腰椎间盘突出再吸收的研究进展

Abstract

目的

总结腰椎间盘突出再吸收（resorption of lumbar disc herniation，RLDH）的研究进展。

方法

查阅近年国内外有关RLDH的文献，从其影响因素、发生机制、影像学表现及其预测作用，以及对腰椎间盘突出症（Lumbar disc herniation，LDH）治疗选择的影响等方面进行总结。

结果

RLDH的发生主要是炎症反应和新生血管共同作用的结果，年龄、吸烟、体质量等是其发生影响因素。研究显示增强MRI图像上突出髓核周围的环形强化是RLDH的特征影像学表现，是RLDH发生的预测指标。LDH治疗方法中，环氧化酶2抑制剂可能对RLDH有负面影响。

结论

RLDH的发生提示LDH治疗首选严格保守治疗，如保守治疗后患者临床及影像学症状均无明显改善时，手术仍是重要治疗方法。

腰椎间盘突出再吸收（resorption of lumbar disc herniation，RLDH）是指腰椎间盘突出症（lumbar disc herniation，LDH）患者未接受化学溶核、经皮穿刺髓核切除、手术摘除椎间盘等治疗，但出现临床症状缓解、影像学表现为突出髓核组织（herniated nucleus pulposus，HNP）缩小的现象，主要发生在病程前3个月^[1]。Kuchekar^[2]通过MRI检查发现经2～3个月保守治疗后，大部分LDH患者发生RLDH。但也有患者发生在病程后期，Jung等^[3]报道了1例LDH患者在发病后18个月出现RLDH。随着随访时间延长，更多LDH患者被发现出现RLDH现象^[4]。自1984年Guinto等^[5]报道通过CT观察到RLDH以来，关于该现象的研究越来越多，但RLDH发生时机及机制、与突出椎间盘类型的关系等均未完全阐明^{[3, 6]}。

腰痛是全球疾病负担研究定义的5种肌肉骨骼疾病中最重要的一种，而LDH是导致腰痛的重要原因。随着我国老龄人口增加，LDH患者亦有增加趋势^[7]，因此研究RLDH发生机制，并基于此探讨这种现象的预测及诊疗方法具有重要意义。现就RLDH影响因素、病理生理演变机制及对LDH治疗选择影响的研究进展作一综述，以期为后续研究提供参考。

1. RLDH影响因素

1.1. LDH类型

根据HNP位置，LDH可分成中央型、旁中央型、旁侧型及极外侧型。研究发现，中央型、旁中央型及旁侧型LDH在发病后前3个月内能发生再吸收，之后21个月内仅有旁中央型和旁侧型有再吸收征象，而中央型无明显改变^[8]。该研究认为中央型LDH在后期无明显改变，可能与以下三方面有关。① RLDH程度是以HNP横截面与椎管的比值表示，而不是以HNP实际体积与椎管进行比较。但是中央型LDH的HNP处于椎管前后径及左右径最大处，当其横截面与椎管比值与其他类型LDH一致时，其实际体积可能更大。因此，在影像上RLDH与其他类型相比不够明显。② 中央型LDH 的HNP处于后纵韧带中间位置，为椎间隙高度主要支撑点，挤压压力较大；而其他类型LDH的HNP处于非主要支撑点，挤压压力较小，故相对于中央型LDH，HNP更容易发生体积改变，在影像上表现为RLDH。③ 既往研究中使用的CT无法精确计算HNP体积，研究方法存在偏倚，可能造成中央型LDH的RLDH数据被遗漏。

1.2. 椎间盘突出程度

RLDH的发生可能与椎间盘突出程度有关。根据HNP游离程度，LDH可以分为游离型、破裂型、突出型和膨出型。Chiu等^[9]的一项系统综述显示，游离型、破裂型、突出型和膨出型LDH的RLDH发生率分别为96%、70%、41%和13%，只有游离型、破裂型LDH的HNP能被完全吸收，完全吸收率分别为43%、15%。Ahn等^[10]基于后纵韧带破裂与否将LDH分为韧带下型、穿韧带型和游离型，其中穿韧带型和游离型的RLDH发生率分别为79%和100%，提示RLDH完全吸收程度可能与后纵韧带破裂长度存在相关性。

