compared to PEX and immunosuppression (Fig. 2).

Fig. 2 -.

Fig. 2 -

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Tornado diagram: deterministic sensitivity analysis.

By applying a discount of 0% to benefits and costs, the model estimates an ICER for LY and one for QALY of €21,962 and €23,924, respectively. By applying a 5% discount, on the other hand, the ICER for LY would be €57,709, while the one for QALY would be €61,194.

With regard to PSA, on the other hand, the acceptability surface of the ICER shows how the entire dispersion of the 2,000 iterations is enclosed in the first quadrant (Fig. 3). Again on the basis of the 2,000 iterations, Figure 4 (acceptability curve of the ICER of caplacizumab in combination with PEX and immunosuppression compared to PEX and immunosuppression) indicates that the probability that the ICER of caplacizumab – in combination with PEX and immunosuppression compared to PEX and immunosuppression – is less than a threshold value of €60,000 would be 84.2%.

Fig. 3 -.

Fig. 3 -

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Acceptability surface area of the incremental cost-effectiveness ratio of caplacizumab in combination with plasma exchange (PEX) and immunosuppression compared to PEX and immunosuppression.

Fig. 4 -.

Fig. 4 -

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Acceptability curve of the incremental cost-effectiveness ratio of caplacizumab in combination with plasma exchange (PEX) and immunosuppression compared to PEX and immunosuppression.

Figure 5 and Table VII show the results of the scenario analysis. With a further discount of 15% of the price of caplacizumab, the probability that the ICER for QALY of caplacizumab in combination with PEX and immunosuppression compared to PEX and immunosuppression is less than a threshold value of €60,000 would be 92.8%. This probability would rise to 95.3%, 96.9% and 98.2% compared to a corresponding discount of 20%, 25% or 30% (Fig. 5). By virtue of the different discount levels hypothesised, the ICER for QALY of caplacizumab in combination with PEX and immunosuppression compared to PEX and immunosuppression would decrease by up to €30,869 (Tab. VIII).

Fig. 5 -.

Fig. 5 -

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Scenario analysis: acceptability curve of the incremental cost-effectiveness ratio of caplacizumab in combination with plasma exchange (PEX) and immunosuppression compared to PEX and immunosuppression.

TABLE VIII -.

Results of the scenario analysis

Parameters ICER for QALY ∆ vs base case
Base case €44,572  
Discount scenario 15% €37,721 −€6,851
Discount scenario 20% €35,437 −€9,135
Discount scenario 25% €33,153 −€11,419
Discount scenario 30% €30,869 −€14,419
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ICER = incremental cost-effectiveness ratio; QALY = quality-adjusted life years.

Discussion and conclusions

The availability of caplacizumab in addition to PEX and immunosuppression allows treated patients to achieve a faster resolution of the acute episode of iTTP compared to those treated with PEX and immunosuppression (17-19).

In view of this clinical advantage, the addition of caplacizumab to PEX and immunosuppression, however, raises the aspect of the sustainability of the related treatment cost to the SSN (servizio sanitario nazionale [national healthcare service]), which leads to the need to assess its acceptability through CEA. The need, therefore, to evaluate a new treatment over a time horizon suitable to collect the main benefits and costs results in an opportunity to perfect the economic analysis by extending it over a lifetime period, which, in turn, is abated, however, with the short duration of clinical studies. This justified, in this context, the use of a Markov model that, thanks to a simple representation of the clinical pathway of the patient with an acute episode of iTTP, made it possible to evaluate, over a lifetime period, the ICER of caplacizumab in addition to PEX and immunosuppression compared to PEX and immunosuppression.

As occurs whenever a decision-making model is used, the results of the analysis remain linked to certain areas of uncertainty. In this study, this uncertainty has several reasons, first and foremost the fact that not all efficacy comparisons between the two treatment regimens are related to a single study. The efficacy data of caplacizumab in combination with PEX and immunosuppression compared to PEX and immunosuppression are, in fact, extrapolated from the HERCULES study (17) and from a systematic review of the literature (25). In partial justification of the above, it should be noted that the use of different bibliographic sources represents a necessary ‘evil’ for the population of a decision-making model, particularly over a lifetime time horizon. A second aspect concerns the utility coefficients in question. In the model, not having any data, in order to estimate the disutility values associated with the manifestation of the acute episode of iTTP, the literature for sickle cell disease has been used, considering the impact on the QoL of the latter similar to that of iTTP due to frequent hospitalisations in the acute phase. A third aspect concerns the assumption that a previous acute episode of iTTP does not lead to differences in terms of effectiveness and costs compared to a first episode. A fourth aspect is, on the other hand, related to the assumption that, for both cohorts, in the acute phase, the occurrence of an event such as a heart attack or stroke does not lead to the intra-hospital death of the patient, not fully reflecting what could happen in clinical practice. Given that the probability of stroke or infarction is slightly lower for the group of patients treated with caplacizumab, it is believed that any such bias cannot significantly influence the outcome of the base case. Finally, the last aspect is the use, in some cases, of a proxy for the enhancement of healthcare consumption, as occurred, for example, for the haematological visit or for hospitalisation days.

In order to eliminate any uncertainty linked to the parameters adopted and the assumptions made, a DSA and PSA were conducted which, overall, confirmed the robustness of the results of the base case. In particular, the DSA showed that the probability of death for an acute episode of iTTP associated with the group treated with PEX and immunosuppression is the main driver of the incremental CEA, while the acceptability curve of the ICER for QALY, derived from PSA, showed a probability of 84.2% that caplacizumab in addition to PEX and immunosuppression is cost-effective compared to PEX and immunosuppression, against an accepted threshold of €60,000 (42-44).

It would also be good practice to discuss the results of a study by comparing them with those already published. Unfortunately, at the time of drafting this manuscript, no pharmacoeconomic evaluations of caplacizumab are present in the literature on the treatment of an acute episode of iTTP to be used for this purpose.

In light of what is reported here, we believe it is possible to state that the addition of caplacizumab to PEX and immunosuppression is a valid alternative to the treatment options currently available for the management of an acute episode of iTTP, an addition that would allow the hospital to achieve greater efficiency of the disease burden.

Disclosures

Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest.

Financial support: This research was made possible thanks to Sanofi Genzyme.

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