1.3. 其他因素

患者发病年龄可能与RLDH有一定相关性。Kawaguchi等^[11]研究发现不同发病年龄患者其HNP引起的炎症反应和神经根损伤均不同，年轻群体的HNP更容易发生RLDH，进而LDH症状得到缓解。然而，不同研究中LDH患者的RLDH发生率与发病年龄不完全一致。研究显示HNP边缘强化厚度、HNP移位程度以及发病年龄与RLDH发生率成正相关^[12]。细胞自噬是RLDH自身免疫反应机制之一，研究表明细胞自噬能力将随着年龄增长而降低，提示老年LDH患者的RLDH发生率较低^[13]。

HNP与硬膜接触程度可能对RLDH有一定正向促进作用。研究结果表明硬膜产生的血管反应可能促进HNP吸收^[14]。有文献报道后纵韧带下型LDH的HNP更容易发生RLDH，而且该研究认为LDH患者椎间盘内压力降低后HNP消失，在影像上则表现为RLDH^[15-16]。

此外，俞鹏飞等^[17]认为在病程不到1年的非手术治疗患者中，美国密歇根州立大学分型为3型、Iwabuchi分型为1型或5型、Schizas分型为A型或B型的LDH患者发生RLDH的可能性更大。Tokmak等^[18]认为体质量减轻可以促进RLDH。Kim等^[19]则认为HNP移位程度、后纵韧带完整性、HNP初始体积等多种因素与RLDH发生显著相关。

然而，在LDH保守治疗患者中，有研究发现了与RLDH发生率相关的负性因素。例如，椎体Modic改变可能对RLDH有负性调节作用。Kawaguchi等^[11]研究认为椎体Modic改变可能导致HNP的透明软骨含量增加，不利于RLDH。Tsarouhas等^[20]的研究显示吸烟对基质金属蛋白酶3（matrix metalloproteinase 3，MMP-3）和MMP-13的转录水平有负剂量依赖性影响，而MMP-3和MMP-13的转录与RLDH的酶降解机制紧密相关，因此吸烟可能抑制RLDH过程。Ostafiński等^[21]认为症状持续时间长、大体积游离型LDH是RLDH失败的预测因素。Vroomen等^[22]认为症状持续超过30 d、直腿抬高试验阳性、坐位时疼痛加剧以及咳嗽、打喷嚏或腹部用力时疼痛加剧者，RLDH发生率较低。

2. RLDH的病理生理演变机制

2.1. HNP脱水和收缩

急性期HNP含水量较高并且暴露于硬膜外腔，可能会通过脱水和炎症介导的再吸收而发生收缩。Orief等^[16]认为HNP通过脱水和炎症介导的再吸收或收缩进入椎间隙，从而在影像上表现为RLDH。也有学者认为突出的椎间盘组织可能合并出血，而血肿被吸收后影像学表现为突出组织再吸收^[23]。

2.2. 自身免疫反应及新生血管形成

椎间盘是无血运封闭组织，正常时与人体免疫系统隔绝，纤维环破裂髓核突出后成为抗原引起自身免疫反应，出现巨噬细胞吞噬，即“细胞免疫反应”。另外，正常椎间盘营养来自软骨终板和纤维环渗透，LDH中纤维环破裂后髓核组织进入硬膜外腔，新生血管长入，称为“血管化”；新生血管通过辅助和释放巨噬细胞及T细胞，发挥细胞吞噬免疫作用，从而发生RLDH^[24]。

Arai等^[25]根据术中所见，将LDH分成突出型、韧带下型、穿韧带型和游离型，其中穿韧带型和游离型 LDH 的 HNP 中存在炎症细胞浸润区域，但韧带下型和突出型中未发现，而这种细胞浸润起源于T细胞和巨噬细胞，故韧带型和游离型 LDH 的 RLDH 可能是T 细胞和巨噬细胞免疫吞噬活动的结果。Borota等^[26]认为由于HNP与硬膜接触，而硬膜可能会导致大量血管增生并渗透到HNP中，从而导致RLDH。Morozumi等^[27]报道1例LDH患者保守治疗后，MRI检查见硬膜内的HNP发生RLDH，分析是因硬膜壁血管相对丰富，促进了RLDH的发生。

2.3. RLDH的酶降解病理机制

巨噬细胞将自身分泌的溶酶体酶送至细胞外发挥酶解作用。椎间盘组织中存在调节基质代谢的酶系统，当其退变突出后组织降解酶活性升高，加速 HNP 降解。聚集蛋白多糖是HNP重要组成成分，分解聚集蛋白多糖核心蛋白的水解酶主要有MMP和去整合素金属蛋白酶（A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs，ADAMTS）两类。水解酶可以降解HNP的细胞外基质，最终导致RLDH。当人体发生LDH后，MMP活性升高，促进HNP降解导致RLDH。研究表明MMP-3和MMP-7在HNP中高水平表达，其可降解HNP的软骨蛋白多糖，提示它们可能是RLDH发生的重要因素^[28]。ADAMTS是金属蛋白酶的一个亚家族，ADAMTS-4在软骨降解中起着核心作用^[20]。Hatano等^[29]发现ADAMTS-4的mRNA和蛋白在HNP中表达，主要定位于肉芽组织和HNP中CD68阳性单核细胞。他们通过ADAMTS-4阳性细胞计数发现，穿韧带型和游离型LDH的HNP中阳性细胞数显著高于韧带下型和突出型；AB染色法显示穿韧带型和游离型LDH的HNP基质中蛋白多糖减少^[29]。上述研究结果提示，ADAMTS-4可能通过调节单核细胞和产生蛋白酶参与RLDH过程。

2.4. 细胞因子介导的炎症反应

炎症反应、血管新生及细胞凋亡导致RLDH。Haro等^[30]研究发现肉芽组织中浸润的巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞强烈表达单核细胞趋化蛋白1和巨噬细胞炎症蛋白1α，而上述炎症介质可调控血管增生，以旁分泌或自分泌方式促进巨噬细胞的激活和募集。在RLDH细胞凋亡机制中，Fas/FasL系统及IL-2起到关键作用。Park等^[31]发现在RLDH病理生理过程中，HNP通过自分泌或旁分泌FasL发生细胞凋亡。IL-2可能通过影响HNP增殖、凋亡、细胞外基质代谢和p38丝裂原活化蛋白激酶信号转导等途径促进细胞凋亡，最终导致RLDH。Wang等^[32]的研究发现IL-2抑制HNP中的细胞增殖，同时激活p38丝裂原活化蛋白激酶信号，诱导细胞外基质降解和细胞凋亡。Ha等^[33]研究发现低氧诱导因子1可能对椎间盘细胞的存活和RLDH起着至关重要的作用。刘锦涛等^[34]发现在RLDH动物模型中，TNF-α、VEGF参与了RLDH。

3. RLDH影像学表现及预测价值

MRI平扫图像显示的HNP周围纤维环T2高信号、增强MRI图像显示的HNP环形强化程度及体积均与RLDH有一定相关性。Iwabuchi等^[35]将RLDH患者与无RLDH患者的首次MRI进行比较，发现纤维环T2高信号与RLDH有相关性。文献报道，游离型LDH患者增强MRI显示的硬膜外强化缺损处是被血管化的肉芽组织，该缺损处出现强烈增强与血管化肉芽组织内对比剂聚集有关，而对比剂聚集量与血管供血有关，因此如LDH患者的MRI显示HNP边缘环形强化，提示其自身免疫反应及新生血管形成程度高，更容易发生RLDH^[36]。如钆增强MRI的T1WI示HNP边缘增强，提示可能发生RLDH^[26]。Ma等^[37]认为HNP体积越大，发生RLDH的可能性越大，而且在增强MRI中HNP的边缘环形强化是直接判断RLDH的重要指标。最近也有研究得出相反结论，认为将增强MRI中HNP的边缘环形强化与否作为RLDH的自身免疫反应及新生血管形成预测因子不可靠^[38]。不同研究中对比剂种类、扫描参数、患者随访频率及周期、RLDH程度评价标准等，均可能影响RLDH发生率评估的准确性^[39]。

综上述，患者随访频率及周期、RLDH程度评价标准均会影响研究准确性，因此需要更高分辨率MRI^[40]及统一评价标准进一步研究。

4. RLDH对LDH治疗选择的影响

经不同方法治疗LDH后，RLDH发生率不一致。Demirel等^[41]的研究显示无创性脊柱减压不会增加LDH患者RLDH发生率，提示该方法可作为LDH辅助治疗方法。

考虑到RLDH的自发吸收机制是炎症反应，而抗炎止痛药是有症状LDH的常用药，学者们就其是否影响RLDH进行了大量研究，但各研究结论不一。Buttermann等^[42]进行了一项比较研究，纳入症状出现后6周内未经侵入性治疗而症状改善的38例患者以及经硬膜外类固醇注射后症状改善的20例患者，结果发现两组初始和后续HNP变化相似，提示硬膜外类固醇注射不会影响RLDH，还可改善症状。Haro等^[43]的研究也表明采用前列腺素E和/或类固醇联合物理治疗，可缓解LDH患者早期疼痛症状。Hong等^[44]的研究发现大多数LDH患者经椎间孔硬膜外注射类固醇止痛药后3～21个月出现RLDH，提示类固醇止痛药可以有效缓解LDH患者疼痛，而且不会出现严重神经功能恶化。Aydin等^[45]对使用环氧化酶2（cyclooxygenase 2，COX-2）抑制剂治疗后症状不缓解改行手术治疗患者的HNP标本进行研究，发现所有标本均无明显炎症反应，提示COX-2抑制剂可能会影响HNP的炎症反应，进而有可能影响RLDH的发生。有研究显示COX-2抑制剂会减轻HNP诱发的炎症反应，抑制巨噬细胞浸润，故COX-2抑制剂可能不利于RLDH^[46]。Haro等^[28]发现重组人MMP-7可能是一种具有应用前景的新型化学核解剂，但目前仍处于临床试验阶段。

对于LDH手术时机的选择目前观点不一。Sucuoğlu等^[47]认为对于游离型LDH患者，非手术治疗后6个月大多数经MRI检查可见RLDH；而早期手术患者虽早期疼痛和Oswestry功能障碍指数（ODI）改善更显著，但第6个月时与非手术治疗相比差异无统计学意义。Overdevest等^[48]认为早期手术能促进伴坐骨神经痛的运动障碍早期恢复，但术后1年与保守治疗相比差异无统计学意义。另外，学者提出如果患者出现了马尾综合征，建议选择早期手术神经减压治疗^[49-50]。

5. 总结与展望

RLDH发病机制尚不清楚，再吸收发生也存在不确定性。但随着RLDH病例报道不断增多，人们逐渐认识到手术并非LDH最终治疗手段，更不是唯一治疗手段。在没有出现严重神经损伤时，再吸收现象的发生为保守治疗LDH提供了更多可能性。但我们也要认识到即使研究已证实游离型LDH易于发生再吸收，但RLDH也不是必然事件。当经过一定时间严格保守治疗，患者临床及影像学症状无明显改善时，手术仍是一种重要治疗方法。

利益冲突　在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突作者；经费支持没有影响文章观点及报道

作者贡献声明　刘道光：文献查阅及文章撰写；白云城：文章修改；张国旗、陈礼龙、许位鹏：资料分析；刘杰：选题设计、文章审核

Funding Statement

云南省基础研究计划项目面上项目（202101AT070228）；云南省第一人民医院博士科研基金项目（KHBS-2020-002）

Yunnan Basic Research Projects (202101AT070228); Doctoral Research Projects of the First People’s Hospital of Yunnan Province (KHBS-2020-002)